Pathogenese des Typ-2-Diabetes Erhöhte hepatische Glukoseproduktion Periphere Insulinresistenz Hyperglykämie Veränderte Kinetik der Insulinsekretion Verminderte Insulinsekretion Verminderte / verzögerte Insulinsekretion

Typ-2-Diabetes Progressives Funktionsversagen der -Zelle 100 75 Gestörte Glukose-Toleranz Funktion der -Zelle (%) 50 Postprandiale Hyperglykämie Typ-2- DM Phase I 25 Typ-2- DM Phase II Typ-2- DM Phase III Jahre nach Diagnose -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 DM: Diabetes Mellitus 1. Lebovitz H.E. Insulin secretagogues: old and new. Diabetes Reviews, 1999; 7, 3: 139-153. 2. UK Prospective Diabetes Study Group 16. Overview of 6 year’s therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995 ; 44 :1249-58. 1

Wirkung von Glukose auf die Insulinsekretion Normo- Hyperglykämie Erste Phase Insulinsekretion Basal Zweite Phase Natürlicher Regulationsmechanismus bei Gesunden:Während einer Mahlzeit sorgt eine biphasische Insulinsekretion für eine optimale Kontrolle des Glukosemetabolismus. (Gerber P. et al., Diabetes 1981; Davies, Diabetes Med.; 1994. Swinburn, Metabolism; 1995. Butler, Diabetes; 1991) Erste Phase der Insulinsekretion (Präventionsphase): Bereits innerhalb der ersten 5-10 Minuten nach Beginn der Malzeit sorgt ein früher Insulinpeak dafür, daß die endogene Glukoseproduktion aus der Leber abgeschaltet wird und die Muskelzellen für die Aufnahme der anflutenden Glukose aus der Nahrung sensitisiert werden. Dadurch wird die Entstehung pathologischer postprandialer Glukosespitzen vermieden. Zweite Phase der Insulinsekretion (Titrationsphase): Während der zweiten Insulin-Sekretionsphase wird bedarfsgerecht von den ß-Zellen Insulin gebildet, um die Aufnahme der aus der Nahrung sukzessive in die Blutbahn übertretenden Glukose in die Körperzellen zu gewährleisten. Zeit

Biphasische Insulinsekretion zur Kontrolle des Glukosemetabolismus bei Nicht-Diabetikern Erste Phase der Insulinsekretion Innerhalb der ersten 5-10 Minuten nach Beginn der Mahlzeit Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion in der Leber Sensibilisierung der Körperzellen für die Aufnahme der exogenen Glukose aus der Nahrung Zweite Phase der Insulinsekretion Bedarfsgerechte Freisetzung von Insulin aus der ß-Zelle Periphere Glukoseaufnahme aus der Blutbahn Davies, Diabetes Med 1994; Swinburn, Metabolism 1995; Butler, Diabetes 1991; Kahn SE et al., Internationnal Textbook of DM, 1997

Verlust der ersten Phase der Insulinsekretion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes 140 120 100 80 60 40 20 140 120 100 80 60 40 20 Kontrollgruppe Typ-2-Diabetiker 20g Glukose 20g Glukose Plasma IRI (µU/ml) Plasma IRI (µU/ml) –30 0 30 60 90 120 –30 0 30 60 90 120 Zeit (Minuten) Zeit (Minuten) Pfeifer M.A. Am. J. Med. 1981; 70:579-88

Gestörte biphasische Insulinsekretion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes-Mellitus Glukose Gestört Insulin Normal Zeit Der Verlust der ersten Phase der Insulinausschüttung führt zu: erhöhten prandialen Glukosewerten (exogen und endogen) einer erhöhten postprandialen, späten Insulinausschüttung (Kompensationsphase) Hyperinsulinämie Verstärkung der Insulinresistenz Funktionsversagen der ß-Zellen Weyer, JCI 1999. Butler, Diabetes 1991. Davies, Diabetes Med 1994. Swinburn, Metabolism 1995.

Plasmaglukose (mg/dL) Relativer Beitrag von Nüchternblutzucker und prandialen Glukosespitzen zum 24-h-Glukose-Profil 300 Prandiale Glukosespitzen 200 Plasmaglukose (mg/dL) Erhöhter Nüchternblutzucker 100 Normale Glukosewerte 0600 1200 1800 2400 0600 Tageszeit Riddle MC. Pract Cardiol 12:65-79, 1986

Fluktuierende prandiale Glukosespitzen im Tagesprofil Gleicher HbA1c-Wert trotz unterschiedlicher prandialer Glukosespitzen Patient 1 Plasmaglukose HbA1c 7.5% Patient 2 Zeit Nach Service FJ et al. Diabetes Care 1980;3:58–62.

Kardiovaskuläre Mortalität beim Typ-2-Diabetes Epidemiologische Daten Prandiale Glukosespitzen sind ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Mortalität Diabetes Interventions Study, Diabetologia 1996 Honolulu Heart Study, Diabetes Care 1997 Rancho Bernardo Study, Diabetes Care 1998 Whitehall, Paris, Helsinki Study, Diabetes Care 1998 Paris Prospective Study, Diabetes Care 1999 Hoorn Study, Diabetologia 1999 Pacific and Indian Ocean Study, Diabetologia 1999 Funagata Diabetes Study, Diabetes Care 1999 DECODE-Study-Group, The Lancet 1999

DECODE: Diagnose von Diabetes nach ADA und / oder WHO Kriterien Diagnostiziert als Typ-2-Diabetiker: nur 65% durch alleinige Messung der Nüchternplasmaglukosewerte 100% durch zusätzliche Messung der postprandialen Plasmaglukosewerte Nach DECODE Study Group. Br Med J 1998;317:371–375.

2-h-Plasmaglukose (mmol/L) Nüchternplasmaglukose (mmol/L) 2-h-Blutglukosewerte sind ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Mortalität 2.5 2.0 KV-Mortalitätsrisiko 1.5 1.0 ³11.1 0.5 2-h-Plasmaglukose (mmol/L) 7.8–11.0 0.0 <7.8 <6.1 6.1–6.9 7.0–7.7 ³7.8 Nüchternplasmaglukose (mmol/L) Nach Decode Study Group. Lancet 1999;354:617–21.

Nateglinide normalisiert die Insulinkinetik bei Typ-2-Diabetikern Frühstück Placebo (n=50) Glibenclamid 10mg (n=50) Nateglinide 120mg (n=50) -50 50 100 150 200 250 300 Mittagessen Abendessen Insulin (pmol/L)  Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Adjustierte Veränderung AUC Insulin (0–12 Stunden) p<0.05 Glibenclamid und Nateglinide vs Placebo p<0.05 Glibenclamid vs Nateglinide Medikamentengabe (10 Min. vor der Mahlzeit)

Nateglinide und Metformin wirken synergistisch auf HbA1c Placebo N120 M500 M500 –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0.0 0.5 1.0 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0.0 0.5 1.0 Glukose (mmol/L) HbA1c (%) NBZ (mmol/L)  2h-G (mmol/L) HbA1c (%) Daten der Studie B351

Veränderungen HbA1c vs Placebo Nateglinide senkt effektiv den HbA1c-Wert in der Monotherapie und in der Kombination mit Metformin Veränderungen HbA1c vs Placebo 6,8-11% >9,5% Nat Nateglinide zeigt eine effektive Kontrolle der HbA1C-Werte in der Monotherapie und in der Kombination mit Metformin Je größer die ursprüngliche HbA1C-Werte des Patienten, um so stärker ist der Effekt von Nateglinide Nat + Met Nat Nat + Met n=171 - 0.9% n=47 TRIAL B302 UNADJUSTED results from trial 302. Placebo effect has been ADDED to the effect of each S dose Naïve patients may have very unstable baselines. We do not know whether patients labelled as naïve are newly-diagnosed or are diet/exercise treatment failures. As far as the ancova analysis for the 120 mg dose strength please allow me to explain. In all our protocols the primary statistical analysis is an ancova analysis with center as a factor. After the trials were analyzed a posthoc analysis was done NOT taking center effect into account. For B302 this madefor a better result; for B351 the ancova with the center effect was better. Both analytical methods are equally valid; its just that the ancova with center effect was the prespecified method in the protocol. Slide 17 now displays the best results, the ancova for B351, the post hoc analysis for B302. - 1.4% n=162 - 1.9% n=27 - 2.5% Daten der Studien B302, B202, B351 p < 0,001

Take home messages Typ-2-Diabetes mellitus ist die Kombination von zwei Pathologien - Periphere Insulinresistenz und - Verlust der frühen Phase der Insulinsekretion. Postprandiale Glukosespitzen sind ein unabhängiger Risikofaktor für die kardiovaskuläre Mortalität. Die Messung der postprandialen Glukosewerte nach 1 – 2 Stunden zusammen mit den Nüchtern Plasmaglukosewerten (FPG) durch den Patienten ist wichtig für die Therapieoptimierung. Neue Wirkstoffe wie z.B. Nateglinide erlauben es, das physiologische Insulin-Sekretionsprofil wieder herzustellen, ohne den Insulinspiegel über längere Zeit zu erhöhen. Natürlicher Regulationsmechanismus bei Gesunden:Während einer Mahlzeit sorgt eine biphasische Insulinsekretion für eine optimale Kontrolle des Glukosemetabolismus. (Gerber P. et al., Diabetes 1981; Davies, Diabetes Med.; 1994. Swinburn, Metabolism; 1995. Butler, Diabetes; 1991) Erste Phase der Insulinsekretion (Präventionsphase): Bereits innerhalb der ersten 5-10 Minuten nach Beginn der Malzeit sorgt ein früher Insulinpeak dafür, daß die endogene Glukoseproduktion aus der Leber abgeschaltet wird und die Muskelzellen für die Aufnahme der anflutenden Glukose aus der Nahrung sensitisiert werden. Dadurch wird die Entstehung pathologischer postprandialer Glukosespitzen vermieden. Zweite Phase der Insulinsekretion (Titrationsphase): Während der zweiten Insulin-Sekretionsphase wird bedarfsgerecht von den ß-Zellen Insulin gebildet, um die Aufnahme der aus der Nahrung sukzessive in die Blutbahn übertretenden Glukose in die Körperzellen zu gewährleisten.