Das Hodgkin-Huxley Modell Neuronenmodelle II: Das Hodgkin-Huxley Modell dr. bernd grünewald www.ionenkanal.de

Andrew Fielding Huxley A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. The Journal of Physiology 117:500-544 (1952) Alan Lloyd Hodgkin Nobelpreis für Medizin, 1963 The squid (Loligo)

Das Hodgkin-Huxley Modell Neuronenmodelle II: Das Hodgkin-Huxley Modell 1. Der Hintergrund 2. Leitfähigkeiten 3. Mathematik 4. Ionenkanäle

Loligo Riesenxone http://www.quarks.de/tintenfisch/

Ein Aktionspotential besteht aus verschiedenen Phasen Depolarisation Repolarisation Nach-hyperpolarisation Ruhepotential Ruhepotential

Das Modell von Hodgkin and Huxley Ereignisse während eines Aktionspotentials: Beim Ruhepotential sind die Na+-Kanäle geschlossen (nicht inactiviert, nicht activiert) Nach Depolarisation öffnen sich die Na+-Kanäle schnell, GNa ist erhöht Die Membran depolarisiert weiter Langsamer öffnen sich K+-Kanäle, GK steigt Na+-Kanäle schliessen sich (inactivieren) K+-Strom dominiert den Gesamtstrom Das Membranpotential repolarisiert Die K+-Kanäle bleiben noch geöffnt bei geringer GNa Nachhyperpolarisation (Vm nahe EK) Solange noch Na+-Kanäle inaktiviert sind: Refraktärzeit (Schwelle erhöht)

Das Ersatzschaltbild eines Neurons Die Membran wirkt als Kondensator mit der Kapazität (Cm) und als Ohmscher Widerstand (Rm). Rm und Cm sind parallel geschaltet (RC-Glied). Spannungsabhängige Kanäle können als regelbare Widerstände aufgefaßt werden.

Das Ersatzschaltbild eines Neurons Die Membran wirkt als Kondensator mit der Kapazität (Cm) und als Ohmscher Widerstand (Rm). Rm und Cm sind parallel geschaltet (RC-Glied). Spannungsabhängige Kanäle können als regelbare Widerstände aufgefaßt werden. Der Gesamtstrom, der über eine Membran fließt, setzt sich aus den verschiedenen Einzelströmen additiv zusammen.

Berechnung des Membranstromes Hodgkin & Huxley: gNa und gK sind Funktionen der Zeit (t) und des Membranpotentials (Vm); Die Depolarisation der Membran bewirkt eine Erhöhung von gNa und gK; die Änderungen von gNa und gK benötigen Zeit und ihre Kinetiken unterscheiden sich. Die Änderungen von gNa und gK sind graduiert und durch Repolarisation reversibel.

Berechnung des Membranstromes Hodgkin & Huxley haben diese Funktionen experimentell bestimmt: gNa(Vm), gNa(t) bzw. gK(Vm), gK(t)

Zeit- und Spannungsabhängigkeit von GNa und GK Die Messung von GNa und GK während eines Spannungssprunges liefert GNa(Vm,t), bzw. GK(Vm,t). Vier Beobachtungen: 1. Die Leitfähigkeiten (GNa, GK) sind umso höher, je höher Vm ist. 2. Der Anstieg von GNa, GK wird umso schneller, je stärker die Membran depolarisiert wird. 3. Es gibt eine Verzögerung zwischen Depolarisation und Anstieg von GNa, GK – besonders bei GK. 4. Der Anstieg von GNa ist transient, der von GK ist anhaltend. delay Die Dynamik von GNa, GK sind komplex. GNa wird von zwei Prozessen reguliert: Aktivierung und Inaktivierung!

Formulierung des mathematischen Modells "Gating particles" (Torpartikel) können sich innerhalb der Membran bewegen. Im permissiven Zustand sind die Tore offen. Strom kann fliessen. Ansonsten sind die Tore geschlossen; kein Strom fließt. K+-Kanäle besitzen nur ein Aktivierungstor(n). Na+-Kanäle besitzen Aktivierungs- und Inaktivierungstore (m,h). Nur wenn beide Tore offen sind, kann Strom fliessen. Die Raten, mit der sich GNa, GK nach einer Depolarisation ändern, werden durch die Raten der Verteilung der "gating particles" innerhalb der Membran bestimmt.

Formulierung des mathematischen Modells am bm Der Übergang zwischen permissivem und nonpermissivem Zustand folgt einer Kinetik 1. Ordnung: m = gating particle, das in Membran bewegt wird. m = permissiver Zustand; m-1 = nonpermissiver Zustand. a, b = spannungsabhängige Ratenkonstanten Veränderungen in Vm ändern die Verteilung der "gating particles" m0: beim Ruhepotential sind keine particle im permissiven Zustand m: bei starker Membrandepolarisation sind alle particle im permissiven Zustand. Übergang zwischen Zuständen braucht Zeit!

Formulierung des mathematischen Modells Veränderungen in Vm ändern die Verteilung der "gating particles" m0: beim Ruhepotential sind keine particle im permissiven Zustand m: bei starker Membrandepolarisation sind alle particle im permissiven Zustand. Übergang zwischen Zuständen braucht Zeit! Abschätzung der Anzahl der "gating particles" durch Hodgkin and Huxley:  experimentelle Daten __ Gleichungen, um die Daten zu fitten Die besten Fitkurven wurden für m3h and n4 erzielt!

Formulierung des mathematischen Modells Wir sind fast am Ziel!! Die Leitfähigkeiten hängen von den Aktivierungs- und Inaktivierungstoren (gates) ab: m,n,h. m (1-m) am bm Inaktivierung Aktivierung Die Übergänge von m,n,h werden durch Reaktionskinetiken 1. Ordnung beschrieben. Solch eine Kinetik kann mithilfe von einfachen Differentialgleichungen berechnet werden.

Formulierung des mathematischen Modells inactivation activation Die Lösung dieser Differentialgleichung (Kinetik 1. Ordnung) ergibt: Während einer Membrandepolarisation folgt die Veränderung der Leitfähig-keiten zum Gleichgewichtszustand einer einfachen Exponentialgleichung:

Formulierung des mathematischen Modells Jetzt müssen wir nur noch unsere Gleichungen für den Gleichgewichtszustand und die Kinetik zusammenbringen um den Gesamtstrom der Membran (Im) bei allen Membranpotentialen (Vm) zu berechnen!

Andrew Fielding Huxley In ihren klassischen Arbeiten postulierten Hodgkin and Huxley viele Eigenschaften von Ionenkanälen: Gating Gating particle Bewegung Ionenselektivität Inaktivierung .... lange bevor die ersten Ionenkanäle überhaupt gemessen wurden. Alan Lloyd Hodgkin

Wie Kanäle wirklich funktionieren: Patch Clamp

Die Patch Clamp Technik - Einzelkanalmessungen Bert Sakmann, Erwin Neher Nobelpreis für Medizin, 1991

Molecular structure of the potassium channel at atomic resolution voltage sensor Roderick MacKinnon, The Rockefeller University Nobel prize in chemistry, 2003 Fig. 1. Electron density and crystal lattice of the Kv1.2–ß2 subunit complex. (A) The electron density map (blue mesh) was calculated at 2.9 Å resolution using 2Fo – Fc (where Fo is the observed structure factor and Fc is the calculated structure factor) amplitudes and phases from a model without voltage sensors and T1-S1 linkers. It is contoured at 0.8. A C trace of the final model is shown (yellow). The integral membrane pore and voltage sensors (VS) are on top, the T1 domain in the middle, and the ß subunit on the bottom. The electron density map (blue mesh) of a mammalian K+ channel was calculated at 2.9 Å resolution Long et al. Science 2005

Molecular structure of the potassium channel at atomic resolution

Simulationssoftware SNNAP 8.0 - Simulator for Neural Networks and Action Potentials http://snnap.uth.tmc.edu NEURON http://www.neuron.yale.edu GENESIS - GEneral NEural SImulation System http://www.genesis-sim.org HHsim - Graphical Hodgkin-Huxley Simulator (Matlab-basiert, für die Lehre) http://www-2.cs.cmu.edu/~dst/HHsim/