Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392DE14PR07861 Stand: Sept2014

Ungefähr 170 Millionen Menschen weltweit haben eine Hepatitis-C-Infektion Süd-Ost Asien 30–35 M West Europa 5 M USA 3–4 M Süd Amerika 12–15 M Afrika 30–40 M Ost Europa 10 M Japan 2 M China 40 M Australien 0.2 M Taiwan 0.4 M Indien 12–13 M Korea 0.2 M Adaptiert nach: Ghany MG, et al. Hepatology. Apr 2009;49(4):1335-1374. ; Yu M, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:336–345; Narahari S, et al. Infect Genet Evol 2009;9:643-5; Higuchi M, et al. Jpn J Infect Dis 2002;55:69–77; Dore GJ, et al. J Clin Virol 2003;26:171-84; Wkly Epidemiol Rec 2002;77:45-47; Centers for Disease Control and Prevention. 2009. http://www.cdc.gov/hepatitis/statistics.htm; Di Bisceglie AM. Essentials of Hepatitis C Infection. 2009; Chen CH, et al. J Formos Med Assoc 2007;106:148-55; Negro F & Alberti A. Liver Int 2011;31(s2):1-3; Shin HR, et al. J Korean Med Sci 2005;20:985-8. Prävalenz >10% 1.0–1.9% 2.0–10% <1.0%

HCV vom Genotyp 1 ist weltweit am stärksten vertreten HCV Genotyp 1 bedeutet, dass keine Subtypen gemeldet wurden. Adaptiert nach: Negro F, et al. Liver Int 2011;31(suppl s2):1-3.

Anstieg der HCV Prävalenzraten in Europa von Ost nach Süd < 1% 1–1,9% 2–2,9% >3% Nicht untersucht Adaptiert nach :Cornberg M, et al. Liver Int 2011;31(suppl s2):30-60.

Situation in Deutschland: HCV-Genotypen Adaptiert nach: Hüppe et al., Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland; Z Gastroenterol 2007

RKI Daten: HCV Neudiagnosen in Deutschland Fälle pro 100.000 Einw. Meldejahr An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Diagnosen pro 100.000 Einwohner nach Meldejahr, Deutschland, 1997–2012 (in den Säulen: Anzahl der Fälle absolut; Datenstand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

RKI Daten: HCV Neudiagnosen 2012 nach Bundesländern Bundesland Median 2007–2011 2012 2012 bundesweit Brandenburg Bremen Niedersachsen Nordrhein-Westfalen Mecklenburg-Vorpommern Sachsen-Anhalt Thüringen Rheinland-Pfalz Hessen Schleswig-Holstein Sachsen Hamburg Baden-Württemberg Saarland Bayern Berlin Erstdiagnose pro 100.000 Einw. An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Diagnosen pro 100.000 Einwohner nach Bundesland, Deutschland, 2012 (n = 4.977) im Vergleich mit den Vorjahren (Datenbestand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

RKI Daten: HCV Neudiagnosen 2012 nach Geschlecht Erstdiagnosen pro 100.000 Einw. Alters-gruppen Adaptiert nach : Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013) Abb1: An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Erstdiagnosen pro 100.000 Einwohner nach Alter und Geschlecht, Deutschland, 2012 (n = 4.949) (Datenstand: 1. März 2013)

RKI Daten: HCV Übertragungswege bei Neuinfektionen 2012 in Deutschland Übertragungswege von Hepatitis C (gemeldete Fälle 2012 nach Referenzdefinition mit belastbaren Angaben zum wahrscheinlichen Übertragungsweg, n = 4.982; (Datenbestand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

Daclatasvir (DCV): Schlüsselmerkmale Molekulargewicht: 738,88 g/mol Molekülformel: C40H50N8O6 Hoch selektiver HCV NS5A Replikationskomplex Inhibitor Hohe antivirale Aktivität (pikomolar EC50) in vitro Pan-genotypisches Potential in vitro gezeigt Einmal tägliche Einnahme – keine Dosisanpassung in Patienten mit Leberfunktionsstörung erforderlich Wenig Arzneimittelwechselwirkungen Die klinische Wirksamkeit wurde bei Patientenpopulationen mit hohem therapeutischen Bedarf nachgewiesen Daclatasvir wurde an über 5.500 Patienten untersucht, darunter waren 211 Patienten, die mit der Kombination Daclatasvir + Sofosbuvir behandelt wurden Sehr gute Verträglichkeit mit sehr geringen Abbruchraten DCV ist ein hoch selektiver Replikationskomplex-Inhibitor von NS5A (nichtstrukturelles Protein, das für die HCV-Replikation erforderlich ist)1 DCV weist eine hochwirksame pan-genotypische Anti-HCV-Aktivität auf1, eignet sich für die einmal tägliche Einnahme und hat keine wesentlichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln2-6 Die klinische Wirksamkeit von DCV wurde bei verschiedenen schwer behandelbaren Patientenpopulationen in Phase-II-Studien nachgewiesen7-11 Es laufen noch Studien der Phasen II und III mit mehreren Schemata auf DCV-Basis DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014 Referenzen 1. Gao et al. Nature. 2010;465:96. 2. Bifano et al. AASLD 2010. Poster 827. 3. Eley et al. 8th Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy. 2013. Oral presentation 014 PK. 4. Bifano et al. Antivir Ther. 2013; Epub ahead of print. 5. Bifano et al. AASLD 2013. Poster 081. 6. Bifano et al. EASL 2013. Poster 794. 7. Everson et al. AASLD. Oral presentation LB-3. 8. Sulkowski et al. AASLD 2012. Oral presentation LB-2. 9. Lok et al. N Engl J Med. 2012;366:216. 10. Chayama et al. Hepatology. 2012;55:742. 11. Hezode et al. Hepatology. 2012;56(suppl):553A.

Daclatasvir: Ein hoch selektiver HCV NS5A Inhibitor1,2 HCV-Strukturproteine HCV-Nichtstrukturproteine Daclatasvir1,2 Stadien des HCV-Lebenszyklus Direkt antiviral wirkende Substanzen NS3 NS5A NS5B Viruseintritt Translation Prozessierung Replikationskomplex Replikation Assemblierung Freisetzung NS5A Protein: multifunktionelles Protein4, 5 interagiert mit vielen Wirtsproteinen und anderen viralen Proteinen4, 5 beteiligt sich an verschiedenen Stadien des HCV Replikationszyklus2, 5 wichtiges Ziel antiviraler Therapien2, 5 6 5 4,5 4,5 6 4,5 Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010;465:96.; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011;54:1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology,2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013;3:514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7:154-162 Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010;465:96.; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011;54:1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology,2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013;3:514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7:154-162

Daclatasvir: hochwirksamer Replikationskomplex- Inhibitor mit pangenotypischem Potential In-vitro-Studien haben EC50-Werte im pikomolaren bis nanomolaren Bereich bei allen HCV-Genotypen ergeben1,2 DCV weist in vitro einen therapeutischen Index (CC50/EC50) von mindestens 100.000 auf1 DCV hat in Kombinationsstudien mit folgenden Wirkstoffen additive bis synergistische Wirkungen gezeigt1: NS3-Proteaseinhibitoren NS5B-Polymeraseinhibitoren (nukleosidisch und nicht-nukleosidisch ) Interferon α2β u. Ribavirin (RBV) Analyse2 EC50 HCV-Replikon, Genotyp 1a, WT 0,020 nM HCV-Replikon, Genotyp 1b, WT 0,004 nM HCV-Replikon, Genotyp 2a, JFH 0,071 nM HCV-Replikon, Genotyp 3a 0,15 nM HCV-Replikon, Genotyp 4a 0,012 nM HCV-Replikon, Genotyp 5a 0,033 nM HCV-Replikon, Genotyp 6a 0,054 nM Adaptiert nach: 1. Gao M, et al. Nature 2010;465:96–100; 2. Gao et al. Curr Opin Virol. 2013;3:514;

Daclatasvir: pharmakokinetisches Profil Pharmakokinetik Zusammenfassung Einmal täglich orale Einnahme Terminale Halbwertszeit: ~12–15 Std. Einzeldosis-Pharmakodynamik: über 24 Std. (Wirkstärke) Proteinbindung von DCV bei HCV-infizierten Patienten betrug ≈ 99 % Stoffwechsel* (Primär CYP3A4-vermittelt) Schwacher Induktor von CYP3A4 Inhibitor von P-gp, OATP1B1, OCT1 und BCRP Daclatasvir ist ein Substrat von CYP3A4 und P-gp Elimination (Verstoffwechselung in der Leber und und direkte Ausscheidung über die Galle) ≈ 88 % der Dosis wird mit dem Stuhl ausgeschieden (als unveränderte Substanz und Metaboliten) ≈ 6,6 % im Urin * Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP3A4 oder P-gp sind, können zu einer geringeren Exposition und reduzierten Wirkung von DCV führen DAKLINZA® Fachinformation, Stand Aug. 2014

Daclatasvir: Pharmakokinetik bei speziellen Populationen Die Plasma-PK der Geschlechter oder ethnischen Zugehörigkeit ist ähnlich, das Körpergewicht hat nur einen minimalen Effekt Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich Geringer (≈27 %) Anstieg der AUC bei Niereninsuffizienz im Endstadium Keine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich Cmax und AUC von Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff ) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, jedoch hatte die Leberfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Konzentration von nicht gebundenem Daclatasvir Weder Rasse noch ethnische Zugehörigkeit haben die PK von DCV beeinflusst1 Bisher wurde keine offensichtliche klinische Signifikanz bei geschlechtlichen Unterschieden festgestellt1 DCV wird durch Nieren-2 oder Leberinsuffizienz3 nicht limitiert, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist. Dies ist besonders nützlich bei Patienten mit schwerer Organinsuffizienz vor der Transplantation DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014 References 1. BMS data on file from clinical pharmacology summary for daclatasvir. 2. BMS data on file from interim CSR for AI444063. 3. Bifano et al. AASLD 2011. Poster 1362.

Arzneimittelwechselwirkungen mit Daclatasvir Begleitmedikation Wirkung von DCV auf die PK des anderen Arzneimittels Wirkung auf die DCV-PK Klinischer Hinweis HAART TDF ATV/r EFV Keine klinisch relevante Wechselwirkung Reduziert auf 30 mg 1 x tgl. mit ATV/r (300/100 mg 1 x tgl.) Erhöht auf 90 mg 1 x tgl. mit EFV (600 mg 1 x tgl.) Omeprazol Orale Kontrazeptiva Immunsuppressiva Andere DAAs ASV SOF Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Keine Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 30mg 1x täglich reduziert werden bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren. Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 90mg 1x täglich gesteigert werden bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen CYP3A4-Induktoren. Koadministration mit Arzeimitteln, die starke Induktoren für CYP3A4 und P-gp sind, ist kontraindiziert. DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Daclatasvir plus sofosbuvir zur Behandlung der chronischen HCV infektion: Studie AI444-040 Wie angegeben

Studie AI444-040: Ziel und Design Ziel: Phase-II-Studie zur Untersuchung von DCV + Sofosbuvir (SOF), ± Ribavirin (RBV) bei nicht vorbehandelten, mit Genotyp (GT)-1-3 infizierten Patienten und bei mit GT1 infizierten Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Telaprevir (TVR) oder Boceprevir (BOC) angesprochen haben Primärer Endpunkt SVR12 nach 12- oder 24-wöchiger Behandlung Chronische HCV GT1a/1b, nicht vorbeh. (n = 126) n = 41 n = 15 n = 14 C: DCV+SOF E: DCV+SOF+RBV Follow-up A: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF G: DCV + SOF H: DCV+SOF+RBV Woche 24 SVR12 Woche 12 Chronische HCV GT2/3, nicht vorbeh. (n = 44) n = 16 D: DCV+SOF F: DCV+SOF+RBV B: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF I: DCV+SOF J: DCV+SOF+RBV n = 21 n = 20 Chronische HCV GT 1, Versagen von TVR oder BOC (n = 41) 7dLI Ziel der Phase-II-Studie AI444-040 ist die Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit von DCV + SOF ± RBV bei nicht vorbehandelten Patienten mit GT1, 2 oder 3 und Therapieversagen von TVR- oder BOC-Basis bei GT1 Der primäre Endpunkt ist SVR12 nach 12 oder 24 Behandlungswochen RBV: 1000-1200 mg/Tag, gewichtsabhängig (GT 1); 800 mg/Tag (GT 2/3). GT, Genotyp, DCV, Daclatasvir, SOF, Sofosbuvir (GS-7977), RBV, Ribavirin, TVR, Telaprevir, BOC, Boceprevir, SVR, anhaltendes virologisches Ansprechen Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Referenzen Sulkowski et al. N Engl J Med;Epub ahead of print.

Studie AI444-040: Baseline Charakteristika – naive Patienten Genotyp 2/3 Genotyp 1 B LI SOF+DCV (n = 16) D DCV+SOF (n = 14) F DCV+SOF +RBV A (n = 15) C E +RBV G (n = 41) H Alter, median in Jahren 51 50 52 56 54 55 Männer, n (%) 11 (69) 6 (43) 5 (36) 7 (47) 9 (64) 20 (49) 21 (51) ethnische Zugehörigkeit a n (%) Weiß Schwarz 16 (100) 10 (71) 2 (14) 12 (86) 11 (73) 4 (27) 11 (79) 3 (21) 12 (80) 2 (13) 33 (81) 5 (12) 7 (17) HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA) 6,5 (0,7) 6,8 (0,5) 6,6 (0,6) 6,5 (0,5) 6,6 (0,3) 6,7 (0,6) 6,2 (0,5) 6,4 (0,6) HCV-Genotypb n (%) 1a 1b 2 3 9 (56) 7 (44) 8 (57) 4 (29) 34 (83) 33 (80) 8 (20) IL28B (rs12979860) CC, n (%) 8 (50) 7 (50) 9 (22) 15 (37) Metavir-Score für Fibrosec, n (%) F0 oder F1: keine oder minimal F2 oder F3: mittelgradig F4: klinisch signifikant 6 (38) 3 (19) 1 (7) 8 (53) 3 (20) 6 (40) 19 (46) 6 (15) 13 (32) 22 (54) Das mediane Alter betrug 54 Jahre. Die meisten Patienten (>70 %) in allen Behandlungsarmen waren Weiße Die Viruslast bei Studienbeginn war bei allen Behandlungsarmen etwa gleich Bei der nicht vorbehandelten Population hatten etwa 62 % der Studienpopulation nicht den Genotyp CC IL28b Bei der nicht vorbehandelten Population hatten insgesamt ca. 38 % einen Fibrose-Metavir-Score von F0-F1, ca. 47 % von F2-F3 und ca. 13 % von >F3-F4 a “Andere” (D, n=2; F, n=2; E, n=1; G, n=3; H, n=1). b Die Genotypen 2 und 3 sind für die Gruppen B, D und F angegeben, die Genotypen 1a und 1b für die Gruppen A, C, E und G-J. c Der Metavir-Score (auf einer Skala von F0 bis F4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem FibroTest-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www.biopredictive.com). Patienten mit einem Score von F4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe E, einen Patienten in Gruppe G und einen Patienten in Gruppe H waren keine Daten verfügbar. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Referenzen Sulkowski et al. N Engl J Med;Epub ahead of print.

Genotyp 1 nach Therapieversagen von TVR oder BOC Studie AI444-040: Baseline Charakteristika – naive Patienten Genotyp 1 nach Therapieversagen von TVR oder BOC I DCV+SOF (n=21) J DCV+SOF+RBV (n=20) Alter, median in Jahren 59 57 Männer, n (%) 13 (62) 12 (60) ethnische Zugehörigkeita n (%) Weiß Schwarz/AA 19 (91) 2(10) 18 (90) 1 (5) HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA) 6,3 (0,4) HCV-Genotyp,b n (%) 1a 1b 2 3 16 (76) 5 (24) 17 (85) 3 (15) IL28B (rs12979860) CC, n (%) Metavir-Score für Fibrosec, n (%) F0 oder F1: keine oder minimal F2 oder F3: mittelgradig F4: klinisch signifikant 2 (10) 14 (67) 3 (14) 11 (55) 6 (30) Im Behandlungsarm der PI-Therapieversager hatten 80 % GT1a und 20 % Gt1b In den Gruppen I und J hatten ca. 12 % einen Fibrose-Metavir-Score von F0-F1, ca. 61 % von F2-F3 und ca. 22 % von >F3-F4 a”Andere” (J, n=1). bGenotypen 1a und 1b für die Gruppen I und J. cDer Metavir-Score (auf einer Skala von F0 bis F4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem FibroTest-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www.biopredictive.com). Patienten mit einem Score von F4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe I waren keine Daten verfügbar. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Referenzen Sulkowski et al. N Engl J Med;Epub ahead of print.

Studie AI444-040: SVR12 primärer Endpunkt (mITT) für nicht vorbehandelte Patienten GT1 GT2 GT3 a a HCV RNA <LLOQ Patienten, % HCV RNA <LLOQ Patienten, % 15 14 15 41 39 41 24 26 16 18 A LIb SOF, DCV + SOF C DCV + SOF E DCV + SOF + RBV G DCV + SOF H DCV + SOF + RBV DCV + SOF ± RBV DCV + SOF ± RBV 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen Der SVR12-Anteil betrug 98 % bei GT1a und 100 % bei GT1b Der SVR24-Anteil betrug 93-100 % bei GT1 und 88-100 % bei GT2/3c LI, Lead-in; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (25 IE/ml), mITT, modifizierter Intent-to-treat a) Bei einem Patienten fehlten die Daten nach Behandlungswoche12, der jedoch ein SVR24 erreichte, ein Patient erschien nicht mehr zur Nachkontrolle, nachdem er ein SVR4 erreicht hatte b) Die LI (Lead-in) mit SOF wurde in den nachfolgenden Studien nicht durchgeführt c) Der prozentuale Anteil betrug im Lead-in Arm 93 % und 88 %. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Referenzen Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211.

HCV RNA <LLOQ Patienten, % Studie AI444-040: SVR12 primärer Endpunkt (mITT) für GT1-Patienten, bei denen es zu einem PI-Therapieversagen gekommen ist a HCV RNA <LLOQ Patienten, % 21 19 20 I DCV + SOF J DCV + SOF + RBV 24 Wochen Die Ansprechrate bei Behandlungsende (EOT) betrug mit oder ohne RBV 100 % aEin Patient mit fehlenden Daten in Follow-up Woche 12 erreichte ein SVR24 Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Referenzen Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211.

Studie AI444-040: virologischer Durchbruch und Rezidiv Bestätigt bei einem GT3-infizierten Patienten (LI SOF + DCV Gruppe B) Vorbestehender NS5A-A30K-Polymorphismus bei Studienbeginn und Rezidiv Beim Rezidiv wurden keine anderen resistenzbedingten Veränderungen festgestellt Virologischer Durchbruch GT3-Patient (LI SOF + DCV Gruppe B) RNA nachweisbar in den Wochen 8 und 10 (aber < 25 IE/ml) in Woche 12 keine HCV-RNA nachweisbar SVR wurde nach Rescue-Behandlung (Peginterferon alpha + RBV) erreicht Neue HCV-Infektion GT1a-Patient (LI SOF + DCV Gruppe A) intravenöser Drogenkonsum in der Vorgeschichte HCV-RNA 670,722 IE/ml bei der Nachkontrolle nach Woche 24 andere Virussequenzen als bei Studienbeginn, was gegen ein Rezidiv spricht Virologischer Durchbruch, definiert als bestätigter Anstieg des HCV RNA-Wertes von ≥ 1 log10 IE/ml von Nadir oder ein bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml in oder nach Woche 8. Ein Rezidiv war definiert als bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml bei Patienten mit einem HCV-RNA-Wert am Behandlungsende von < 25 IE/ml. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Referenzen Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211.

Studie AI444-040: vorbestehende Resistenzvarianten gegen DCV und virologisches Ergebnis Bei 97 % (31/32) der Patienten mit vorbestehenden DCV-Resistenzvarianten wurde ein SVR erzielt Bei nur einem Patienten wurde ein Rezidiv bestätigt (GT3 des SOF-Lead-in Arms) NS3-Polymorphismen im Zusammenhang mit Resistenzen gegen TVR und BOC wurden bei 45 % (19/41) der Gruppen mit einem PI-Therapieversagen festgestellt Bei allen Patienten wurde nach Behandlungswoche 12 oder später ein SVR erzielt Bei einem von 32 Patienten kam es zum Rezidiv Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21 (supplementary material).

Studie AI444-040: unerwünschte Ereignisse Behandlungsdauer Nicht vorbehandelte Patienten Nach Therapieversagen von TVR oder BOC 24 Wochen 12 Wochen Patienten mit Ereignis, n (%) A und B SOF 7 T Lead-in SOF +DCV (n = 31) C und D DCV+SOF (n = 28) E und F DCV+SOF +RBV (n = 29) G DCV+SOF (n = 41) H DCV+SOF +RBV I DCV+SOF (n=21) J DCV+SOF +RBV (n=20) Alle UE 25 (81) 26 (93) 26 (90) 38 (93) 16 (76) 20 (100) UE, die bei ≥25 % in einer beliebigen Gruppe vorkommena Ermüdung Kopfschmerzen Übelkeit 9 (29) 5 (16) 5 (16) 14 (50) 8 (29) 9 (32) 9 (31) 11 (38) 9 (31) 16 (39) 14 (34) 8 (20) 15 (37) 9 (22) 8 (20) 6 (29) 7 (33) 0 9 (45) 7 (35) 2 (10) UE 3. oder 4. Grades 2 (7)b 2 (7) 1 (2) 1 (5) Abbruch aufgrund Ued 1 (4) 1 (3) SUEc 2 (6) 4 (14) Laboranomalien 3. oder 4. Grades, die bei ≥ 3 Patienten einer beliebigen Gruppe auftraten Phosphor < 2,0 mg/dl Glukose Nüchternwert > 250 mg/dl Wert nicht nüchtern > 250 mg/dl 1(3) 1 (2) 0 3 (7) 1 (5) 1 (5) 0 1 (5) In der Phase-II-Studie AI444-040 bei nicht vorbehandelten Patienten mit GT1, GT2 und GT3 und/oder Therapieversagen auf Telaprevir- oder Boceprevir- Basis waren die Profile der unerwünschten Ereignisse von DCV + SOF und DCV + SOF/RBV ähnlich Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Erschöpfung, Kopfschmerzen und Übelkeit Die häufigsten auffälligen Laborwerte 3. oder 4. Grades waren niedrige Phosphorwerte und erhöhte Glukosewerte Die mittlere Veränderung des Hämoglobinwerts betrug für Therapieregime mit bzw. ohne Ribavirin -2,2 g/dl bzw. -0,30 g/dl nach 24 Behandlungswochen und -2,8 g/dl bzw. -0,90 g/dl nach 12 Behandlungswochen Bei fünf Patienten wurde die Ribavirin-Dosis aufgrund von Anämie reduziert a Alle aufgeführten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. B 2 Patienten hatten insgesamt 4 Ereignisse. c5 Ereignisse einer Überdosis (zusätzliche Gaben des Prüfpräparats), die als SUE eingestuft wurden, sind in der Tabelle nicht enthalten; es wurden bei keiner Überdosis klinisch relevante Auswirkungen angegeben. d1 Patient aufgrund von Fibromyalgie / 1 Patient aufgrund eines Apoplexes Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Referenzen Sulkowski et al. N Engl J Med;Epub ahead of print.

Studie AI444-040: Zusammenfassung DCV + SOF (±RBV) zeigte hohe Ansprechraten unabhängig vom Virus-Subtyp oder einem vorherigen Versagen auf eine Behandlung mit Proteaseinhibitoren (PI) Der SVR12-Anteil betrug 89 bis 100 % bei nicht vorbehandelten Patienten und 98 % bei GT1-Patienten, bei denen es zu einem PI-Therapieversagen gekommen war Die Ergebnisse mit und ohne RBV fielen ähnlich aus DCV + SOF war mit hohen Raten eines anhaltenden virologischen Ansprechens bei schwer zu behandelnden Populationen assoziiert Der SVR12-Anteil betrug 89 % bei GT 3 und 98 % bei GT 1a Die Wirksamkeit wurde auch gezeigt bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose Die Wirksamkeit von DCV + SOF bleibt auch bei Vorliegen eines NS5A-Polymorphismus oder bei NS3-Polymorphismen erhalten, die mit Resistenzen gegen TVR und BOC einhergehen. DCV war gut verträglich und wies somit ein günstiges Verträglichkeitsprofil auf: Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Ermüdung, Kopfschmerzen und Übelkeit) waren gering bis mittelgradig ausgeprägt Die beiden Patienten, die die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, erreichten dennoch ein SVR24 Die primäre Outcome-Messung – SVR12 – wurde mit DCV+SOF (mit oder ohne RBV) in den folgenden Gruppen erreicht: Nicht vorbehandelt 98 % der GT1a-Patienten 100 % der GT1b-Patienten 92 % der GT2-Patienten 89 % der GT3-Patienten PI-Therapieversagen mit persistierenden, PI-resistenten HCV-Varianten 98 % der GT1-Patienten Der SVR12-Anteil betrug 100 % unter DCV + SOF ohne RBV bei 24 Behandlungswochen Nicht vorbehandelte Patienten mit GT1, 2 und 3 und Patienten mit GT1 nach PI-Therapieversagen Der SVR12-Anteil betrug 100 % unter DCV+SOF ohne RBV bei 12 Behandlungswochen Nicht vorbehandelte GT1-Patienten Zu den SUE zählten Gastroenteritis, Colitis, Apoplex, akutes Nierenversagen durch Dehydrierung, das sich nach Zufuhr von Flüssigkeit zurückbildete, Unterarmfraktur, Angst und Pleuraschmerzen, Exazerbation einer Psoriasis und Hypokaliämie Zwei Patienten, die DCV+SOF (mit oder ohne RBV) erhielten, haben die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen; beide Patienten erreichten ein SVR Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Erschöpfung 29–50 %, Kopfschmerzen 16–38 % und Übelkeit 10–32 %. Sie waren gering bis mittelgradig ausgeprägt Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21.

Daclatasvir Anwendungsgebiete 4.1 Daclatasvir wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1). Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen, siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Daclatasvir: Kurze Therapiedauer Die Therapiedauer richtet sich nach dem Genotyp, der Vorbehandlung und der Krankheitsprogression DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 Tabelle 5: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 therapienaiv nach Versagen einer vorausgegangenen Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir Daclatasvir + Sofosbuvir N=70 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin N=56 Alle N=126 N=21 N=20 N=41 Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 70 (100%) 56 (100%) 126 (100%) 19 (91%) 19 (95%) 38 (93%) SVR12 (insgesamt)* 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%) 12 Wochen Behandlungsdauer 41/41 (100%) 40/41 (98%) 81/82 (99%) -- 24 Wochen Behandlungsdauer 29/29 (100%) 15/15 (100%) 44/44 (100%)  F3 Leberfibrose 20/20 (100%) *Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen therapienaiven Patienten fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24. Daklinza® Fachinformation Stand 2014

Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 Tabelle 6: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCV- Genotyp 2 oder 3 Genotyp 2 Genotyp 3 Daclatasvir + Sofosbuvir N=17 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin N=9 alle mit Genotyp 2 Infizierten N=26 N=13 N=5 alle mit Genotyp 3 Infizierten N=18 Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 17 (100%) 9 (100%) 26 (100%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%) SVR12* 8 (89%)* 25 (96%)*  F3 Leberfibrose 8/8 (100%) 5/5 (100%) Virologisches Versagen Virologischer Durchbruch ** 1 (8%) 1 (6%) Rückfall ** 1/11 (9%) 1/16 (6%) *Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen Patient infiziert mit Genotyp 2 fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24. **Der Patient erfüllte die ursprünglich im Protokoll definierten Kriterien für einen virologischen Durchbruch (bestätigter HCV RNA-Wert <LLOQ, nachweisbar in der Behandlungswoche 8). Rückfall war definiert als HCV-RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach HCV-RNA < LLOQ am Behandlungsende. Rückfall beinhaltet alle Beobachtungen bis zur Nachbeobachtungswoche 24. Daklinza® Fachinformation Stand 2014

Daclatasvir -Zusammenfassung * Langzeit-Follow-up-Studien haben gezeigt, dass eine SVR12 in über 99% der Fälle einer endgültigen Ausheilung der HCV-Infektion entspricht. 3, 4 ** Proteaseinhibitoren (Boceprevir oder Telaprevir) DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014 Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M., et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014;370:211-221. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 60:392-420. Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, et al. A sustained virologic response is durable in patientes with chronic hepatitis C treated with peginterferonalfa-2a and ribavirin. Gastroenterology. 2010; 139:1593-1601

Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, www.dgvs.de oder www.gastromed-bng.de

Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, www.dgvs.de oder www.gastromed-bng.de

Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, www.dgvs.de oder www.gastromed-bng.de

EASL Guidelines Empfehlungen für Genotyp 1, 4, 5, 6 Simeprevir 12 Wochen Simeprevir (Olysio®) 24 Wochen, Naive/Relapser 48 Wochen Part./Null (GT 1, Ø Q80K, GT 4) SMV + Peg + RBV 12 Wochen Daclatasvir (Daklinza®) 24 Wochen RGT (davon 12 PR oder 12 PRD) (GT 1b) DCV + Peg + RBV Sofosbuvir (Sovaldi®) SOF + Peg + RBV 12 Wochen (GT 1, 4, 5, 6) Simeprevir + Sofosbuvir SMV + SOF 12 Wochen (ev. RBV bei Null Responder/Zirrhose) (GT 1, 4 IFN-Intoleranz) Sofosbuvir + Daclatasvir SOF + DCV 12 Wochen Naive (evl. RBV bei Zirrhose) 24 Wochen, vorbehandelt (evl. + RBV bei (Null Responder/Zirrhose)) (GT 1, 4) SOF + RBV 24 Wochen bei IFN- Intoleranz, BOC und TVR nur wenn keine andere DAA verfügbar

EASL Guidelines Empfehlungen für Genotyp 2, 3 Sofosbuvir (Sovaldi®) SOF + Peg + RBV 12 Wochen (GT 2, 3) Sofosbuvir SOF + RBV 12 Wochen (16-20 bei vorb. Patienten insbes. + Zirrhose) (GT 2) Sofosbuvir SOF + RBV 24 Wochen (nicht bei vorb. Pat. Zirrhose) Sofosbuvir + Daclatasvir (Daklinza®) SOF + DCV 12 Wochen Naive 24 Wochen bei vorbehandelten Patienten

Daclatasvir: Kurze Therapiedauer1 DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection, J Hepatol. 2014;60:392-420.

Alternativen (Back-ups) 040 Studie

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Studiendesign  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC Nicht vorbehandelt (GT-1a/1b): Woche 24 N=14 n = 15 N=15 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV 400 mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage, dann 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. SVR4 SVR12 SVR24 SVR48 n = 41 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Woche 12 SVR4 SVR12 SVR24 SVR48 Nach Therapieversagen von TVR/BOC (GT-1a/1b): n = 21 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up n = 20 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up Woche 24 SVR4 SVR12 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28 2013

Therapieversagen von TVR/BOC Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Demographische Daten zu Studienbeginn  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC Parameter 24-wöchige Behandlung 12-wöchige Behandlung Therapieversagen von TVR/BOC SOF LI + DCV N=15 DCV + SOF N=14 DCV + SOF + RBV N=15 DCV + SOF N=41 DCV + SOF + RBV N=41 DCV + SOF N=21 DCV + SOF + RBV N=20 Alter, median in Jahren 56 54 55 59 57 männlich, n (%) 7 (47) 9 (64) 20 (49) 21 (51) 13 (62) 12 (60) Ethnische Zugehörigkeit, n (%) Weiß Schwarz/AA Andere 11 (73) 4 (27) 11 (79) 3 (21) 12 (80) 2 (13) 1 (7) 33 (80) 5 (12) 3 (7) 33 (80) 7 (17) 1 (2) 19 (90) 2 (10) 18 (90) 1 (5) 1 (5) HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA) 6,5 (± 0,5) 6,6 (± 0,3) 6,7 (± 0,6) 6,2 (± 0,5) 6,4 (± 0,6) 6,3 (± 0,4) HCV-Genotyp, n(%) 1a 1b 10 (71) 4 (29) 34 (83) 7 (17) 33 (80) 8 (20) 16 (76) 5 (24) 17 (85) 3 (15) IL28B-Genotyp, n (%) CC CT oder TT 4 (27) 8 (57) 9 (22) 15 (37) 1 (5) 20 (95) 0 20 (100) METAVIR-Score, n (%) F0-F1 F2-F3 F4 4 (27) 8 (53) 3 (20) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (40) 6 (40) 2 (13) 15 (37) 19 (46) 6 (15) 13 (32) 22 (54) 5 (12) 2 (10) 14 (67) 3 (14) 3 (15) 11 (55) 6 (30) Nach TVC1, n (%) Nach BOC1, n (%)   15 (71) 7 (33) 18 (90) 2 (10) Nach Durchbruch oder ausbleibendem Ansprechen, n (%) 12 (57) 17 (85) TVR- oder BOC-Resistenz durch NS3-Polymorphismus, n (%) 10 (48) 9 (45) DCV-Resistenz durch NS5A-Polymorphismus, n (%) 2 (10) 1 (5) 1 1 Patient in der Gruppe DCV/SOF erhielt sowohl TVR als auch BOC Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012;

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Virologisches Ansprechen  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC 95 95 98 95 100 95* 95 93 95 93* SOF LI + DCV (24 Wochen) DCV + SOF (24 Wochen) 80 DCV + SOF + RBV (24 Wochen) DCV + SOF (12 Wochen) 60 DCV + SOF + RBV (12 Wochen) HCV RNA < LLOQ (% Patienten) 40 DCV + SOF Therapieversagen von TVR/BOC DCV + SOF + RBV Therapieversagen von TVR/BOC 20 Gruppen nach 12 Wochen: 2 Patienten fehlen nach 4 Behandlungswochen (BW) – beide erreichten SVR12; 1 Patient nicht nachweisbar nach 2 BW und HCV RNA nach 4 BW nachweisbar (nicht bestätigt) erreichte SVR12 68 Patienten haben 12 BW abgeschlossen – alle 68 haben SVR12 erreicht Gruppen nach 24 Wochen: 1 Patient parenteralem Drogenabusus in der Vorgeschichte wurde nach 24 BW virämisch: Die Virussequenz nach Behandlung unterschied sich eindeutig von der Sequenz vor der Behandlung Therapieversagen von TVR/BOC: 1 Patient fehlte nach 12 BW: HCV RNA war nach 4 BW und 24 BW nicht nachweisbar 21/41 Patienten haben 24 BW abgeschlossen. Alle haben SVR24 erreicht Fehlende Werte * 1 Patient erschien nicht zum Follow-up Woche 4 EOT* SVR4 SVR12 SVR24 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28 2013

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Virologisches Ansprechen  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC NS3-Polymorphismus in der Aminosäure-position NS3 Anzahl der Patienten HCV- Genotyp (1a/1b) Virologisches Ansprechen V36M-R155K 6 1a SVR12 (alle Patienten) R155K 3 V36L-R155K 1 SVR12 T54S-R155K T54S-V55I-R155K V36M V36M-V55I V36M-V55A-R155K V36M-R155K-I170T V36A 1b V55A V170T Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28 2013

dann 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Studiendesign  GT 2 & 3 nicht vorbehandelt N=16 400 mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage, dann 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up N=14 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up N = 14 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up Woche 24 SVR4 SVR12 SVR24 SVR48 Nicht vorbehandelt (GT-2/-3): Parameter SOF LI + DCV (N = 16) DCV + SOF (N = 14) Alter, median in Jahren 51 50 52 männlich, n (%) 11 (69) 6 (43) 5 (36) Ethnische Zugehörigkeit, n(%) Weiß Schwarz/AA Andere 16 (100) 0 10 (71) 2 (14) 2 (14) 12 (86) 0 HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA) 6,5 (± 0,7) 6,8 (± 0,5) 6,6 (± 0,6) HCV-Genotyp 2 3 9 (56) 7 (44) 8 (57) 6 (43) 9 (64) 5 (36) IL28B-Genotyp (rs12979860), n (%) CC 8 (50) 7 (50) METAVIR-Score, n (%) F0-F1 F2-F3 F4 6 (38) 7 (44) 3 (19) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (43) 6 (43) 2 (14) Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28 2013

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI444-040: Virologisches Ansprechen  GT 2 & 3 nicht vorbehandelt 100 SOF LI + DCV (24 Wochen) 94a 88a 88a 88a DCV + SOF (24 Wochen) 80 DCV + SOF + RBV (24 Wochen) Fehlt HCV RNA < LLOQ (% Patienten) 60 a 1 Patient (GT-3) hatte ein Rezidiv; NS5A-A30K-Polymorphismus (in Verbindung mit DCV-Resistenz) bei Studienbeginn und nach 4 BW festgestellt. 1 Patient (GT-3) erfüllte die Prüfplan-Definition des virologischen Durchbruchs; zusätzliche Gabe von peg-IFN alpha /RBV – SVR24 erreicht b 2 erschienen nicht zum Follow-up nach EOT; 1 kehrte nach 24 BW HCV RNA < LLOQ-TND zurück 40 20 Woche 4 EOT* SVR4 SVR12 SVR24 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24-28 2013