Aktuelles aus der Nephrologie Fedai Özcan Klinik für Nephrologie, Dialyse und Notfallmedizin Gesponsort durch Bristol Myers Squibb

Diagnostik von Nierenfunktionsstörungen

Glomeruläre Filtrationsrate vs. S-Kreatinin 1.8 Kreatinin Anstieg, erst wenn GFR <60 ml/min 3

Cystatin C Cystatin C: Cysteinprotease-Inhibitor Molekulargewicht: 13.000 D Konstante Bildungsrate Cystatin C wird in der gesunden Niere frei filtriert Tubulär: Rückresorption und Degradation Hohe Korrelation mit GFR Anstieg, wenn GFR <90 ml/min Störfaktoren: Hyperthyreose & hochdosierte Steroide

186 x (Krea)-1.154 x (Alter)-0.203 x (0.742 für Frauen) Berechnung der glomerulären Filtrationsrate nach der Formel der MDRD-Studie* GFR (ml/min/1.73 m2) = 186 x (Krea)-1.154 x (Alter)-0.203 x (0.742 für Frauen) *MDRD = Modification of Diet in Renal Disease

Welche Methode zur GFR-Bestimmung? 180 MDRD-Formel unzuverlässig bei GFR >60 ml/min 150 120 „wahre“ 125I-Iothalamat GFR [ml/min] 90 60 MDRD-Formel Relativ zuverlässig bei GFR <60 ml/min 30 0 30 60 90 120 150 kalkulierte GFR [ml/min] nach MDRD Poggio et al. J Am Soc Nephrol 2005: 16: 459

Stadieneinteilung der chronischen Niereninsuffienz nach K/DOQI Stadium Klinik Glomeruläre Filtrationsrate (ml/min/1,73m²) I Nierenschaden allein >90 II Leicht reduzierte GFR 60-89 III Mittelgradig reduzierte GFR 30-59 IV Hochgradig reduzierte GFR 15-29 V Nierenversagen <15 Die Stadieneinteilung der chronischen Niereninsuffizienz wurde schon einmal bei der Betrachtung des Kreatinins eingeführt. Diese Stadieneinteilung hat die ehemaligen Begriffe kompensierte und dekompensierte Niereninsuffizienz abgelöst und sollte ausschließlich eingesetzt werden. Die fünf Stadien stellen eine grobe Einteilung für das Ausmaß der Nierenfunktionseinschränkung dar. Insbesondere, wenn man sich sich verdeutlicht, dass sie nur die glomeruläre Filtrationsrate berücksichtigt und nicht viele (Teil)-Funktionen der Nieren, die sukzessive vermindert wahrgenommen werden und ausfallen. 7 7

Chronische Nierenerkrankung 12% der adulten US Population betroffen CKD Stage eGFR (ml/min/1.73 m2) ≥90 60-89 30-59 15-29 <15 Coresh et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:180-188; 8

EPI CKD Formel

Urin-Streifentest Screening Tool: Protein: Erfasst primär Albumin (>200 mg/l) Keine Mikroalbuminurie, keine Leichtketten, Keine Differenzierung zwischen Hämaturie, Hämoglobinurie & Myoglobinurie

Proteinurie-Diagnostik Bestimmung im Spoturin: Leitproteine Albumin IgG α1-Mikroglobulin Angabe der Eiweissauscheidung als ACR Albumin / Kreatinin ratio, z.B. 1200 mg/ g Krea

Dialysepatienten in Deutschland PD Patienten [%] PD Patienten HD Patienten Der erste Grund: Die Zahl der dialysepflichtigen Patienten nimmt weiterhin zu. Im Jahr 2006 wurden 17.250 Patienten erstmals mit einem Nierenersatzverfahren behandelt. Die Gesamtzahl betrug ~70.000 Patienten in Deutschland. In dem Kuchendiagramm ist aufgeführt, welche Grundkrankheiten zu einer fortschreitenden Nierenschädigung bis hin zur Dialysepflichtigkeit führten. Die aktuellsten Daten hierzu liegen aus dem Jahr 2005 von QuaSi-Niere vor. Den größten Anteil nehmen Diabetiker ein, ca. 1/3 aller Patienten waren aufgrund einer diabetischen Nephropathie dialysepflichtig. Dieser Anteil ist in den letzten Jahren weiter angestiegen, er beträgt in einigen Industrienationen schon 50% aller erstmalig durch Dialyse behandelten Patienten (Inzidenz). Vaskuläre Nephropathien, d.h. die Folgen von Bluthochdruckkrankheiten, machen ¼ aller dialysepflichtigen Patienten aus. Dann folgen entzündliche Erkrankungen der Nierenkörperchen (Glomerulonephritiden) und interstitielle Nephritiden (z.B. medikamentös toxisch). Systemkrankheiten und genetische Erkrankungen wie Zystennieren machen einen geringeren Anteil von ungefähr 8% aus. Quelle: Berichte der Quasi-Niere 2007 12 12

Ursachen des Nierenversagens Immunologische Systemkrankheiten (3%) Interstitielle Nephropathie (13%) Alport u.a. (2%) Glomerulonephritis (20%) Vaskulär (27%) Zystennieren (7%) Typ II Diabetes (23%) Typ I Diabetes (4%) Jahreswechsel 2005/2006: 63.427 Dialyse-Pat. + 23.724 Nierentransplantierte = Gesamtprävalenz 1057 pmp

Möglichkeiten der Progressionshemmung GFR Dialyse Tod Jahre

Bedeutung des RAAS für die Progression der Nierenerkrankung

Wirkung von RAAS Hemmer ACE Hemmer, Angiotensinrezeptor Blocker und Renin-Hemmer wirken 16

RAAS Hemmer wirken nephroprotektiv Krea 1,5-3,0 Risikoreduktion um 43 %, unabhängig vom Blutdruck Proteinurie Reduktion um 52 % Krea 3,1-5,0 NEJM, Hou et al, 2006

RAAS Doppelblockade: Kein Unterschied bezüglich Tod CV Ursache, Myokardinfarkt, Stroke, Hospitalisation wegen HF Die statistische Analyse ergab, dass Telmisartan gegenüber Ramipril „non-inferior“ ist, d. h. beide Stoffe sind in ihrer kardioprotektiven Wirksamkeit ebenbürtig. Auffallend bei diesem Head-to-Head-Vergleich war die bessere Verträglichkeit in der Telmisartan-Gruppe, wodurch die Medikation weniger häufig abgesetzt werden musste.. Auch in der Kombinationsgruppe (Ramipril 10 mg plus Telmisartan 80 mg) war eine identische kumulative Inzidenz des primären Endpunktes im Vergleich zu Ramipril 10 mg zu verzeichnen, d. h. entgegen der Erwartungshypothese konnte keine Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber Monotherapie mit Ramipril aufgezeigt werden. Die Rate von akutem Nierenversagen und Hyperkaliämie trat hingegen signifikant häufiger in der Kombinationsgruppe auf. Dies konnte ebenfalls für die Nebenwirkungs- und Abbruchrate festgestellt werden. Auch hinsichtlich der Wirksamkeit auf sekundäre Endpunkte wie chronische Dialyse, Verdopplung des Serumkreatinins und Neuauftreten von Diabetes mellitus gab es keine signifikanten Befunde zu Gunsten der Kombinationstherapie. Aufbauend auf die Ergebnisse der HOPE-Studie, in welcher anhand des ACE-Hemmers Ramipril 10 mg/Tag protektive kardiovaskuläre Effekte gezeigt werden konnten, wurde in der ONTARGET-Studie festgestellt, dass der ARB Telmisartan (80 mg/Tag) gegenüber dem ACE-Hemmer Ramipril bei täglicher Einnahme gleich wirksam ist, jedoch generell besser vertragen wird und seltener zum Absetzen der Medikation führt. 18

n = 25620 Pts / Follow-up: 4.5 Jahre Sekundärer renaler Endpunkt: Krea-Verdopplung oder Dialyse vermindert Proteinurie, erhöht aber das Risiko eines ANV vermindert nicht das CV Risiko sorgfältige Kontrolle der Patienten, wenn man die Kombination zur Senkung einer Proteinurie einsetzt Lancet 372:547-553, 2008

Beispiel: IgA-Nephropathie Proteinurie (und Effekt der antiproteinurischen Therapie) bestimmen Prognose Beispiel: IgA-Nephropathie 1,0 <0,3 0,3-1 1-2 Renales Überleben 0,5 2-3 Reduktion unter 1 g/die  renales Überleben in allen Gruppen >70% Reich und Kollegen haben in dieser kürzlich publizierten Arbeit die Bedeutung der Proteinurie für die renale Prognose dargestellt. In Toronto wurden 542 Pat über max 14 Jahre beoabachtet. In der Multivarianzanalyse war die Proteinurie der stärkste Prädiktor für einen progredienten Nierenfunktionsverlustes bis hin zur Dialysepflichtigkeit. Dabei hatten Pat. mit einer Proteinurie von > 3g/die eine 25 fach stärkeren GFR Verlust als Pat mit einer Proteinurie<1g. Patienten, bei denen unter einer Behandlung eine partielle Besserung (<1g/die) eintrat hatten die gleiche Prognose wie Patienten, die vorneherein eine Proteinurie<1g/die hatten. Dies unterstreicht sehr deutlich die Bedeutung der Proteinurie als Risikomarker für die renale Prognose >3 2 4 6 8 10 12 14 Jahre Proteinurie [g/d] Mittel aus 6-monatlichen Messungen Reich HN et al, JASN 2007 20

Aldosteron-Blockade zur Senkung der Proteinurie? sinnvoll und effektiv ! Triple pharmaologic blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in nondiabetic CKD: an open-label crossover randomized controlled trial Tyliki L. et al. Am J Kidney Dis 2008; 52: 486-493. Addition of angiotensin receptor blockade or mineralocorticoid antagonism to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol 2009, 20: 2641-2650 Dabei hat sich in den letzten Jahren herausgestellt, dass gerade Aldosteron-Antagonisten zur Reduktion der Proteinurie sehr geeignet sind und die Blutdruckeinstellung oftmals (gerade bei escape-Phänomen) unter Aldosteron-Antagonisten gelingt. In zwei kürzlich publizierten Studien wurde dies bestätigt. Jedoch mit einer Dosierung von 25 mg/Tag Spironolacton und oftmals in Kombination mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum. Hierunter traten keine bedrohlichen Hyperkaliämien auf. 21 21

Vitamin D zur Senkung der Proteinurie Vital Studie

Metabolische Azidose bei CKD Metabolische Azidose häufig bei eGFR < 40 – 50 ml/min Ausgleich der metabolischen Azidose durch Gabe von Natriumbicarbonat verlangsamt den Progress der NI (Kidney Int. 2010) Indikation für Bikarbonatsubstitution: Serum-Bic. < 23 mmol/l Welbourne, T, Weber, M, Bank, N; J Clin Invest 1972, 51:1852

Ausgleich der metabolischen Azidose verlangsamt die Progression Samir et al, Am J. Kidney Dis, 2009 N= 5124 Ausgleich der metabolischen Azidose verlangsamt die Progression

Überlebensrate nach Beginn der Dialyse in Abhängigkeit von der frühzeitigen oder späten Erstkonsultation bei einem Nephrologen (n=2078)

Aufklärungsgespräch über Nierenersatzverfahren nach Möglichkeit in der frühen präterminalen Phase (eGFR 15-29 ml/Min) Hämodialyse Peritonealdialyse Nierentransplantation

Wirkprinzip der Peritoneal Dialyse 28

Entwicklung der Warteliste und der Nierentransplantationen im ET-Bereich 14000 12000 10687 10000 8000 6000 4000 3376 2000 1077 2008 1969 1973 1977 1981 1985 1989 1993 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Lebendspende Leichenspende Warteliste www.eurotransplant.org

Aktuelles aus der Hypertensiologie

Prävalenz der Hypertonie in der Bevölkerung Ca. 20% der Bevölkerung (16 Mio) Dunkelziffer 5 Mio 11 Mio diagnostiziert 9 Mio unter Therapie 2 Mio ohne Therapie Ca. 5 Mio nicht ausreichend therapiert Ca. 4 Mio ausreichend therapiert 31

Inzidenz von Hypertonieformen Primäre Hypertonie 90 % 10 % Sekundäre Hypertonie 32

Sekundäre Hypertonieformen Renal : parenchymatös vaskulär 5 % Endokrin: Hyperaldosteronismus M. Cushing Phäochromozytom Sonstige: Schlaf-Apnoe Syndrom Aortenisthmusstenose Kontrazeptiva Lakritze / Drogen Monogenetische Formen 5 % Sekundäre Hypertonie 33

Hypertonie und das RAAS System Rump, Reinecke. DÄ, Heft 4, Januar 2003

Anzahl der Antihypertensiva Zur Erreichung des Ziel-Blutdrucks ist der Einsatz mehrerer Antihypertensiva notwendig Zielwert (mmHg) Anzahl der Antihypertensiva Studie 1 2 3 4 UKPDS DBD <85 ABCD DBD <75 MDRD MAD <92 HOT DBD <80 AASK MAD <92 IDNT SBD/DBD 135/85 VALUE SBD/DBD 140/90 UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. LIFE =Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000; 36: 646-661. Lewis et al. N Engl J Med. 2001; 345: 851-860. Julius et al., Lancet 2004; 363: 2022-31

Strategien der Hochdruckbehandlung nach den Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga

PROs der Fixkombination Synergistische Wirkstärken Gute Verträglichkeit Aufhebung von Nebenwirkungen Einfaches Therapieregime Complianceförderung günstiger Preis 37

Sinnvolle Kombinationen Sinnvolle Kombi: ACE + CCB (Accomplish Study) ß Blocker + Diuretikum vermeiden. Diabetes Risiko RAAS Hemmer nicht kombinieren (Ontarget) ACE und Renin Hemmer nicht kombinieren (Altitude Study) Renin Hemmer + Amlodipin: Effektive Therapie

Diuretische Therapie bei Hypertonie Chlorthalidon vs HCT

Fazit für die Praxis Sowohl HCT als auch Chlorthalidon reduzieren das CV Risiko Im Vergleich, scheint Chlorthalidon effektiver als HCT Aus Sicht der Autoren: Chlorthalidon ist Medikament der Wahl bei Patienten mit Hypertonie und hohem kardiovaskulären Risiko Limitation: Beobachtungs bzw Retrospektive Analyse

Hypertension 2011

Blutdruck systolisch 130-140, diastolisch 80-90 mmHg für alle ok (wird aber nur bei 50 % aller Patienten erreicht) Bei CKD + Proteinurie > 1 g/die Ziel RR < 130/80 mmHg Bei > 80 jährigen Ziel RR < 150/90 (HYVETT Study)

Multiple Discrete Treatments Maximize Nerve Coverage Without Applying Circumferential Energy in a Single Segment 45 45 45

Treated Patients Significant, Sustained BP Response BP change (mmHg) 92% of patients have BP ↓ Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 47 47 47

Gefäßverkalkung und CV Risiko

14. Dortmunder Endokrinologisches Symposium, 02. Dezember 2009 Kardio-vaskuläre Mortalität ist signifikant größer bei Dialysepatienten im Vergleich zur Gesamtpopulation Foley RN et al. AJKD 1998 14. Dortmunder Endokrinologisches Symposium, 02. Dezember 2009

(bei Nierengesunden)

AURORA Study N Engl J Med 2009;360:1395-407.

Calciphylaxie Die Verkalkung kleiner und mittlerer peripherer Arterien bewirkt sehr schmerzhafte, tief reichende Hautnekrosen.

Kalk in der Subcutis - Kalk in den Gefäßen

Gesicherte und wahrscheinliche Risikofaktoren für die Calciphylaxie Ketteler M, DÄ-Jg 104-Heft 50-2007 55 55 55

Promotoren und Inhibitoren der lokalen (Gefäß-) Kalzifikation

Bedeutung der Verkalkungsinhibitoren am Beispiel der Fetuin A (-) Maus

Strenge Indikation für Marcumar bei Dialysepatienten !

Natto ist ein traditionelles japanisches Lebensmittel aus Sojabohnen und besonders reich an Vitamin K2 als Itohiki-Nattō, (deutsch: klebriges Nattō) werden gedämpfte Sojabohnen bezeichnet, die durch Zugabe von Bacillus subtilis ssp. natto fermentieren und dadurch Fäden ziehen.

Sind die neuen oralen Antikoagulanzien eine sinnvolle Alternative ?

Apixaban zeigte sich gegenüber Warfarin im Hinblick auf folgende Endpunkte signifikant überlegen Gesamtmortalität Schlaganfall/ systemische Embolie Schwere Blutungen 21 % RRR p = 0,01 31 % RRR p < 0,001 11 % RRR p = 0,047 3,94 % 669/9081 3,52 % 603/9120 3,09 % 462/9052 Ereignisrate (% pro Jahr) 2,13 % 327/9088 Bei der Reduktion der Raten der drei wichtigsten Endpunkte der ARISTOTLE-Studie, d. h. Schlaganfall oder systemische Embolie, schwere Blutung und Gesamtmortalität, zeigte sich Apixaban gegenüber Warfarin überlegen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien. Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen; die Gesamtmortalität war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Diese wurden anhand einer vorgegebenen, hierarchischen Untersuchungsstrategie ermittelt, um Typ-I-Fehler zu vermeiden (beginnend mit der Untersuchung des primären Endpunkts auf Nichtunterlegenheit, dann primärer Endpunkt auf Überlegenheit, dann schwere Blutungen und schließlich Gesamtmortalität).   Abkürzungen RRR: Relative Risikoreduktion Literaturangaben Granger CB et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981–92. 1,60 % 265/9081 1,27 % 212/9120 Primärer Wirksamkeitsendpunkt Primärer Sicherheitsendpunkt Wichtiger sekundärer Endpunkt Medianwert der Beobachtungszeit: 1,8 Jahre Apixaban* Warfarin (INR-Zielwert: 2,0–3,0) * Bei 95,3 % der Patienten wurde ELIQUIS® in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg gegeben. Eine Dosis von zweimal täglich 2,5 mg ELIQUIS® wurde bei Patienten angewendet, die mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllten: Alter von mindestens 80 Jahren, Körpergewicht von maximal 60 kg oder ein Serumkreatininspiegel von 1,5 mg/dl (133 μmol/l) oder mehr. Abbildung adaptiert nach Daten von Granger et al. N Engl J Med 2011; 365:981–92. RRR = Relative Risikoreduktion; n/N (n = Anzahl der Patienten mit einem Ereignis; N = Anzahl der Patienten in der ELIQUIS®- oder Warfarin-Gruppe); INR: International Normalised Ratio 61 61 61

Klinische Pharmakologie verschiedener neuer oraler Antikoagulanzien Apixaban1,2 Rivaroxaban1,3 Dabigatran1,4 Wirkmechanismus Direkter Faktor-Xa-Inhibitor Direkter Thrombin-Inhibitor Orale Bioverfügbarkeit ~ 50 % 80–100 % ~ 6,5 % Prodrug Nein Ja Einfluss von Nahrung (Die Dosierungen zu 20 mg und 15 mg sind mit einer Mahlzeit einzunehmen.) Renale Clearance ~ 27 % ~ 33 %* 85 % Dialyse Nicht empfohlen Nicht dialysierbar Dialysierbar Mittlere Halbwertszeit (t1/2) ~ 12 Stunden 5–13 Stunden*** 12–14 Stunden (Patienten)** Tmax 3–4 Stunden 2–4 Stunden 0,5–2 Stunden Literaturangaben 1. Ansell J. Warfarin versus new agents: interpreting the data. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Fachinformation ELIQUIS®, November 2012 3. Rivaroxaban, Fachinformation, 2012. 4. Dabigatran, Fachinformation, 2012. Die in dieser Tabelle enthaltenen Informationen basieren auf den Fachinformationen von ELIQUIS®, Rivaroxaban und Dabigatran. Weitere Informationen sind den Fachinformationen zu entnehmen. 1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Fachinformation ELIQUIS®, November 2012. 3. Rivaroxaban, Fachinformation, 2012. 4. Dabigatran, Fachinformation, 2012. 62 62

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Akutes Nierenversagen vermeiden Schmerztabletten, Kontrastmittel, Rauchen: Die unbekannten Nieren-Killer Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 14. März 2013 WELTNIERENTAG