Prof. Dr. med. Reinhard Busse MPH FFPH Internationale Erfahrungen bei der Kosten-Nutzen-Bewertung: eine Übersicht Prof. Dr. med. Reinhard Busse MPH FFPH Fachgebiet Management im Gesundheitswesen – WHO Collaborating Centre for Health Systems Research and Management, TU Berlin & European Observatory on Health Systems and Policies

All the countries included in our study have published requirements or guidelines for manufactures how to perform clinical and economic studies and how to apply for the evaluation process and for reviewers how to perform the assessment of the drug. However these documents vary to a great extent. Some are very explicit like the Guidelines from the Australian Pharmaceutical Benefits Advisory Commitee, NICE in England or COOHTA in Canada. They emphasize for example the need of transfering “artificial” study results into daily practice. In other words they rather rely on effectiveness (and cost-effectiveness) than on efficacy data and on the use of final outcome parameters. This means a change in mortality, morbidity, quality of life and not on surrogates for example a lower blood pressure. Other agencies are less precise and provide less details, for example if and how to perform a systematic literature research, how to assess the validity of studies and results and how to statistically synthesise the evidence. But they all have the requirement in common that evaluations should be based on the best scientific evidence which compares the drug head to head to other drugs or other therapies.

Arzneimittelevaluierende Institute und ihre Expertengremien Österreich (AT) Hauptverband der Österreichischen Sozialversicherungsträger/ Heilmittel-Evaluierungs-Kommission (HEK) Australien (AU) Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC)/ Economic Sub-Committee, ESC Kanada (CA) Patented Medicine Prices Review Board (PMPRB)/ PMPRB's Human and Veterinary Drug Advisory Panels Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC)/ Common Drug Review (CDR)-Direktorium beim Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA) Schweiz (CH) Bundesamt für Gesundheit (BAG)/ Eidgenössische Arzneimittelkommission (EAK) Finnland (FI) Pharmaceuticals Pricing Board (PPB, Lääkkeiden hintalautakunta) Frankreich (FR) Comité économique des produits de santé (CEPS)/ Commission de Transparence (CT) Niederlande (NL) Kollegium für Krankenversicherungen (College voor zorgverzekeringen,CVZ)/ Kommission für Pharmazeutische Hilfe (Commissie Farmaceutische Hulp, CFH) Norwegen (NO) Norwegian Medicines Agency (NoMA, Statens Legemiddelverk)/ Department of Pharmacoeconomics Neuseeland (NZ) Pharmaceutical Management Agency (PHARMAC)/ Pharmacology and Therapeutic Advisory Committee (PTAC) Schweden (SE) Pharmaceutical Benefits Board (PBB, Läkemedelsförmånsämnden)/ PBB-Committee/ PBB-Projektgruppe England und Wales (UK) National Institute for Clinical Excellence (NICE)/ externe HTA-Institute So aiming to distinguish these mee-toos form new drugs with an added value for patients or society, a range of developed countries have introduced assessment of new drugs as a requirement for reimbursement (= coverage of publicly funded benefit basket), for pricing decisions or for clinical guidance.

CAHTA NCCHTA DACEHTA HAS DIHTA TA-SWISS KCE „New“ NICE AETS AETSA NICE ANDEM/ANAES IQWiG SBU FinOHTA DAHTA UETS SMM 91/ 92 1987 89 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 04 05 PBAC PMPRB CFH PPB PHARMAC NoMA HEK EAK CT PBB CEDAC Beginning - as you can see - already in the late 80ies in Canada the number of these agencies has increased steadily during the last decade. Except in France, Switzerland and Germany and starting Australia in 1993 all institutions additionally evaluate the drug’s cost-effectiveness i.e. the added health value it provides for the public money spent on it. Australien: seit 1987 vergleichende Bewertung von Arzneimitteln, 1993 gesundheitsökonomische Guidelines veröffentlicht Institutionen für HTA, Arzneimittel-Postlizensierungsevaluation (und QS)

Arzneimittelevaluation zu welchem Zweck? Erstattungsfähigkeit (z.B. Positivliste) AT AU CA(CDR) CH FI NL NO NZ SE UK Preisregulierung (z. B. Preissetzung, Festbeträge) AT AU CA(PMPRB) CH FI FR SE Therapieempfehlungen UK

„Belohnung“ für echte Innovationen Aufnahme auf Positivliste freie oder höhere Preise keine oder geringere Zuzahlung Ausnahme aus Festbetragssystem Aufnahme in Therapieempfehlungen Das heißt, ich muss es für die Hersteller auf einem anderen Weg attraktiv machen, in F&E therapeutisch relevanter Produkte zu investieren.

Kriterien für Bewertung und Entscheidung Kriterium AT AU CA CH FI FR NL NO NZ SE UK Therapeutischer Nutzen X Patientennutzen Kosten-Effektivität Auswirkung auf Budget Pharmakologische/Sonstige Merkmale Verfügbarkeit von Behandlungsalternativen Soziale, ethische Erwägungen Bedarf der Gesellschaft Auswirkungen auf Bevölkerungsgesundheit F&E-Kosten der Hersteller Prioritäten der Regierung Efficacy und/oder (community) effectiveness, unerwünschte Wirkungen (diverse Definitionen, Häufigkeit und Schwere relevant), Verhältnis von beidem „Nutzen für den Patienten“ Kosteneffektivität in fast allen Ländern (außer in FR, optional in CH) Fianzielle Auswirkungen auf Gesellschaft, das Gesundheits-, Arzneimittelbudget, Krankenversicherungen, Patienten/Nutzer (NL, NZ) Pharmakologische Kriterien wie Pharmokokinetik (Halbwertszeit, Hauptmetalbolisations-, -eliminationswege), Art/Dauer/Frequenz der Applikation, Galenik in ca. 50% der Länder (nicht in AU, CH, FI, NO, NZ, SE) innovative Eigenschaften neue Indikation, neues Wirkprinzip, neuer chemischer Wirkstoff, neue Wirkstoffstärke, neue Dosierung, neue Kombination sozial/ethisch rule of rescue (AU), equity (UK, CA, NZ), menschliche Würde und Solidarität (SE) Auswirkunegn auf Bevölkerungsgesundheit aber auch auf organsatorische Struktuern (z.B. Fachkräfteausbildung) sonstige anderer Geschmack, Aussehen, Verpackung

(Typische) Evaluationsreihenfolge Efficacy, ggf. effectiveness: Wirkt es (im Vergleich zu Plazebo)? (Mehr-/ Zusatz-) Nutzen: Wirkt es im Vergleich zu Behandlungsalternativen? Kosten-Nutzen: In welchem Verhältnis stehen Nutzen und Kosten? Ist es es „Wert“?

Beispiel Österreich In Österreich wird im Gegensatz zu vielen anderen Ländern ein Ansatz der Arzneimittelregulierung und damit Arzneimittelbewertung verfolgt, der die Kostenerstattung und Preisbildung (teils auf Verhandlungsbasis, teil durch Festsetzung von Preisobergrenzen (EU-Durchschnitt) stark integriert, mit dem Ziel der Industrie zu signalisieren, welches Preisniveau für welchen zusätzlichen therapeutischen Nutzen aus Sicht der Sozialversicherung akzeptabel ist, um dadurch Anreize zu schaffen, Innovationen zu fördern und Preise ohne therapeutischen Zusatznutzen im Rahmen zu halten. Reform des Verfahrens der Arzneimittelevaluation durch die Heilmittel-Evaluierungs-Kommission in Österreich mit gesetzlicher Verankerung durch das 2. Sozialversicherungs-Änderungsgesetz (2. SVÄG) 2003 und Gültigkeit des neuen Erstattungskodex ab 01.01.05

Was sind mögliche Aspekte für den „Mehrnutzen“ eines Arzneimittels ? = wirksam unter Studienbedingungen (ausgewählte Ärzte, Vorgehen nach Protokoll, Patienten ohne Begleit-Krankheiten etc.) = wirksam unter Alltagsbedingungen („normale“ Ärzte, „normale“ Patienten) wirksamer (i.S. von „efficacious“, „effective“), sicherer, bessere Nutzen-Risikorelation? günstiger, kosteneffektiver? weitere Vorteile ? (z.B. Kriterien aus Patientenperspektive wie Annehmlichkeit/Frequenz der Applikation, Bewertung pharmakologischer Eigenschaften, des Innovationsgrad wie z.B. eines therapeutischen Durchbruchs)

Auswahl des Comparators übliche Praxis (nahezu alle Länder) beste Therapie (FI, NO, NZ, UK) günstigste Therapie (CA, FR, NZ) Wesentlich für Ergebnis! – enges Befolgen der methodischen Guidelines gefordert Evaluation zumeist für alle zugelassenen Indikationen, aber in AU und FR nur für Hauptindikation (CA evaluiert auch für wahrscheinliche Off-label Indikationen)

Studiendesigns “head-to-head”-RCTs präferiert bei Mehrheit “finale” Ergebnisparameter (Änderung in Mortalität, Morbidität, Lebensqualität) bevorzugt Studien in “natürlichem” und landesspezifischem Setting (“community effectiveness”) favorisiert

Hierarchie der Eignung von Ergebnis-größen bei ausgewählten Indikationen

Vorgehen: Schritt 1 Synthese Nutzen-Schaden Hat das zu bewertende Arzneimittel im Vergleich zu seiner therapeutischen Alternative einen höheren, geringeren oder vergleichbaren Nutzen einen höheren, geringeren oder vergleichbaren Schaden => ein besseres, gleiches oder schlechteres Nutzen-Schadensverhältnis ?

W i r k s a m k e i t (efficacy) Bsp. 1: Kanada (PMBRB) - Nutzen versus Schaden des Arzneimittels im Vergleich zum Comparator W i r k s a m k e i t (efficacy) mehr gleich weniger Bedeutende Verminderung gefährlicher NW ? Nebenwirkungen

Kosteneffektivitäts-/ Bsp. 2: Australien (PBAC)- Nutzen versus Schaden versus Kosten des Arzneimittels im Vergleich zum Comparator W i r k s a m k e i t (effectiveness) mehr gleich weniger ? Toxizität Kosteneffektivitäts-/ nutzwertanalyse Kosten minimierungs analyse

Beispiel Frankreich Preisverhandlung anhand der Amélioration du Service Médical Rendu-Klassifikation ASMR I wesentlicher therapeutischer Fortschritt ASMR II deutliche Verbesserung i. S. von Wirksamkeit (efficacy) und/oder Reduktion der Nebenwirkungen ASMR III mäßige Verbesserung ASMR IV geringfügige Verbesserung ASMR V keine Verbesserung, aber geringere Behandlungskosten ASMR VI keine Verbesserung ASMR VI keine Verbesserung die Commission die Aufnahme des Arzneimittels als öffentliche Leistung nicht Im Abkommen 2003-2006 zwischen Regeirung und pharmazeutischer Industrie: freie Preissetzung für innovative Produkte (ASMRI-III), für Arzneimittel zur Behandlung von orphan drugs, Arzneimittel für Kinder. Im Gegenzug verpflichtete sich die pharmazeutische Industrie zur Durchführung von Post-Marketing-Studien (Anwendungsstudien in der täglichen Praxis).

Preis- verhandlung anhand des Zusatz-nutzens Frankreich: Patienten-zuzahlung nach Wirksamkeit I wesentlicher therapeutischer Fortschritt 3 II deutliche Verbesserung i. S. von Wirksamkeit (efficacy) und/oder Reduktion der Nebenwirkungen 6 III mäßige Verbesserung 12 IV geringfügige Verbesserung 12 V keine Verbesserung, aber geringere Behandlungskosten VI keine Verbesserung Preis- verhandlung anhand des Zusatz-nutzens ASMR VI keine Verbesserung die Commission die Aufnahme des Arzneimittels als öffentliche Leistung nicht Im Abkommen 2003-2006 zwischen Regeirung und pharmazeutischer Industrie: freie Preissetzung für innovative Produkte (ASMRI-III), für Arzneimittel zur Behandlung von orphan drugs, Arzneimittel für Kinder. Im Gegenzug verpflichtete sich die pharmazeutische Industrie zur Durchführung von Post-Marketing-Studien (Anwendungsstudien in der täglichen Praxis). 75

Gesundheitsökonomische Evaluation – Methodische Details I Analysetyp: Kosten-Nutzwert am häufigsten gefordert, verpflichtend nur in AU, NZ und UK; aber auch KMA, KEA, KNA Perspektive: zumeist gesellschaftlich, z.T. aber auch Kostenträger

Gesundheitsökonomische Evaluation – Methodische Details II Messung des Nutzens (Nutzwertes): QALYs nur in wenigen Ländern verpflichtend; Instrument zumeist nicht fest vorgegeben (z.T. EQ-5D verpflichtend) Kosten: Nettokosten, landesspezifisch, umstritten Einbeziehung indirekter Kosten (CA nein, AU & NL Friktionskosten, S Humankosten) und Zeit (AU nur als Outcome, CA & NO Kosten & Outcome)

Gesundheitsökonomische Evaluation – Methodische Details III Diskontierung: für Kosten und Nutzen identisch, zwischen 0% und 15% Modellierung: falls Primärstudien nicht verfügbar

Zentner & Busse 2006

Wer liefert und analysiert die Studiendaten? AU, NO, NL: Evaluationseinrichtungen prüfen und validieren das von der Industrie eingereichte Material. Die Hersteller sind verpflichtet, einen umfassenden Bericht u.a. zu Effektivität und Kosteneffektivität mit systematischem Review publizierter und unpublizierter Daten zu liefern. CA (CDR), NZ, SE, UK: Evaluationseinrichtungen führen die Evaluation selbst durch. AT, CA (PMPRB), CH, FI, FR: Die Bewertungen basieren zumeist auf einer endlichen Anzahl von klinischen und ökonomischen Studien, die vom Hersteller einzureichen sind. Systematische Reviews sind erwünscht, aber nicht Voraussetzung.

Methodik Details Die Methoden differieren in Bezug auf: Subgruppen-Analysen, Zeithorizont, präferierte Ergebnisparameter (klinisch, Patientennutzen, kombiniert), Nutzung von „community effective-ness“-Daten (zumeist gewünscht), indirekten Vergleichen (zumeist abgelehnt), Lebensqualitäts-Instrumenten, Perspektive der ökonomischen Analyse, eingeschlossenen Kostenarten, Kalkulation der Arzneimittelkosten, inkrementelle Analyse, Diskontierung, Nutzung von Modellierungen, Sensitivitätsanalysen, Umgang mit fehlenden und nicht reliablen Daten …

Schlussfolgerungen Kosten-Nutzen-Analysen in den meisten Ländern im Rahmen von Post-Zulassungs-Evaluation etabliert AU und CA haben längste Erfahrung, aber auch von EU-Ländern lässt sich einiges lernen Datenquellen, Studiendesigns und Methodik der Evaluation differieren noch deutlich ► intern. Zusammenarbeit zur Erhöhung von Akzeptanz und Transparenz von Evaluationen notwendig

Präsentation, Publikationen … auf: http://mig. tu-berlin.de Zentner A, Busse R (2006): Interna- tionale Standards der Kosten-Nutzen- Bewertung. Gesundheitsökonomie & Qualitätsmanagement 11: 368-373 Präsentation, Publikationen … auf: http://mig. tu-berlin.de