Demenzen Und aktuelle Therapieansätze

Epidemiologie Ruppiner Kliniken GmbH, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Fachbereich Gerontopsychiatrie, OA R. Röhrs

Diagnostische Kriterien nach ICD-10 Abnahme des Gedächtnisses Abnahme anderer kognitiver Fähigkeiten mit Verminderung der Urteilsfähigkeit und des Denkvermögens (z. B. Fähigkeit zu planen, Infomationsverarbeitung) Die o. g. Störungen müssen erheblich genug sein, um die Leistungsfähigkeit im täglichen Leben zu beinträchtigen Fehlen einer Bewusstseinseinstrübung

Diagnostische Kriterien ICD 10 Verminderung von Affektkontrolle, Antrieb oder adäquatem Sozialverhalten, wobei mindestens eines der folgenden Merkmale vorhanden sein muss: (emotionale Labilität, Reizbarkeit, Apathie, Vergröberung des Sozialverhaltens) Es müssen alle fünf Kriterien erfüllt sein. Für eine sichere Diagnose müssen die unter 1. und 2. genannten Merkmale mindestens seit 6 Monaten nachweisbar sein, andernfalls kann die Diagnose nur vorläufig gestellt werden.

1. Störung kognitiver Funktionen Gedächtnis Lernfähigkeit Orientierungsfähigkeit Sprache Praxie (Handlungs- und Bewegungsabläufe) Räumlich-konstruktive Fähigkeiten Rechnen Urteilsvermögen (wettergerechte Kleiderwahl) Logisches Denken (Probleme managen können) Auffassung (Sinn und Inhalt verstehen können)

2. Nicht kognitive Symptome der Demenz („Verhaltensstörungen“) Apathie Enthemmung Aggressivität, Agitiertheit, Erregtheit Reizbarkeit/ Labilität Angst, Depression, Dysphorie „Wandern“ Wahn, Misstrauen Halluzinationen, Fehlidentifikationen Umkehrung des Schlaf-Wach-Rhythmus Werden 30- 40 Monate vor den kognitiven Störungen auffällig

3. Alltagskompetenz Termine einhalten Finanzielle Angelegenheiten regeln Zwei Dinge gleichzeitig tun Freizeitaktivitäten ausüben Verkehrsmittel benutzen Sich an Unterhaltung beteiligen Telefon benutzen Nachrichten entgegennehmen Einkaufen, Geld abzählen Essen zubereiten Körperpflege

Demenz Diagnostische Schritte (Mehrstufiger Entscheidungsprozess): Liegt ein Demenzsyndrom vor? Wie ist der Schweregrad, vor allem der kognitiven Einbussen? Erkennen einer zu Grunde liegenden Hirnschädigung mit Suche nach Hinweisen auf andere spezifische Erkrankungen wie z. B. Hirntumor oder Hydrocephalus bzw. Differentialdiagnosen abklären Einschätzung des Verlaufsstadiums Bei z.B. vaskulärer Demenz Suche nach möglichen Ursachen wie entzündlichen Gefäßerkrankungen oder kardiogener Emboliequelle

Weg zur Diagnose der Demenzursache Klagen über kognitive Beeinträchtigungen Eigen-, Fremdanamnese Demenz Screening Test Delir, Depression Demenz Eigen-, Fremdanamnese Körperliche Untersuchung Labor Bildgebung andere Demenzen Klagen von Patienten oder deren Angehörigen über kogntitive Beeinträchtigungen, die eine Alltagsrelevanz haben, sollte nachgegangen werden. Mit Screeningtests wie DemTect oder MMST kann der Verdacht auf eine Demenz erhärtet werden. Anhand eines typischen klinischen Quer- und Längsschnittbildes und nach Ausschluss anderer Demenzen kann die Diganose Alzheimer-Krankheit gestellt werden. Unter Berücksichtigung diagnostischer Kriterien und unter Verwendung kurzer psychometrischer Screeningtest kann die Diagnose vom niedergelassenen Allgemein-mediziner oder Facharzt mit großer Zuverlässigkeit gestellt werden. Die Laboruntersuchung und Bildgebung dient im wesentlichen nur zur Absicherung der Differentialdiagnosen. __________________________ Hampel et al. Die Suche nach den Ursachen der Alzheimer-Demenz. Münch. Med. Wschr. 139 (1997), 28-32 Alzheimer-Krankheit

Differentialdiagnosen des Demenzsyndrom Delir („überlagert“ Demenz möglicherweise) Amnestisches Syndrom (isolierte Gedächtniseinbußen, Wernicke-Korsakow-Syndrom) Geistige Behinderung, Bildungsmängel Kognitive Veränderungen im Alter (Geringerer Ausprägungsgrad der Leistungsdefizite: Leistungstempo, Gedächtnisfunktionen, optisch-räumliche Fähigkeiten Leichte kognitive Störung (psychosoziales Schwellenkriterium einer nennenswerten Alltagsbewältigung wird nicht erreicht) Depression („Pseudodemenz“)

Demenzursachen degenerativ vaskulär infektiös  M. Alzheimer (AD)  M. Parkinson (PD)  M. Pick (FTD/PA/SD)  Chorea Huntington degenerativ  Mikroangiopathien  Makroangiopathien  Strategische Infarkte vaskulär In den folgenden 2 Abbildungen sind die häufigsten Ursachen einer Demenz aufgeführt.  Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung  Herpes-simplex-Enzephalitis  AIDS infektiös

Demenzursachen traumatisch hypoxisch raumfordernd endokr./toxometab.  Contusio cerebri  Dementia pugilistica traumatisch  Z.n. Suizidversuch, Strangulation  Z.n. Reanimation, Herzstillstand hypoxisch raumfordernd  Subduralhämatom  Normaldruckhydrocephalus  Hirntumoren  Lymphome  thyreoidal  medikamentös endokr./toxometab.

Potenziell reversible Ursachen von Demenzsyndromen Normaldruckhydrozephalus Meningiom Subdurales Hämatom Schlafapnoe- Syndrom Benzodiazepine Alkohol Digitalis Depression (Pseudodemenz) Vitaminosen (B1, B6, B12, Folsäure) Metabolische Syndrome Elektrolytstörungen, Dehydratation Infektionskrankheiten (Borreliose, Syphilis) Hypothyreose

Prävalenz der häufigsten Demenzformen Alzheimer- Demenz (AD) Vaskuläre Demenz (VD) 5% nur VD 10% Mischform mit AD 15% Lewy-body-Demenz (LBD) 15% 3% nur LBD 12% Mischform mit AD 60% 5% Frontotemporale Demenz (FTD) 5% Die AD ist die häufigste Ursache einer Demenz (ca. 60%). Die gemischten Demenzen machen ca. 15% aus. Es gibt jedoch inzwischen neue Erkenntnisse, die diese Aufteilung in Frage stellen. Ergebnisse einer britischen Studie zeigten, dass die meisten Patienten, die an einer AD litten, auch vaskuläre Veränderungen aufwiesen. Andere Demenzen Nach neueren Ergebnissen sind Mischformen heute am häufigsten!

Zusammenspiel der Therapiekomponenten bei Demenz Lebensqualität Bewältigung der Pflege Alltagskompetenz Kognition Patienten- und Angehörigen- beratung Andere Psychopharmaka Antidementiva- Therapie Nicht-medikamentöse Therapie Kausale Therapie spezifischer zerebraler Erkrankungen Behandlung von Risikofaktoren (Hypertonie, Diab., Hyperlipidämie) Allg. Basisbehandlung (Infektion, Schmerzen, Sehverlust, Hörminderung)

Therapieprinzipien Basistherapie: Therapie der kognitiven Störungen Behandlung von Risikofaktoren, Miterkrankungen, senso-/motorischen Defiziten, Schmerzen etc. Vermeidung von Risiken (falls möglich) Therapie der kognitiven Störungen Pharmakologisch Nicht pharmakologisch Therapie der nicht-kognitiven Störungen Beratung der Bezugspersonen, Angehörigengruppen, Selbsthilfegruppen, Alzheimergesellschaft kontaktieren Strategien der Prävention Mithilfe bei der Organisation sozialer Belange

Richtungsweisende Verläufe kognitiver Defizite Delir Kognitive Leistungsfähigkeit Minderbegabung VD (MID) DAT Zeit

Demenz Sekundärfaktoren, die den Verlauf beeinflussen: Zusätzliche somatische Erkrankungen (Multi-Morbidität) Unerwünschte Nebenwirkungen medikamentöser Behandlung, wie z. B. Delir Sensorische Defizite ( Deprivation) Soziales Umfeld und äußerer Lebensrahmen Individuelle Nutzung noch erhaltener Fähigkeiten Anpassungsreaktionen und Bewältigungsstrategien Einstellung der Angehörigen

Ursachen der Verhaltensstörungen bei Demenz • Demenzprozess Körperliche Erkrankungen (Fieber, Dehydratation , Schmerz, ....) Medikation (Benzodiazepine, anticholinerg wirkende Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, ...) Verhalten der Bezugspersonen (Kritik, Ungeduld ...) Umwelteinflüsse (Änderungen des Tagesablaufs, Reizüberflutung, ...) Vor medikamentösem Therapieversuch Beseitigung behebbarer Ursachen! Behandlung nicht - kognitiver Symptome

Therapieziele • Verbesserung der klinischen Symptomatik oder Stabilisierung auf dem Niveau vor Behandlungsbeginn Verlangsamung der Symptomprogression

Leitsymptom der Alzheimer-Krankheit (Demenz vom Alzheimertyp - DAT) Schleichend beginnende, zunehmende Beeinträchtigung des Neugedächtnisses mit Störung des Speicherns und Abrufens neuer Informationen Das Leitsymptom der Alzheimer-Krankheit ist ein beeinträchtigtes Erinnerungsvermögen für kürzer zurückliegende Ereignisse mit einer Störung des Erlernens von neuen Informationen.

Zusätzliche Symptome der Alzheimer-Krankheit Schwierigkeiten bei räumlicher und zeitlicher Orientierung Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Konzentration Störung der sprachlichen Funktionen Einschränkung räumlich-zeichnerischer Fähigkeiten Abnahme der Urteilsfähigkeit Abnahme des Ideenflusses Beeinträchtigung der Alltagsaktivitäten Die Diagnose der Alzheimer-Krankheit setzt voraus, dass zusätzlich zu Gedächtnisstörungen auch Beeinträchtigungen anderer kognitiver Achsen vorliegen. Schwierigkeiten bei räumlicher und zeitlicher Orientierung, Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Konzentration, Störung der sprachlichen Funktionen, Einschränkung visuell vermittelter konstruktiver Fähigkeiten, Abnahme der Urteilsfähigkeit und Abnahme des Ideenflusses können hinzukommen. Bei der ärztlichen Untersuchung ist aber auch darauf zu achten, ob beim Kranken Veränderungen des Verhaltens, wie Stimmungsschwankungen, Rückzugstendenzen oder mangelnde Rücksicht-nahme auf Angehörige vorliegen. Bei der Alzheimer-Krankheit sind typischerweise Persönlichkeitsveränderungen zu Beginn der Erkrankung kaum vorhanden und treten eher in späteren Stadien auf. Dies ist ein Kriterium zur Abgrenzung gegenüber anderen Demenzformen wie z. B. der fronto-temporalen Demenz, bei der es früh zu Wesensänderungen kommt. Auch fehlen zu Beginn der Erkrankung zumeist neurologische Symptome.

Kognitive Defizite im Alter – protektive und Risikofaktoren Genetik Apo E2,3 Demographie (männlich) Ausbildung, IQ Kofaktoren Östrogene Vitamin A,C,E NSAID Risiko- faktoren Apo E4, Alpha2- Mikroglobulin, LRP, Mutationen: Präseniline, Amyloidvor- läuferprotein, Trisomie 21 hohe Lebenserwar- tung (weiblich) Familien- anamnese Kognitive Leistung Epiphäno- mene Hypertonie, Diab. Mellitus, Cholesterin , Cortison , Schädel- Hirn-Trauma, Toxine, Altersdepression Leichte Kognitive Störung, Hirnatrophie, veränderte Liquormarker Zeit LRP – low density lipoprotein receptor-related protein

Charakteristische pathologische Kennzeichen im post-mortem Hirngewebe (DAT) Neurofibrilläre Bündel -amyloide Plaques -Pathologische Mechanismen Nervenzellverlust in der Hirnrinde, vor allem große Pyramidenzellen 30 % Verlust an Neuronen möglich Abnahme der synaptischen Übertragungsstellen um mehr als 50% Gliawucherungen 1.Neurofibrillebündel: paarig gewundene Filamente (bes. im Temporallappen und Hippocampus) bestehen aus hyperphoshorylierten Tau-Proteinen, die sich nicht mehr geordnet zusammenlagern können. (Physiologische Funktion des Tau-Proteins Cytoskelett) 2.Amyloide Plaques (senile Plaques): Ablagerung von Amyloid Neuronen enthalten NFT (intrazellulär) Die NFT bestehen u.a. aus Tau Proteinen Die -amyloiden Plaques sind extrazellulär

Entstehung der Neurofibrillenbündel Unvollständige Spaltung des Amyloid-Precursor-Protein (APP) Membrantoxischer Effekt des APP Störung der Membranfunktion auch in den Mitochondrien Störung des oxidativen Metabolismus Bildung freier Radikale Schädigung der Zellmembran Erhöhte intracelluläre Calciumkonzentration und erhöhte Glutamat-Vulnerabilität Ca ++ Hyperphosphorylierung des tau-Proteins Antioxidantien (z.B. Vitamin E) Glutamat-antagonisten (Ebixa, Axura)

• Therapierelevante Hypothesen zur Pathogenese Acetylcholinmangelhypothese Glutamathypothese Hypothesen zur Störung der zellulären Homöostase Erkrankungspezifische Behandlung

Acetylcholinmangelhypothese 1. Acetylcholin ist notwendig für Lernen und Gedächtnis. 2. Alzheimer - Krankheit: Verlust von nikotinergen Acetylcholinrezeptoren Reduktion der Acetylcholinausschüttung 3. Neuronale Degeneration in neokortikale Gebieten cholinerger Projektionsbahnen Cholinerges Defizit Erkrankungspezifische Behandlung Guan et al. ( 2000)

Glutamat - Hypothese Glutamat: Aber: • Physiologisch der wichtigste erregende Transmitter Wesentlich an physiologischen Funktionen wie Lernen, Gedächtnis, Motorik und Wahrnehmung beteiligt Glutamat: Überschuss der erregenden Aminosäure Glutamat triggert Prozesse, die zum neuronalen Zelluntergang führen. Aber: Erkrankungspezifische Behandlung Müller et al. (1995 )

1. 2. Störung der zellulären Homöostase Kalziumhomöostase Hypothesen zur Ökonomisierung von Sauerstoffverbrauch und Glukoseutilisation im Gehirn Hoyer (1991 ) Erkrankungspezifische Behandlung

1. 2. 3. Aus den Hypothesen abgeleitete Behandlungsansätze Verbesserung der cholinergen Transmission 2. NMDA - Antagonisten (Glutamatantagonisten) 3. Nootropika Erkrankungspezifische Behandlung

Acetylcholinesterasehemmer Acetylcholinesterasehemmer (1. Wahl) Galantamin Donepezil Rivastigmin kaum noch klinische Bedeutung: Tacrin Acetylcholinesterasehemmer Acetylcholinesterasehemmer (1. Wahl) Erkrankungspezifische Behandlung Knapp et al. (1994); Knopman et al. (1996 ) (Reminyl – 16 bis 24 mg/d) (Aricept – 5 bis 10 mg/d) (Exelon – 6 bis 12 mg/d)

Wirkung der AChE - Hemmer Bei Galantamin, Donepezil und Rivastigmin Wirkung auf: 1. Kognition 2. Alltagskompetenz 3. Globale klinische Beurteilung durch den Arzt Bei Galantamin und Donezepil wurde zusätzlich eine Wirkung gezeigt auf : Psychopathologische Symptome Verminderung der Pflegezeit Erkrankungspezifische Behandlung

Antidementiva oder Nootropika Antidementiva • Memantine Ginkgo biloba Vitamin E Selegelin Piracetam Nimodipin Erkrankungspezifische Behandlung Doody, Stevens ( 2001); American Psychiatric Association Practice Guidelines (1997); Patterson et al. (1999); Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ä rzteschaft (2001); Oken et al. (1998); Tabet et al. (2001); Birks et al. Flicker et al. (2001 ) (Ebixa, Axura) (1. Wahl, AD) (Tebonin, …) 2. Wahl (Nootrop, Normabrain, …)

Die antidementive Therapie der Zukunft? (DAT) a-Sekretase-Aktivatoren b a g - Sekretasen Sekretasehemmer APP-Protein NH2 gesund b-Sekretase Neuritische Plaques Aggregationshemmung g-Sekretase Immunisierung b-Amyloidpeptid krank NSAR Bildung von Oligomeren Neurotoxizität Ab42

Andere Demenzen Frontotemporale Demenzen Verlaufsformen: Frontotemporale Lobärdegeneration Primär progressive nichtflüssige Aphasie Semantische Demenz

Primär progressive nichtflüssige Aphasie Therapiemöglichkeit! Anregung frontal serotonerger Bahnen 1. SSRI- Antidepressiva 2. Mirtazapin

Lewy-Körper-Demenz Konsensuskriterien (1) / McKeith, 1996 A.) Fortschreitender dementieller Abbau mit Störungen sozialer Beziehungen oder der beruflichen Leistungsfähigkeit B.) Zwei der folgenden Merkmale müssen für eine wahrscheinliche Diagnose vorhanden sein, bei einem Merkmal ist die Diagnose möglich. Fluktuationen in der Kognition Rezidivierende optische Halluzinationen Parkinsonsymptomatik Depressive Symptome

Lewy-Körper-Demenz Konsensuskriterien (2) / McKeith, 1996 C.) Weitere Diagnosemerkmale: Wiederholte Stürze Synkopen Vorübergehende Zustände von Bewusstlosigkeit Reagibilität auf Neuroleptika Wahnsymptomatik Halluzinationen anderer Qualität D.) Die Diagnose ist weniger wahrscheinlich bei: Gleichzeitigen Bestehen eines Schlaganfalls Hinweise auf eine mögliche internistische oder neurologische Krankheitsursache

Vaskuläre Demenz A.) Entwicklung multipler kognitiver Defizite in Form von: Störungen des Kurz- und Langzeitgedächtnisses und Einer oder mehrerer der folgenden Funktionsstörungen: Aphasie Apraxie Agnosie Störungen der Handlungsfähigkeit ( Planung, Organisation, abstraktes Denken)

Vaskuläre Demenz B.) Die kognitiven Defizite der diagnostische Kriterien A1 und A2 verursachen eine signifikante Beeinträchtigung sozialer Funktionen und führen zu einer signifikanten Verschlechterung vor Erkrankungsbeginn bestehender Fähigkeiten

Vaskuläre Demenz C.) Fokale neurologische Symptome ( z. B. Reflexsteigerung, Gangstörung, Paresen ...) oder technische Zusatzuntersuchungen, die eine zerebovaskuläre Erkrankung anzeigen ( z.B. multiple Infarkte ) und die als ursächlich für die Erkrankung angesehen werden. D.) Die Symptomatik besteht nicht ausschließlich im Verlauf eines Delirs.

Behandlungsprinzipien bei vaskulärer Demenz (Modifiziert nach H. -J Behandlungsprinzipien bei vaskulärer Demenz (Modifiziert nach H.-J. Möller, Therapie psychiatrischer Erkrankungen, Thieme Verlag 2000, Seite 534) Behandlung spezieller Ursachen internistische oder neurologische Erkrankungen (Gefäßwandveränderungen - Vaskulitiden, Hk-Erhöhung) Behandlung der Risikofaktoren Hypertonus, kardiale Erkrankungen (VH-Flimmern, Myokardinfarkt) Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie Rauchen Behandlung mit gerinnungshemmenden Substanzen Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel - Plavix) Antikoagulanzien (Phenprocoumon - Macumar) Behandlung mit Antidementiva ? (Nootropika) ? {keine [klaren] Kriterien für Zulassung – Problem} Nichtpharmakologische Behandlungsansätze!!!