Dr. phil. Britta Lang, MSc, lang@cochrane.de Systematische Literaturrecherche: Grundlage des evidenzbasierten Wissenstransfers Dr. phil. Britta Lang, MSc, lang@cochrane.de

„Im 21. Jahrhundert ist Wissen der Schlüssel zur Verbesserung der Gesundheitsversorgung. So wie Menschen sauberes, klares Wasser brauchen, haben sie ein Recht auf sauberes, klares Wissen“ Sir Muir Gray, Chief Knowledge Officer des britischen National Health Service

Überliefertes Wissen

Geprüftes Wissen Prüfung in einem Experiment: Kohlensäuregehalt nach 24 Stunden: Mit Löffel: ca. 40 % Ohne Löffel: ca. 40 % New Scientist, 13. Mai 2000

Woher kommt dieses Wissen? Wissen aus der Studien (hoffentlich publiziert!) Diese sollen so angelegt sein, dass die Ergebnisse aus der Stichprobe möglichst auf den individuellen Patienten, die Bevölkerungsgruppe oder systemrelevante Situation übertragbar sind Die Effektivität einer Intervention wird mittels Wahrscheinlichkeitsrechnung aus der Studienpopulation für die Gesamtpopulation hergeleitet Stichprobe

Studien, weil….. Wissen aus Studien ist auch nie absolut – aber verlässlicher als das Wissen aus unkontrollierten Alltagserfahrungen Unsere subjektive Wahrnehmung - unterliegt Störeinflüssen (z.B. optische Täuschungen) Das Wissen über einen erwarteten Effekt kann genau diesen hervorrufen (beim Patienten, wie beim Forscher)

Grundprinzipien von Wissenschaftlichkeit Eine Annahme über ein natürliches Phänomen wird in einem Experiment überprüft Die Ergebnisse müssen transparent und nachvollziehbar dargelegt werden. Die Ergebnisse müssen wiederholt reproduziert werden um so die Ergebnisse zu bestätigen (verifizieren) oder zu verwerfen (falsifizieren) Selbstregulierung durch Begutachtung durch Gleiche (Peers) Auseinandersetzung im Diskurs mit anderen Ergebnissen Generierung von Wissen ist ein fortschreitender, sich korrigierender Prozess

Phasen der Klinischen Forschung Translation Transfer Vorklinische Phase Klinische Phase Nach Zulassung und Einführung: ImplementierungsforschungSekundärforschung Grundlagenforschung: Theoretisch (Modelle, Methoden und Techniken) und angewandt (u.a. Tier- und Zellstudien, Gensequenzierung ) Forschung am Menschen Phase I (15 – 30) Phase II (unter 100) Phase III (mehr als 100) Ca. 10 Jahre von den ersten Entwicklungen bis zur Marktreife Phase IV Innovation Evaluation Versorgungspraxis

„Mein Herr, das ist eine Bibliothek „Mein Herr, das ist eine Bibliothek. Wenn Sie ein Buch wollen, gehen Sie in einen Buchladen.....“

1985: 605 1998: 1.977 2011: 6.584 2015: 9.003 Suche am 3.4.2017

in the 10 leading journals of internal medicine = 19 articles/day 1996 200 articles/month in the 10 leading journals of internal medicine = 19 articles/day 40 Minutes reading time/week 2004 7.287 articles/month in 341 active Journals on primary care = 235 articles/day you would need 157 h/week for critical reading Alper, BS (2004) How much effort is needed to keep up with the literature relevant for primary care? J Med Libr Assoc. 92(4): 429–437. Sackett DL (2000) Surveys of self-reported reading times of consultants in Oxford, Birmingham, Milton-Keynes, Bristol, Leicester, and Glasgow. In: Rosenberg WMC et al. Evidence-based medicine. London: Churchill Livingstone

Lesezeit bei niedergelassenen Ärzten und Ärztinnen Lang B, Zok K. Informationsbedürfnisse und –verhalten von Hausärzten. WIdO Monitor. 2017;14(1).

Keeping up-to-date in Forestry Science Do you feel able to keep abreast of the forestry-related science in your area of work? Yes No No response All respondents (n = 480) 50 % 37 % 13 % Researchers 56 % 36 % 8 % Reasons cited for failing to keep up with science Time Constraints 88 % Insufficent access to scientific articles 22 % Cannot afford access to journals or databases 17 % Keeping up-to-date is not percieved as important by my organisation 9 % Petrokofsky, G (2009) The role of librarians and information specialists in evidence-based forestry. XIII World Forestry Congress, 18 -23.10.2009, Buenos Aires; Photo credit: www.aggressivetimber.com

“The combined list contained 341 currently active journals with 8,265 articles. Adjusting for publication frequency, we estimate 7,287 articles are published monthly in this set of journals. Physicians trained in epidemiology would take an estimated 627.5 hours per month to evaluate these articles.” Alper 2004

Transfer von Forschung in die Praxis ~ 2 Mio. Publikationen / Jahr in ~ 25.000 Fachzeitschriften Medline: > 700.000 Clinical Trials > 350.000 RCTs > 20.000 RCTs/Jahr Evidenz -Produktion Forschung / Daten / Studien 50 % ? ~ 2 Mio. Publikationen / Jahr in ~ 25.000 Fachzeitschriften Medline: > 700.000 Clinical Trials > 350.000 RCTs > 20.000 RCTs/Jahr Behandelnde Ärztinnen und Ärzte Gesundheitsbehörden Krankenkassen, Institutionen Klinische Forschung Patienten Evidenz -Nutzung

Frage der Perspektive, aber in der Patientenversorgung durchaus gefährlich

Der Transferprozess Wenig durchschaubarer, fehlerbehafteter, langsamer Prozess der Umsetzung von Forschungsergebnissen in die Praxis ( > 10 Jahre) Antman et al.1992 Zunehmend schnellere Alterung des medizinischen Wissens (Halbwertzeit bis zu 4 Jahren) Ramsey et al.1991 Your teachers have tried to give you a good opportunity to learn and to offer you information wich the evidence indicated to be accurate. Nevertheless, probably the half of what you know is no longer true. This troubles me, but what troubles me more is that I don‘t know which half it is. S. Burwell, Dean, Harvard Medical School 1947

Antiarrythmika nach Herzinfarkt 70er Jahre Einführung, vielfache Anwendung, Studien 1983 Systematischer Review (14 Studien): Kein Nachweis des Effekts 1993 Systematischer Review ( 51 Studien): Mehr Todesfälle in der Behandlungsgruppe! 80er Jahre 20.000 – 70.000 Tode pro Jahr in den USA Moore 1993 1980 Studie abgebrochen (kommerzielle Gründe) nach 9 / 1 Todesfälle in Behandlungs- / Kontrollgruppe : Nicht berichtet Cowley AJ, Skene A, Stainer, Hampton JR (1993). The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 40:161-166. CAST I zeigte eine Sterblichkeit von 8,3 % gegenüber 3,5  % in der Behandlungsgruppe. CAST II wurde frühzeitig abgebrochen, weil in dem Behandlungsarm unter Moricizin 17 von 665 Patienten starben, bzw. Herzstillstand eintrat, während inder Placebo Gruppe nur 3 von 660 Patienten ein solches Ereignis erfuhren. Eine systematische Übersichtsarbeit, die 51 Studien zu dieser Frage zusammenführte und 11.712, resp. 11.517 Patienten pro Arm betrachten konnte, zeigte 660 Todesfälle  in der Behandlungsgruppe und 571 in der Kontrollgruppe. Die Publikationen: Echt DS et al.: for the CAST-Investigators: Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med (1991) 324:781-788. PMID 1900101. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N Engl J Med (1992) 327: 227-233. PMID 1377359. Teo KK, Yusuf S, Furberg CD: Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA (1993) 270:1589-1595. PMID 8371471 1993 Publikation Cowley et al. 1993 Moore TJ (1993) Deadly Medicine: Why Tens of Thousands of Heart Patients Died in America's Worst Drug Disaster Cowley AJ, Skene A, Stainer, Hampton JR (1993). The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 40:161-166.

Antidepressiva 74 Studien zu Antidepressiva registriert bei der ‘Food and Drug Administration’ Studien mit positivem Ergebnis: 97% waren publiziert Studien mit neutralem oder negativen Ergebnis: 37 % waren publiziert Meta-Analyse der *publizierten* Studien vergrößerte die relative Effektgröße um 32 % gegenüber der Analyse *aller vorliegenden Daten*. Turner EH. NEJM 2008;358:252-60

Verschwendung von Wissen Nicht publiziert (z.B. negative Ergebnisse) Nicht auffindbar (nicht in den großen Datenbanken indexiert) Nicht zugänglich (nicht elektronisch verfügbar) Mangelnde Qualität der Publikation (selektives Berichten von Design, Endpunkten etc. ) Sprachbarriere (globales Wissen wird Englisch veröffentlicht) Technische Barrieren (keine Lizenzen, Abonnements o. IT Ausstattung) John PA Ioannidis, Clinical trials: what a waste. Trials that are unregistered, unfinished, unpublished, unreachable, or simply irrelevant. BMJ 2014;349:g7089. doi: 10.1136/bmj.g7089

Verzerrung von Effektschätzung (BIAS) aufgrund von ‚Reporting Biases‘ Publication oder Disseminations Bias Studien mit signifikanten Ergebnissen werden öfter und schneller publiziert. Publikation „negativer“ Studien unterbleibt öfter. Language Bias Positive Ergebnisse werden eher in Englischer Sprache veröffentlicht als negative Systematische Unterschiede in den Publikationen von klinischen Studien im englisch-vs. nichtenglisch-sprachigen Raum Retrieval –Bias Fehlen einer sicheren Methode, veröffentlichte Studien aufzufinden. Cochrane Methods Group ‚Bias‘, Reporting Biases, http://methods.cochrane.org/bias/reporting-biases

Vorraussetzung für Wissenstransfer in die Praxis Studien(-ergebnisse) müssen publiziert werden Publikationen müssen auffindbar / verfügbar sein Publikationen müssen alle relevanten Informationen enthalten (Publikationsstandards, s. EQUATOR-Network) Leser muss nachvollziehen und verstehen können, was in der Studie gemacht wurde (transparente Berichterstattung, Reproduzierbarkeit) Überwindung von Barrieren (Technik, Lizenzen, Landessprachen)

Unvollständige Evidenzbasis oder .. ...eine Kette ist nicht stärker als das schwächste Glied. Eine systematisch falsche (verzerrte) Wissensbasis für alle Formen von Wissenssynthesen kann zu unerwünschten Ereignissen (Krankheit, Tod) führen. Informationsangebote, die diese Wissenssynthesen nutzen, wie z.B. klinische Leitlinien, HTA-Reports, Patienteninformationen etc. sowie alle auf dieser Basis gegründeten Entscheidungen oder Handlungen, sind in ihrer Aussagekraft von dieser systematisch aufgearbeiteten Evidenzbasis abhängig. Photo credit: Computerwoche.com

Die fünf Schritte der evidenzbasierten Medizin Fragestellung Übersetzung des Problems in eine beantwortbare Frage (PICO) Literaturrecherche Suche nach relevanter und zuverlässiger Evidenz Evidenzbewertung Kritische Beurteilung der gefundenen Literatur Umsetzung unter Berücksichtigung der klinischen Situation und der Präferenzen der Patienten Evaluation Selbstkritik und ggf. Anpassung des Vorgehens

Good doctors use both individual clinical expertise and the best available external evidence, and neither alone is enough. Without clinical expertise, practice risks becoming tyrannised by evidence, for even excellent external evidence may be inapplicable to or inappropriate for an individual patient. Without current best evidence, practice risks becoming rapidly out of date, to the detriment of patients. “Evidence based medicine is the conscientious, explicit, and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients. The practice of evidence based medicine means integrating individual clinical expertise with the best available external clinical evidence from systematic research.“ Gute Ärztinnen und Ärzte verbinden individuelle klinische Expertise und die beste verfügbare externe Evidenz, keine von beiden kann alleine stehen. Ohne klinische Expertise riskiert die ärztliche Praxis von der Evidenz tyrannisiert zu werden, denn sogar exzellente Evidenz mag für den individuellen Patienten nicht anwendbar oder unangemessen sei. Ohne die aktuell beste Evidenz jedoch riskiert sie, bald veraltet zu sein, zum Schaden der Patienten. David Sackett et al (1996) Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ 1996; 312 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71

Evidenzgrade und Evidenz-Informationsprodukte Haynes, RB. Of studies, summaries, synopses, and systems: the “5S” evolution of information services for evidence-based healthcare decisions. ACP J Club 2006;145:A-8

Flow Chart nach PRISMA Statement www.equator-network.org Gillies D, Sampson S, Beck A, Rathbone J. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD003079. DOI: 10.1002/14651858.CD003079.pub3.

Research Synthesis Format Wissenssynthesen (research synthesis formats) sichten, bewerten und bereiten die Evidenzbasis auf Je nach Format unterschiedliche Ansprüche an die Vollständigkeit und Genauigkeit der Suche Research Synthesis Format Search Evidence Map completeness of searching determined by time/ scope restraints Scoping Review completeness of searching determined by time/scope constraints; may include research in progress Rapid Review completeness of searching determined by time constraints Full Systematic Review aims for exaustive, comprehensive searching Overview of Reviews dentification for component reviews but no search for primary studies Grant et al. (2009) A typology of reviews: an analysis of 14 review types and associated methodologies. Health Information an Libraries Journal 26, 91-108.

aus allen relevanten klinischen Studien DAS Ziel Alle relevanten Daten aller Teilnehmer aus allen relevanten klinischen Studien

Lau et al. 1992

Funnel Plot In the absence of publication bias, it assumes that the largest studies will be plotted near the average, and smaller studies will be spread evenly on both sides of the average, creating a roughly funnel-shaped distribution. Deviation from this shape can indicate publication bias. Funnel = Trichter

Ressourcen Medline, EMBASE, CINAHL, PsycLit, Eric… The Cochrane Library Reviews Ökonomische Evaluationen Reviews anderer Institutionen (DARE) Methoden Reviews Studienregister (laufende Studien) Ressourcen in Nationalsprachen? Eigene Ressourcen: Budgeting

Techniken Suche nach PICO Schema (Patient, Intervention, Comparison, Outcome) Suchstrategie Datenbanken (Einsatz von Suchfiltern) Referenzlisten ‚graue Literatur‘ Handsuche Studienregister Persönliche Kontakte Verwaltung und Organisation der Treffer und Artikel in Software Dokumentation der Suche

http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/section6.html, 2013  Randomized Controlled Trials as Topic/ 2  randomized controlled trial/ 3  Random Allocation/ 4  Double Blind Method/ 5  Single Blind Method/ 6  clinical trial/ 7  clinical trial, phase i.pt 8  clinical trial, phase ii.pt 9  clinical trial, phase iii.pt 10  clinical trial, phase iv.pt 11  controlled clinical trial.pt 12  randomized controlled trial.pt 13  multicenter study.pt 14  clinical trial.pt 15  exp Clinical Trials as topic/ 16  or/1-15 17  (clinical adj trial$).tw 18  ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw 19  PLACEBOS/ 20  placebo$.tw 21  randomly allocated.tw 22  (allocated adj2 random$).tw 23  or/17-22 24  16 or 23 25  case report.tw 26  letter/ 27  historical article/ 28  or/25-27 29  24 not 28 Suchfilter für Randomisierte Kontrollierte Studien nach SIGN Guideline Methodology http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/section6.html, 2013

Suchstrategie der Cochrane Haematological Malignancies Review Gruppe, Köln: CHMG search Medline via OVID 1950 to Present # Search History Results 1 HEMATOLOGIC DISEASES/ 10090 2 exp HEMATOLOGIC NEOPLASMS/ 4613 3 (h?ematolog$ adj1 malignan$).tw,kf,ot. 261982 4 (h?ematolog$ adj1 neoplas$).tw,kf,ot. 184946 5 exp BONE MARROW DISEASES/ 59574 6 exp LYMPHOMA/ 141272 7 exp LEUKEMIA/ 153521 8 hodgkin$.tw,kf,ot. 40570 9 lymphogranulomato$.tw,kf,ot. 1832 10 lymphom$.tw,kf,ot. 88125 11 histiocy$.tw,kf,ot. 16654 12 granulom$.tw,kf,ot. 39215 13 non-hodgkin$.tw,kf,ot. 21704 14 nonhodgkin$.tw,kf,ot. 83 15 reticulosis.tw,kf,ot. 1298 16 reticulosarcom$.tw,kf,ot. 987 17 (burkitt$ adj (lymphom$ or tumo?r$)).tw,kf,ot. 5610 lymphosarcom$.tw,kf,ot. 3810 19 brill-symmer$.tw,kf,ot. 200 20 plasm##ytom$.tw,kf,ot. 5382 21 myelom$.tw,kf,ot. 32697 22 sezary.tw,kf,ot. 1299 23 leuk?em$.tw,kf,ot. 154349 24 myelodysplas$.tw,kf,ot. 8966 25 aplast$ an?em$.tw,kf,ot. 6292 26 or/1-25 762092 #1-25: searching for haematological malignancies // #26-47: Cochrane RCT filter (Higgins 2006) // #49: limitation to a specific entry date into the database (year 2006 only) # Search History Results 27 randomized controlled trial.pt. 227471 28 controlled clinical trial.pt. 73813 29 randomized controlled trials/ 45965 30 random allocation/ 56536 31 double blind method/ 88657 32 single blind method/ 10442 33 or/27-32 385819 34 (ANIMALS not HUMANS).sh. 3010245 35 33 not 34 362976 clinical trial.pt. 431076 37 exp clinical trials/ 184553 38 (clin$ adj25 trial$).ti,ab. 128305 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab. 89571 40 placebos/ 25632 41 placebo$.ti,ab. 100908 42 random$.ti,ab. 371144 43 research design/ 45464 44 or/36-43 83537 45 44 not 34 777514 46 45 not 35 430781 47 35 or 46 793757 48 26 and 47 40551 49 limit 48 to ed=20060101-20061231 2808

Fazit Wissen ist eine wertvolle sich stetig erneuernde Ressource, die für eine gute Gesundheitsversorgung erschlossen werden muss Wissensflut und Zugangsbarrieren machen einen systematischen und strukturierten Umgang mit Studienpublikationen notwendig Je vollständiger die Evidenzbasis, desto sicherer das Ergebnis einer Evidenzsynthese Systematische Literatursuche ist eine essentielle Voraussetzung für die Qualität einer Evidenzsynthese

Knowledge ?