NAVELBINE® ORAL

Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten Kein venöser Zugang erforderlich Verbesserte Compliance und Potential für eine verbesserte „Effektivität“ vorhanden Behandlungspläne über mehrere Tage (kontinuierliche Therapie) Anwendung zusammen mit Radiotherapie Spielen eine immer größere Rolle bei den neuartigen, oralen „targeted agents“

NEBENWIRKUNGEN UND SYMPTOME 2 Umfragen über Beschwerden bei Patienten: „Top 10“ Erbrechen   Venenpunktion* Übelkeit   Dyspnoe, Polyurie Haarausfall   Müdigkeit Angst vor der   Schlaflosigkeit, bevorstehenden Behandlung* Depressionen, Angst Die zu verbringende Zeit   Auswirkungen auf in der Klinik* die Familie* * Gute Chancen vorhanden, diese Symptome nachhaltig durch eine orale Chemotherapie zu lindern. Coates1, Eur J Ca 1983 Griffin2, Ann Oncol 1996

Orale Substanzen in der Onkologie Orale Substanzen in der Onkologie Werden diese von den Patienten gewünscht? (Umfrage bei 135 Pat.) Präferenz der Patienten: • 89 % bevorzugen eine orale Behandlung, sofern das Überleben und das Ansprechen vergleichbar mit der I.V.–Behandlung sind Gründe für diese Präferenz: • Frauen: keine Venenpunktion • Männer: Annehmlichkeiten einer oralen Verabreichung Art der Verabreichung: Entscheidungsfindung • Patienten haben keine vorgefasste Meinung über die Art der Verabreichung • Die Rolle des behandelnden Arztes und des behandelnden Teams ist entscheidend • Entscheidungsfindung durch Patient und Arzt Liu3, JCO 1997

ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE Potentielle wirtschaftliche Vorteile Niedrigere Kosten für die Apotheken: • Keine Zubereitungszeit für das Medikament erforderlich Weniger Zeit durch Pflegepersonal erforderlich: • Mehr Zeit für die Aufklärung des Patienten und der Familie verfügbar Weniger stationäre Aufenthalte: • Weniger Personalkosten • Entlastung des Krankenhausbudgets Niedrigere Beschaffungskosten für einige Substanzen: • Abhängig von der jeweiligen Substanz

ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE Hürden, die noch genommen werden müssen: Traditionelle I.V.-Verabreichung von Zytostatika Weniger Barrieren in palliativen Ansätzen Fehlen einer idealen klinischen Organisation für orale Substanzen Unterschiedliche Erstattung für orale Substanzen im niedergelassenen Bereich

ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE Schlussfolgerungen: Neuere orale Substanzen haben gezeigt: Akzeptable und zuverlässige Bioverfügbarkeit Vergleichbare Nebenwirkungs- und Wirksamkeitsmuster Eine sehr hohe Akzeptanz beim Patienten Verschiedene praktische Vorteile sind denkbar: Kürzerer Klinikaufenthalt Bessere Nutzung des medizinischen, versorgenden und pharmazeutischen Personals Neue Regimes bieten sich an und beinhalten folgendes: Neue, vollständig orale Kombinationen Integration in der Radiotherapie Kontinuierliche Dosierung Eine bessere Positionierung bei Kombination mit den neuen „targeted agents“

ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE Alle Vorteile einer oralen Behandlung: Angenehme und komfortable Behandlung für den Patienten: Kein venöser Zugang = Keine venöse Irritation einfache Verabreichung Gute Verträglichkeit Gute Compliance und gleiche Wirksamkeit wie I.V. Läßt einen multitherapeutischen Ansatz zu: intravenöse / orale Behandlung abwechselnd Komplett orale Behandlung Anwendung zusammen mit Radiotherapie

BRINGT EINE NEUE ART DER VERABREICHUNG AUCH EIN NEUES PHARMAKOKINETISCHES PROFIL MIT SICH?

Ernährung, genetische Vorgaben, Medikamente, andere Faktoren ORALE versus I.V. VERABREICHUNG Übliches Verhalten Zerfall Auflösung ORAL Flüssigkeit Partikel Tabletten oder Kapseln GIT Nicht aufgelöste Restmenge Metabo-lismus Darm VARIABILITÄT Ernährung, genetische Vorgaben, Medikamente, andere Faktoren Nicht absorbiert Absorption I.V. Leber Verteilung teilweise verfügbar Metabolismus (Bioverfügbarkeit) Gewebe Vene

VORAUSSETZUNG Pharmakokinetik Zuverlässige Bioverfügbarkeit Lineare Äquivalenz zwischen der I.V. und der ORAL verabreichten Dosis identische Patientenexposition Gleicher Stoffwechselweg Folge: kein Unterschied in Toxizität und Wirksamkeit

POPULATIONSANALYSE BEI PATIENTEN (PHASE I-STUDIE) Pharmakokinetische Daten I.V. Pharmakokinetische Daten ORAL Dosisbereich: 20 – 45 mg/m² Dosisbereich: 60 – 100 mg/m² Patienten insgesamt: 64 Patienten insgesamt: 74 Anzahl der Zyklen insgesamt: 99 Anzahl der Zyklen insgesamt: 88 PK Proben pro Patient: zw. 9 und 13 PK Proben pro Patient: zw. 5 und 13 1 10 100 1000 10000 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 1 10 100 1000 12 24 36 48 60 72 Zeit (h) Orale Konzentration (ng/ml) IV Konzentration (ng/ml) Zeit (h) Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002

NAVELBINE® ORAL Schlüsselthemen Absolute Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Linearität Expositionsreproduzierbarkeit Inter-individuelle Variabilität Stoffwechselweg Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Interaktionen der Substanz

BIOVERFÜGBARKEIT Studiendesign Design: Phase I – PK, offen-randomisierte Crossover Studie bei 24 Patienten Substanz: Navelbine® ORAL – Monotherapie Dosierung: I.V. = 25 mg/m² - ORAL = 80 mg/m² (nüchterne Patienten) TAG 1 Crossover TAG 8 80 mg/m² ORAL I.V. ORAL - 12 Patienten RANDOMISIERUNG 25 mg/m² I.V. ORAL I.V. - 12 Patienten Marty5, Ann Oncol 2001

Orale Dosis (80 mg/m²) oder DURCHSCHNITTLICHE BLUTKONZENTRATIONEN Bioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten 1 10 100 1000 Orale Dosis (80 mg/m²) oder I.V. Dosis (25 mg/m²) Blutkonzentration (ng/ml) 12 24 36 48 60 72 Zeit (h) Marty5, Ann Oncol 2001

PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER Bioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten max C max (ng.ml-1) AUC last (h) (h.ng.ml -1) I.V. Mittelwert 0,3 762 883 CV 34% 24% 39% Parameter Tmax C max (ng.ml-1) AUC last Bioverfügbarkeit (h) (h.ng.ml -1) (%) ORAL Mittelwert 1,4 133 1148 43 ± 14 CV 48% 32% 38% 32% Marty5, Ann Oncol 2001

BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIE Schlussfolgerungen Die Bioverfügbarkeit von NAVELBINE® ORAL liegt bei ca. 40 %  43 + 14 % bei AUC0 – 72 h  40 + 10 % bei AUCinf  36% + 10 % aus der Populationsanalyse Marty5, Ann Oncol 2001

NAVELBINE® ORAL Schlüsselthemen Absolute Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Linearität Expositionsreproduzierbarkeit Inter-individuelle Variabilität Stoffwechselweg Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Interaktionen der Substanz

LINEARITÄT AUCs Dosis AUCA AUCB>>2 x AUCA AUCB=2 x AUCA PK-Linearität AUCB=2 x AUCA AUCB<<2 x AUCA AUCA Dosis A Dosis B = (Dosis A) x 2

PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄT ORAL I.V. r = 0,5132 p < 0,01 r = 0,5704 p < 0,05 Dosis (mg/m²) AUC last (h.ng/ml) 60 70 80 90 100 110 500 1000 1500 2000 2500 5000 1000 2000 3000 4000 20 25 30 35 40 Dosis (mg/m²) AUC (h. ng/ml) Bonneterre6, Ann Oncol 2001

PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄT Schlussfolgerungen NAVELBINE® ORAL und NAVELBINE® I.V. Lineare Pharmakokinetik gezeigt in speziellen klinischen Studien PK-Ansatz bei der Population

BIOÄQUIVALENZ FÜR DIE BLUTEXPOSITION Gemäss Richtlinien kann eine Bioäquivalenz nachgewiesen werden, wenn das 90%- oder 95%-KI zwischen [0,8 – 1,25] liegt 0,8 1 1,25 ORAL vs I.V. 80 mg/m² vs 30 mg/m² 60 mg/m² vs 25 mg/m² 0,97-1,21 0,93-1,15 0,87-1,09 0,84-1,03 AUC last AUC inf AUC last AUC inf Bioäquivalenz zeigte sich zwischen: 80 mg/m² ORAL und 30 mg/m² I.V. 60 mg/m² ORAL und 25 mg/m² I.V. Marty5, Ann Oncol 2001

ÄQUIVALENZ VON NAVELBINE® DOSEN I.V. versus ORAL 30 mg/m² I.V. versus 80 mg/m² ORAL 1 10 100 1000 10000 12 24 36 Zeit (h) Blutkonzentration (ng/ml) 1 10 100 1000 10000 25 mg/m² I.V. versus 60 mg/m² ORAL Blutkonzentration (ng/ml) 12 24 36 Zeit (h) Äquivalente AUCs: I.V. ORAL 30 mg/m² 80 mg/m² 25 mg/m² 60 mg/m² Puozzo7, ECCO 2001

NAVELBINE® ORAL Schlüsselthemen Absolute Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Linearität Expositionsreproduzierbarkeit Inter-individuelle Variabilität Stoffwechselweg Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Interaktionen der Substanz

REPRODUZIERBARKEIT DES PK-VERHALTENS NAVELBINE® ORAL-Zyklen Verabreichung Nr. 1 2 3 4 5 bis 23 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 Bioverfügbarkeit Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002

PHARMAKOKINETISCHE REPRODUZIERBARKEIT Schlussfolgerungen Reproduzierbare Pharmakokinetik (64 Patienten, 232 PKs) Bis hin zur 23. Verabreichung bei einigen Patienten Keine Variabilität bei der Exposition

NAVELBINE® ORAL Schlüsselthemen Absolute Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Linearität Expositionsreproduzierbarkeit Inter-individuelle Variabilität Stoffwechselweg Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Interaktionen der Substanz

INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit 24 Patienten, Crossover Blutexposition NVB I.V. NVB ORAL AUC 0-72 h 39% 38% AUCinf * 33% 37% * = modell-abhängiger bayesianischer Ansatz Marty5, Ann Oncol 2001

INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT Aus der Populations-Pharmakokinetik-Studie I.V. ORAL n = 59 Zyklen n = 63 Zyklen CV= 26% CV = 33% CL/F (l/h) 50 100 150 200 250 Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002

INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT Schlussfolgerungen Variabilität bei NAVELBINE® ORAL gleich oder nahe der von NAVELBINE® I.V. Gleiche Sicherheit wie bei NAVELBINE® I.V.

NAVELBINE® ORAL Schlüsselthemen Absolute Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Linearität Expositionsreproduzierbarkeit Inter-individuelle Variabilität Stoffwechselweg Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Interaktionen der Substanz

BLUTMETABOLITEN-PROFILE Durchschnittliche Konzentrationen 1 10 100 1000 10000 24 48 72 96 120 144 168 Zeit (h) Blutkonzentration (ng.ml-1) 1 10 100 1000 10000 24 48 72 96 120 144 168 Zeit (h) Blutkonzentration (ng.ml-1) 3H-NAVELBINE® I.V. (25 mg/m²) 3H-NAVELBINE® ORAL (60 mg/m²) 4-O-Deacetyl-Vinorelbin Gesamte Radioaktivität Unverändertes Vinorelbin Hydroxy-Vinorelbin 1 Desmethyl-Vinorelbin Epoxy-Vinorelbin 20-OH -Vinorelbin Hydroxy-Vinorelbin 2 Focan8, AACR 2001

METABOLISMUS Schlussfolgerungen Alle Metaboliten wurden identifiziert Nur 4-O-Deacetylvinorelbin zeigte Aktivität Für beide Wege der Verabreichung: Gleiches Metabolisierungsmuster Haupteliminierungsweg: Galle CYP 3A4 Isoform des Zytochroms P450 war am meisten involviert Kein Konjugat Puozzo9, AACR 2000

NAVELBINE® ORAL Schlüsselthemen Absolute Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Linearität Expositionsreproduzierbarkeit Inter-individuelle Variabilität Stoffwechselweg Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Interaktionen der Substanz

PK/PD ANALYSE DER PHASE I DATEN Hämatologische Toxizität nach der 1 PK/PD ANALYSE DER PHASE I DATEN Hämatologische Toxizität nach der 1. Verabreichung n= 113 Patienten % Nadir WBC vs AUClast* % nadir WBC -100 -80 -60 -40 -20 20 40 60 1000 2000 3000 AUClast* (h.ng.ml-1) Orale Verabreichung IV Verabreichung * = 0-48 h oder 0-72 h Sigmoidales Modell: Orale Verabreichung Sigmoidales Modell: IV Verabreichung Variol10, ASCO 2001

PHARMAKOKINETIK / PHARMAKODYNAMIK Schlussfolgerungen Bezug zwischen der hämatologischen Toxizität und der Blutexposition konnte gezeigt werden Der Bezug ist unabhängig von der Art der Verabreichung (I.V./ORAL)

NAVELBINE® ORAL Schlüsselthemen Absolute Bioverfügbarkeit Pharmakokinetische Linearität Expositionsreproduzierbarkeit Inter-individuelle Variabilität Stoffwechselweg Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Interaktionen der Substanz

AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHME Pharmakokinetisches Profil von NAVELBINE® ORAL Studiendesign Design: Phase I - PK, offen-randomisierte Crossover Studie an 12 Pat. Wirkstoff: NAVELBINE® ORAL - Monotherapie (80 mg/m²) TAG 1 Crossover TAG 8 Studie mit Nahrungs- aufnahme nüchtern - 6 Pat. 80 mg/m² RANDOMISIERUNG nüchtern mit Nahrungs- aufnahme - 6 Pat. Ernährung = Standard-Frühstück (12 g Proteine, 8.4 g Lipide, 102 g Glukose, 532 kCal). Bugat11, Cancer Chemother Pharmacol 2002

AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHME Pharmakokinetische Parameteranalyse Durchschn.+ SD Statistik KI90% nüchtern m. Nahrungs- aufnahme Tmax (h) 1,6 + 1,0 2,5 + 1,4 NS -- Cmax (ng.ml-1) 121 + 55 120 + 57 NS [0,77 – 1,31] AUClast (ng.ml-1.h) 712 + 280 685 + 225 NS [0,78 – 1,29] *KI90% = Im Bioäquivalenz-Versuch angewandtes Konfidenz-Intervall Bugat11, Cancer Chemother Pharmacol 2002

EINFLUSS VON FRÜHZEITIGEM ERBRECHEN Patienten mit Erbrechen vs EINFLUSS VON FRÜHZEITIGEM ERBRECHEN Patienten mit Erbrechen vs. Patienten ohne Erbrechen Absolute Bioverfügbarkeit (geschätzt mit NONMEM®-Software) Mittelwert = 35% 0,1 0,3 0,5 0,7 Kein Erbrechen (n= 294 Zyklen) Absolute Bioverfügbarkeit (%) Frühz. Erbrechen ( 3h) (n= 26 Zyklen) Mittelwert = 36%

INTERAKTIONEN DER SUBSTANZ Kombination NAVELBINE® ORAL + CDDP Design: Phase I – PK, offene, nicht randomisierte Studie bei 12 Patienten Substanz: NAVELBINE® ORAL an Tag 1 und Tag 8 (60 mg/m²) + Cisplatin an Tag 1 (100 mg/m²) alle 3 Wochen PK Auswertung bei den ersten 3 Zyklen: Tag 1: NAVELBINE® ORAL und Cisplatin Tag 8: NAVELBINE® ORAL

INTERAKTIONEN DER SUBSTANZ Kombination NAVELBINE® ORAL + CDDP Anzahl der Patienten: 8 10 20 30 40 50 60 70 3 6 9 12 15 18 21 24 Zyklus 1 T1 Zyklus 1 T8 Zyklus 2 T1 Blutkonzentration (ng/ml) Zyklus 2 T8 Zyklus 3 T1 Zyklus 3 T8 Zeit (h) Vorläufige Ergebnisse

INTERAKTIONEN DER SUBSTANZ Schlussfolgerungen Kein Einfluß durch die Ernährung oder durch frühes Erbrechen Keine Interaktion mit Antiemetika Keine Interaktion mit CDDP Starke CYP3A4 Inhibitoren können die Substanz- exposition erhöhen (24% Anstieg mit Omeprazol)

PHARMAKOKINETISCHE SCHLUSSFOLGERUNGEN Wichtige pharmakokinetische Antworten Welche absolute Bioverfügbarkeit? 40 % Welche Dosisäquivalenz? 60 mg/m² ORAL 25 mg/m² I.V. 80 mg/m² ORAL 30 mg/m² I.V. Erhöhte Variabilität? NEIN Abweichende Stoffwechselwege? NEIN Neue aktive Metaboliten? NEIN Welche Einflussfaktoren? - Kein Einfluß durch Nahrungsaufnahme - Kein Einfluß durch frühzeitiges Erbrechen - Keine Interaktion mit Antiemetika - möglicher Einfluß von CYP 3A4 Inhibitoren (nicht spezifisch für die orale Verabreichung)

Monotherapie beim NSCLC NAVELBINE® Monotherapie beim NSCLC Orale Form versus I.V. - Form

NAVELBINE® I.V. Monotherapie Phase II Studien (30 mg/m²) Autor Auswertbare Ansprechrate Überleben 1-Jahres Überleben Patienten % Monate % Depierre 78 29 7,7 -- Julien 120 22,5 6 31 Phase III Studien (30 mg/m²) Autor Auswertbare Ansprechrate Überleben 1-Jahres Überleben Patienten % Monate % Depierre 119 16 7,4 23 Le Chevalier 206 14 7,2 30 Crawford 143 12 7 25

NAVELBINE® ORAL BEIM NSCLC Rationale NAVELBINE® I.V. ist hochaktiv bei der Behandlung des NSCLC NAVELBINE® ORAL zeigte im Vergleich zu NAVELBINE® I.V.: Gleiche lineare Pharmakokinetik Eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40 % Zuverlässige Dosis-Äquivalenz: 80 mg ORAL = 30 mg I.V. 60 mg ORAL = 25 mg I.V. Ähnliche inter-individuelle Variabilität Gleiches Metabolisierungsmuster Reproduzierbare Blutexposition im Patienten Gleiches Verhältnis zwischen PK und PD Die orale Formulierung ist für die palliative Behandlung des NSCLC gut geeignet.

NAVELBINE® I.V. 30 mg/m²/Woche NAVELBINE® ORAL vs. NAVELBINE® I.V. Randomisierte Phase II-Studie NAVELBINE® ORAL 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen, danach 80 mg/m²/Woche R NAVELBINE® I.V. 30 mg/m²/Woche (2:1) Bis zur Progression der Erkrankung, ausgeprägter Toxizität oder Ablehnung durch den Patienten Stadium IIIB-IV NSCLC PS 0 – 1 Alter: 18 – 75 Jahre 1st-line Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung Keine vorbestehende Malabsorption Jassem12, Ann Oncol 2001

NAVELBINE® ORAL vs NAVELBINE® I.V. Patientencharakteristika NVB ORAL NVB I.V. n = 77 n = 38 Medianes Alter 63 Jahre 62 Jahre Männlich 86% 87% Karnofsky PS 80-90 87% 82% Metastatische Erkrankung 54% 53% Histologie: - Plattenepithelkarzinom 52% 53% - Adenokarzinom 20% 32% Anzahl der Tumorlokalisationen > 3 22% 16% Jassem12, Ann Oncol 2001

NAVELBINE® ORAL vs NAVELBINE® I.V. Verabreichung der Behandlung NVB ORAL NVB I.V. Relative Dosisintensität: % 89% 76% mg/m²/w 63 23 Anzahl der Verabreichungen: Median 9 10 Bereich [2-50] [1-31] Patienten mit  20 Verabreichungen 16% 11% Zeitliche Verschiebung der Verabreichungen für  3 Tage Anzahl der Patienten 59% 71% Anzahl der Verabreichungen 14% 33% Anzahl der Patienten mit Dosiseskalation 85% -- Jassem12, Ann Oncol 2001

NAVELBINE® ORAL vs NAVELBINE® I.V. Hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NVB ORAL NVB I.V. G 3-4 G 3-4 % Pat % Verabr. % Pat. % Verabr. Neutropenie 46 7 62 25 Febrile Neutropenie 3 0,2 3 0,2 Neutrop. Infektionen 4 0,3 0 0 Thrombozytopenie 0 0 0 0 Anämie 5 1 0 0 Jassem12, Ann Oncol 2001

NAVELBINE® ORAL vs NAVELBINE® I.V. Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NVB ORAL NVB I.V. G 3-4 G 3-4 % Pat. % Pat. Übelkeit * 11 0 Erbrechen* 8 3 Anorexie 9 8 Diarrhoe 3 0 Neurokonstipation 3 3 * Keine primäre prophylaktische antiemetische Behandlung und keine nüchternen Patienten Jassem12, Ann Oncol 2001

EMPFEHLUNGEN BEI ANTIEMESIS Ernährung Keine Interaktionen entsprechend den PK-Studien Entsprechend der heutigen klinischen Erfahrung hat die Gabe einer kleinen Mahlzeit vor der Verabreichung von NVB ORAL einen positiven Einfluß Antiemetika Richtlinien empfehlen die prophylaktische Gabe einer Monotherapie wie z. B. orale 5HT3 Antagonisten Vorläufige Ergebnisse deuten auf einen Nutzen hin

NAVELBINE® ORAL vs NAVELBINE® I.V. Wirksamkeit* NVB ORAL NVB I.V. n= 64 ev. n= 34 ev. Objektives Ansprechen 14% 12% Stabile Erkrankung 42% 38% Progressionsfreies Überleben 3,2 Monate 2,1 Monate Medianes Überleben 9,3 Monate 7,9 Monate 1-Jahres-Überleben 41% 29% * Begutachtet durch eine unabhängige Kommission Jassem12, Ann Oncol 2001

NAVELBINE® ORAL vs NAVELBINE® I.V. Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Median ORAL: 3,2 Monate Median I.V.: 2,1 Monate Median ORAL: 9,3 Monate Median I.V.: 7,9 Monate I.V. ORAL Monate 100 75 50 25 4 08 12 18 20 100 75 50 25 4 8 12 18 20 24 28 Monate ORAL I.V. Jassem12, Ann Oncol 2001

WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE® Randomisierte Studien Autor Behandlungs- Anzahl OR MS schema der Pat. % Monate Jassem NVB ORAL 77 14 9,3 (2001) 60/80 mg/m²/Woche NVB I.V. 38 12 7,9 30 mg/m²/Woche Depierre NVB I.V. 119 16 7,4 (1994) 30 mg/m²/Woche Le Chevalier NVB I.V. 206 14 7,2 (1994) 30 mg/m²/Woche Crawford NVB I.V. 143 12 7,5 (1996) 30 mg/m²/Woche

Monotherapie beim NSCLC NAVELBINE® Monotherapie beim NSCLC Ältere Patienten

NAVELBINE® ORAL Ältere Patienten Dosierung NVB ORAL 60 mg/m²/Woche die ersten drei Gaben Falls keine G4 Neutropenie oder zwei aufeinander- folgende Grad 3 Neutropenien: NVB ORAL 80 mg/m²/Woche Relative Dosisintensität: % 66 mg/m²/w 47,2 Anzahl der Verabreichungen: Median 7 Bereich [1-25] Gatzemeier et al., ECCO 2003

NAVELBINE® ORAL Ältere Patienten Patientencharakteristika Medianes Alter 74 Jahre [70-82] Männlich 75% Karnofsky PS 90-100 51,8% PS 80 48,2% Metastatische Erkrankung 76,8% Anzahl der Tumorlokalisationen > 3 35,7% Anzahl der Komorbiditäten > 2 42,9% Kardiovaskuläre Morbidität 64,3% Gatzemeier et al., ECCO 2003

NAVELBINE® ORAL Ältere Patienten Hämatologische Verträglichkeit (CALGB) G 3-4 % Pat % Zyklen Leukopenie 39,3 21,5 Neutropenie 50 30,8 Thrombozytopenie - - Anämie 3,6 1 Gatzemeier et al., ECCO 2003

NAVELBINE® ORAL Ältere Patienten Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NVB ORAL G 3 G3 % Pat. % Zyklen Übelkeit 3,6 2,5 Erbrechen 3,6 1 Fatigue 10,7 4 Infektionen 7,1 2,5 Diarrhoe 5,4 1,5 Eine Grad 4 Thrombose, sonst keine G4 nicht-hämatologischen Toxizitäten Gatzemeier et al., ECCO 2003

NAVELBINE® ORAL Ältere Patienten Wirksamkeit n= 56 ITT Objektives Ansprechen 10,7% Stabile Erkrankung 44,6% Krankheitskontrolle 55,4% Progressionsfreies Überleben 3,7 Monate Ansprechdauer 5,2 Monate Medianes Überleben 8,2 Monate Gatzemeier et al., ECCO 2003

NAVELBINE® ORAL BEIM NSCLC: SCHLUSSFOLGERUNG NAVELBINE® ORAL 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche Gleiche Wirksamkeit wie NVB I.V. hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens, Gesamtüberlebens, des objektiven Ansprechens Aufgrund der Pharmakokinetik-Daten waren diese Ergebnisse zu erwarten Milde bis moderate gastro-intestinale Toxizität, leicht handhabbar mit einer Standardbehandlung. Keine Venenirritation

NAVELBINE® ORAL IN KOMBINATIONSREGIMEN BEIM NSCLC

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Rationale NAVELBINE® I.V. + Cisplatin ist eine Referenz-Kombination in der Behandlung des NSCLC im Stadium IIIB-IV. NAVELBINE® ORAL zeigte versus NAVELBINE® I.V.: Ein günstiges pharmakokinetisches Profil. Eine zuverlässige Dosisentsprechung: 80 mg ORAL = 30 mg I.V. 60 mg ORAL = 25 mg I.V. Die gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINE® I.V. hinsichtlich PFS und RR (Jassem, 2001). Folgerichtige Integration von NAVELBINE® ORAL in der Kombinations-Therapie.

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Phase II Studie Studienschema: CDDP 100 mg/m² T1 NAVELBINE® I.V. 25 mg/m² T1 NAVELBINE® ORAL 60 mg/m² T8, T15, T22 Population: n= 56 Patienten rekrutiert Stadium IIIB-IV NSCLC Keine vorherige Chemotherapie alle 4 Wochen Jassem13, ESMO 2002

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Patientencharakteristika n= 56 Medianes Alter 60 Jahre Karnofsky PS 80-90 73% Gewichtsverlust > 5% 12,5% Metastatische Erkrankung 66% Histologie - Plattenepithelkarzinom 50% - Adenokarzinom 27% Jassem13, ESMO 2002

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Verabreichung der Behandlung Anzahl der Zyklen 226 Mediane Anzahl der Zyklen [Bereich] 4 [1-7] Zyklenverschiebung > 3 Tage 11% Aussetzen von NVB ORAL Tag 8 23% Zyklen Tag 15 63% Zyklen Tag 22 22% Zyklen Mediane relative Dosisintensität NVB I.V. 99% NVB ORAL 57% CDDP 97% Jassem13, ESMO 2002

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Wirksamkeit* Intent-to-treat Auswertbar n= 55 n= 51 OR 30% 33% SD 41% 45% Krankheitskontrolle (OR + SD) 71% 78% *Begutachtet durch eine unabhängige Kommission Jassem13, ESMO 2002

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Progressionsfreies Überleben Medianes Gesamtüberleben Median: 5,5 Monate [Bereich= 0,4 - 17,5 Monate] Median: 8,9 Monate [Bereich = 0,4 - 17,5 Monate] Monate Monate 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit: 36,5% Jassem13, ESMO 2002

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Hämatologische Verträglichkeit (CALGB) G 3/4 G 3/4 % Pat. % Zyklen Neutropenie 73 59 Febrile Neutropenie* 8,9 2,7 Neutrop. Infektionen** 3,6 1,3 Thrombozytopenie 5 1,3 Anämie 12,5 5,3 * Grad  2 Fieber mit Grad 4 Neutropenie ** Grad  3 Infektion mit Grad  3 Neutropenie Jassem13, ESMO 2002

ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB) Alle Grade G 3/4 % Pat. % Pat. Übelkeit 60,7 8,9 Erbrechen 50 8,9 Diarrhoe 12,5 1,8 Neurosensorisch 16,1 3,6 Konstipation 8,9 0 Jassem13, ESMO 2002

KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP Phase II Studie Kombinationstherapie (4 Zyklen q3w) Zyklus 1: Navelbine oral: 60 mg/m² T1 + T8 Cisplatin: 80 mg/m² T1 Zyklus 2 bis Zyklus 4: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4-Neutropenie auftritt Navelbine oral: 80 mg/m² T1 + T8 The NP doublet was administered for 4 cycles unless unacceptable Toxicity or patient refusal. Then, in patients with objective response or stable disease, a consolidation treatment has been tested with weekly schedules of single agent Navelbine. The day 1, 8 schedule was used in this phase II study with escalating NVB oral doses either during the induction treatment. KONSOLIDIERUNG (Pat. mit OR oder SD) Erste drei Wochen: Navelbine oral: 60 mg/m²/wöchentlich Follgende Wochen: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4- Neutropenie auftritt . Navelbine oral 80 mg/m²/wöchentlich ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster Präsentation

Komplett NVB ORAL mit CDDP DOSISINTENSITÄT : 56 Pat Kombinationstherapie (4 Zyklen, q3w) Totale Zyklenzahl: 181 - Median [Bereich]: 4 [1 - 5] Mediane relative Dosisintensität - Navelbine oral: 85.9% - Cisplatin: 96.1% 56 patients were enrolled in less than 1 year . Concerning drug exposure, it is important to note that the median number of cycles was very high, the maximum allowed (remember that all patients should receive no more than 4 cycles). As well the median number of doses of NAVELBINE as consolidation chemotherapy was very high. Konsolidierung (Pat mit OR oder SD) Wöchentlich Navelbine Verabreichung (Total = 280.6) - Median [Bereich]: 9 [6 - 24] ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

WIRKSAMKEIT KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP PR 13 26.5 13 23.2 Ausw. (n= 49) ITT (n = 56) N % N % PR 13 26.5 13 23.2 NC 22 44.9 22 39.2 As expected, the disease control was very high with 71.3% patients in the evaluable population. Krankheitskontrolle 35 71.3 35 62.4 MDR 6 months ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

Überleben KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP PFS 3.8 months OS 10 months ITT (n = 56) PFS 3.8 months OS 10 months 1 YS 42,6% Progression Free Survival is 3.8. ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

HAEMATOLOGICAL TOXICITY KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP HAEMATOLOGICAL TOXICITY Grade 3-4 (NCI-CTC) Induktion Konsolidierung During the Consolidation therapy, the Rate of G3-4 toxicity was very low, when compared also to induction. Patient Zyklen Patient Zyklen Neutropenie 34.6% 12% 12% 20% 9% Thrombozytopenie 0% 0% 0% 0% 0% Anämie 7.3% 1.5% 1.5% 0% 0% Neutropen. Infektion G3 3.6% 1.1% 1.1% 0% 0% ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

NICHT HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP NICHT HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT Grad 3-4 (NCI-CTC) Konsolidierung Induktion Patient Zyklen Patient Zyklen Übelkeit As well the clinical toxicity, without G3-4 neurotoxicity, fewer incidence of fatigue and NV only in 3.3 % of cycles 5.4% 5.4% 1.1% 1.1% 0% 0% Erbrechen 8.9% 8.9% 3.7% 3.7% G3: 8% G3: 3.3% Diarrhoe 0% 0% 0% 0% 0% Obstipation G3 1.8% 1.8% 0.4% 0.4% 0% 0% Neuropathie G3 1.8% 0.4% 0.4% 0% 0% Fatigue 12.5% 12.5% 2.6% 2.6% G3: 4% 1.1% ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation

NVB ORAL und I.V. MIT CARBO Phase II Studie Dosierungsschema: Carboplatin AUC5 T1 NVB i.v. 25 mg/m² T1 NVB ORAL 60 mg/m² T8 Population: n= 52 Pat. Stadium IIIB-IV NSCLC. Keine vorangegangene CT q3w O’Brien, ASCO 2003

NVB ORAL und I.V. WITH CARBO Verabreichung Anzahl der Zyklen 224 Mediane Anz. der Zyklen [Bereich] 4 [1-8] Zyklusverschiebung > 3 Tage 22% Ausfall von T8 NVB ORAL 8% Mediane relative Dosisintensität NVB i.v. (T1) 97% NVB ORAL (T8) 93.5% Carboplatin 98% O’Brien, ASCO 2003

NVB ORAL und I.V. MIT CARBO SD 72.7% Krankheitskontrolle 90.9% (OR + NC) PFS 5.0 Monate [95% CI 4.3 - 8.1] MS 9.3 Monate [95% CI 6.8 - 11.4] Wirksamkeit* * Von unabhängiger Kommission begutachtet O’Brien, ASCO 2003

NVB ORAL und I.V. MIT CARBO Hämatologische Verträglichkeit G 3/4 G 3/4 % Pat % Zyklen Neutropenie 53 39 Febrile Neutropenie* 2 0.5 Neutrop. Infektionen** 3.9 0.9 Thrombozytopenie 9.8 2.2 Anämie 9.8 3.1 * Fieber Grad  2 mit Grad 4 Neutropenie ** Grad  3 infektion mit Grad  3 Neutropenie O’Brien, ASCO 2003

NVB ORAL und I.V. MIT CARBO Nicht hämatologische Verträglichkeit (CALGB) G 3/4 % pts Übelkeit 20 Erbrechen 15 Diarrhoe 12 Neurosensorisch 5 Obstipation 20 O’Brien, ASCO 2003

NAVELBINE® MIT CDDP Anz. OR MS 1-Jahres- der (ausgew. Überleben Pat. Pat.) (Monate) (%) NVB I.V. 25 mg/m²/w + CDDP 100 mg/m² T1/q4w Wozniak (1998) 206 26% 8 36 Kelly (2001) 202 28% 8,1 36 Scagliotti (2002) 201 30% 9,5 37 NVB I.V. / NVB ORAL + CDDP 100 mg/m² T1/q4W Jassem (2002) 56 33% 8,9 36,5 Jassem13, ESMO 2002

NAVELBINE® ORAL LAUFENDE STUDIEN Vorgesehenes Anz. der Pat. Studien- Schema (eingeschl./total) design NVB ORAL 60 mg/m² T1, 8 30/60 Phase I-II CDDP 80 mg/m² T1 q3w Yang NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² T1, 8, 15 3/50 Phase II Carboplatin AUC 5 q3w, 4 Zyklen Danach Erhaltung mit NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² wöchentlich Gatzemeier NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² T1, 8 50/50 Phase II CDDP 80 mg/m² (abgeschlossen) q3w, 4 Zyklen Danach Erhaltung mit NVB ORAL 80 mg/m² wöchentlich De Lena14,ASCO 2003

SCHLUSSFOLGERUNG NAVELBINE® ORAL in Kombination mit CISPLATIN beim NSCLC: Abwechselnd NVB ORAL und I.V. mit CDDP CDDP 100 mg/m² T1 NVB I.V. 25 mg/m² T1 und danach NVB ORAL 60 mg/m² T8, T15 und T22 alle 4 Wochen. Gesamtansprechen von 33%, vergleichbar mit den zuvor veröffentlichten Daten zu NVB I.V. + CDDP. Dosisintensität vergleichbar mit jener, die bei alleiniger Gabe von NVB I.V. beobachtet werden konnte. Gleiches Toleranzprofil

NAVELBINE® ORAL MONOTHERAPIE BEIM FORTGESCHRITTENEN MAMMAKARZINOM

NAVELBINE® ORAL MONOTHERAPIE 2 Phase II Studien* Studienschema: NAVELBINE® ORAL 60 mg/m²/Woche bei den ersten 3 Verabreichungen und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche. Einschlusskriterien: Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Mammakarzinom. Keine vorherige Chemotherapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom (vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde). Vorherige adjuvante Hormontherapie und/oder vorherige Hormonbehandlung waren erlaubt. *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

NAVELBINE® ORAL MONOTHERAPIE Studie N°1 Studie N°2 Anzahl der Patienten 64 72 Medianes Alter 63 Jahre 63 Jahre Stadium IV 30% 15% Viszerale Metastasen 61% 47% Anzahl der involvierten Organe > 3 34% 25% Vorherige adjuvante Chemotherapie 27% 46% Vorherige adjuvante Hormontherapie 21% 25% Krankheitsfreies Intervall > 2 Jahre 67% 60% *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

NAVELBINE® ORAL MONOTHERAPIE Verabreichung der Behandlung Studie N°1 Studie N°2 Anzahl der Verabreichungen Median 10 13 Dosisintensität (mg/m²/Woche) 62,7 59,9 Patienten mit Dosiseskalation 97% 85% Dosierungsverschiebung > 3 Tage Anzahl der Patienten 66% 77% Anzahl der Verabreichungen 20% 26% *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

NAVELBINE® ORAL MONOTHERAPIE Hämatologische und klinische Verträglichkeit (CALGB) Grad 3-4 % Patienten Neutropenie 42% Übelkeit 8% Febrile Neutropenie 4% Erbrechen 8% Neutrop. Infektion 0% Diarrhoe 7% Thrombozytopenie 4% Obstipation 1% Anämie 5% *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

NAVELBINE® ORAL MONOTHERAPIE Ansprechraten* Studie N°1 Studie N°2** Intent to treat n= 64 n= 72 Komplett 6% 3% Partiell 23% 24% Gesamt [95% KI] 30% [18-41] 26% [16-37] Auswertbare Patienten n= 58 n= 63 Komplett 7% 3% Partiell 24% 27% Gesamt [95% KI] 31% [19-43] 30% [19-41] * Begutachtet durch eine unabhängige Kommission ** April 2002 *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

NAVELBINE® ORAL MONOTHERAPIE Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben Studie N°1 Studie N°2 Monate 6 12 18 24 30 36 42 48 25 50 75 100 MS:23,9 Monate PFS:4,2 Monate MS : 20,7 Monate PFS : 4,6 Monate 25 50 75 100 6 12 18 24 30 36 42 48 Monate CUT-OFF DATE : 01/01/2002 *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE® BEIM ABC (I) Anzahl Stadium IV Viszerale der Pat. Läsionen Studie (%) (%) Studie N°1 64 30 60 Studie N°2 72 15 47 Fumoleau 157 12 34 Romero 45 -- 44 Garcia-Condé 54 14 -- Weber 60 -- -- Bruno 68 27 4 Terenziani 57 -- 62 Vogel 56 -- 57 NVB ORAL NVB I.V. *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE® BEIM ABC (II) Anzahl OR (%) RD Studie der Pat. Auswertbar (Monate) Studie N°1 64 31 9,3 Studie N°2* 72 30 6,7 Fumoleau 157 41 8,5 Romero 45 41 9,0 Garcia-Condé 54 50 9,0 Weber 60 35 15 Bruno 68 44 4,5 Terenziani 57 47 5,0 Vogel 56 38 NA NVB ORAL NVB I.V. ** April 2002 *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE® BEIM ABC (III) Anzahl PFS MS Studie der Pat. (Monate) (Monate) Studie N°1 64 4,2 23,9 Studie N°2 72 4,6 20,7 Fumoleau 157 6,3 18 Romero 45 NA -- Garcia-Condé 54 4,8 16 Weber 60 4,5 17 Bruno 68 3,5 13 Terenziani 57 NA 19 Vogel 56 6,0 -- NVB ORAL NVB I.V. *Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001

NAVELBINE® ORAL BEIM MAMMAKARZINOM SCHLUSSFOLGERUNG 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche Gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINE® I.V. in 2 Phase-II Studien hinsichtlich der OR, Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Überlebens. Handhabbare gastro-intestinale Toxizität: 8% G3-4 Übelkeit/Erbrechen OHNE prophylaktische Antiemese Kombinationsschemata mit NAVELBINE® ORAL zur 1st line-Behandlung des MBC werden in Studien untersucht.

NAVELBINE® ORAL IN KOMBINATIONSREGIMEN BEIM MBC

EINFÜHRUNG (I) Intravenöses Navelbine®(NVB I.V.) wurde in der 1st-line sicher und effektiv mit Epirubicin kombiniert mit Ansprechraten von 50 bis 78% beim metastasierten Mammakarzinom (MBC). Eine kürzlich durchgeführte Phase III Studie mit NVB I.V. 25 mg/m² an den Tagen 1 und 8 plus Epirubicin 90 mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen, verglichen mit Epirubicin 90 mg/m² alleine alle 3 Wochen hat die Überlegenheit der Kombination hinsichtlich des Ansprechens und des PFS gezeigt (Ejlertsen, EBCC 2002).

EINFÜHRUNG (II) NAVELBINE® ORAL (NVB Oral), eine neue Form von NAVELBINE® ist eine Weichkapsel, die sich durch eine Bioverfügbarkeit von 43% + 14% (Marty5, Ann Oncol 2001) auszeichnet und eine der I.V.–Form gleichzusetzende Aktivität und Sicherheit gezeigt hat. Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Auswertung der Aktivität und des Sicherheitsprofils wurde durchgeführt.

NAVELBINE® ORAL MIT EPIRUBICIN Studienziele Die Evaluierung der Ansprechrate der Kombination von NAVELBINE® (abwechselnd I.V. und ORAL) mit Epirubicin in der 1st line Behandlung des MBC. Die Evaluierung des Sicherheitsprofils des Kombinations- regimes. Die Feststellung der Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

alle 3 Wochen während 6 Zyklen NAVELBINE® ORAL MIT EPIRUBICIN Behandlungsschema: Epirubicin 90 mg/m² T1 NAVELBINE® I.V. 25 mg/m² T1 NAVELBINE® ORAL 60 mg/m² T8 Rekrutierte Patienten: n = 49 alle 3 Wochen während 6 Zyklen Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

NAVELBINE® ORAL MIT EPIRUBICIN Einschlusskriterien Histologisch bestätigtes metastasiertes Mammakarzinom Alter: 18-75 Jahre Keine vorherige Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms Vorherige adjuvante Chemotherapie zugelassen, sofern diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde und eine kumulative Dosis von maximal 180 mg/m² Doxorubicin, 360 mg/m² Epirubicin oder 72 mg/m² Mitoxantron beinhaltete. Vorherige adjuvante Hormontherapie und /oder vorherige Hormontherapie des metastasierten Mammakarzinoms erlaubt Eine mindestens zweidimensional meßbare Läsion (WHO Kriterien) Karnofsky PS  70. Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

NAVELBINE® ORAL MIT EPIRUBICIN Patientencharakteristika (1) Anzahl der Patienten: eingeschlossen / geeignet 49 / 44 Medianes Alter 55 Jahre Bereich [27–75] Karnofsky PS > 80 87,8% Stadium IV bei der Eingangsdiagnose 18,4% Vorherige adjuv. oder neoadj. Chemotherapie: 57,1% - CMF Regime 30,6% - Anthrazykline 24,5% - Anthracenedion 8,2% - Andere 10,2% Vorherige adjuvante Hormontherapie 61,2% Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

NAVELBINE® ORAL MIT EPIRUBICIN Patientencharakteristika (2) Krankheitsfreies Intervall < 2 Jahre 32,7% > 2 Jahre 67,3% Anzahl der befallenen Organe 1 20,4% 2 42,9% > 3 36,7% Metastasenlokalisationen Viszeral 87,8% Lunge 36,7% Leber 51,0% Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

NAVELBINE® ORAL MIT EPIRUBICIN Wirksamkeit Auswertbare Patienten (n= 44) Komplette Remission 2 (5 %) Partielle Remission 22 (50 %) Gesamtansprechen 24 (55 %) Verträglichkeit % der Patienten Neutropenie G 3-4 65,3% (29,1% der Zyklen) Febrile Neutropenie 8,2% Neutropenische Infektion 12,2% Stomatitis G 3-4 10,2% Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

NAVELBINE® ORAL + TAXANE Behandlungsregime Studien- Anzahl der Vorläufige design eingeschl. Pat. Ergebnisse T1: NVB I.V. 20 bis 25 mg/m² 6x Ansprechen bei den DOC 60 bis 75 mg/m² Phase I-II ersten 11 auswertbaren Patienten T8 oder 15: NVB ORAL 60 mg/m² q3 w 17 + ongoing RD= zu früh T1: NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² 8x Ansprechen bei den PAC 110 bis 135 mg/m² Phase I-II ersten 18 auswertbaren Patienten T8 oder 15: NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² q3 w 28 RD= NVB ORAL 80 mg/m² und PAC 110 mg/m² Delva18, ESMO 2002 DOC = Docetaxel ; PAC = Paclitaxel

KOMPLETT ORALE KOMBINATION MIT NAVELBINE® ORAL Behandlungsregime Studien- Anzahl der Vorläufige design eingeschl. Pat. Ergebnisse T1, 8, + 15: NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² Phase I-II T1 bis 14: Capecitabine 1.650 bis 2.500 mg/m²/Tag q3w 19 + ongoing RD = Zu früh MTD= NVB ORAL 60 mg/m² und Cyclo Oral 80 mg/m² q3w T1, 8: NVB ORAL 50 bis 80 mg/m² Phase I-II T1 bis 14: Cyclo Oral 80 bis 100 mg/m² q3w-4w 14 + ongoing Tije19, NCI-EORTC 2002

NAVELBINE® ORAL BEIM ABC SCHLUSSFOLGERUNGEN NAVELBINE® ORAL hat als Monotherapie das gleiche Aktivitäts- spektrum und das gleiche Verträglichkeitsprofil gezeigt wie NAVELBINE® I.V. Die Kombination von Epirubicin mit NAVELBINE® I.V. alternierend mit NAVELBINE® ORAL zeigte eine vergleichbare Ansprechrate und Verträglichkeit wie mit NAVELBINE® I.V. (Ejlersten, EBCC 2002). Die Anwendung von NAVELBINE® ORAL in verschiedenen anderen Regimen in der 1st line Chemotherapie befindet sich in der Auswertung. Potential für komplett orale Regime