Chancen und Risiken biomedizinischer Forschung Dr.med. Michael Herschel Leiter Klinische Forschung GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Übersicht Chancen und Risiken: Philosophie des Risikos wie messen? wie bewerten? Philosophie des Risikos Fünf Geschichten Schlußfolgerungen

Phasen der “natürlichen” Innovation Information Versuch Lernen Dr.med. Michael Herschel

Nutzen-gesteuerte Innovation Information Versuch Lernen Studiendesign Pilot Stopp oder Leitlinie Dr.med. Michael Herschel

Messung von Chancen Expertenprognosen Aktienkurse Arzneimittel: Phase II - Ergebnisse

Messung von Risiken Biomarker (Präklinik, Klinik) Biohazard, Umweltprüfung Menschenwürde > Freiheit der Forschung > Wirtschaftlicher Nutzen Vergleichsstudien (randomisiert)

Philosphie des Risikos

Philosophien Jonas Popper Luhmann Beck

Geschichte Eins Eins: Geschichte und Personalised Medicine

Die Gene machen den Unterschied 99,9 % unserer DNA ist bei allen Menschen identisch Die 0,1 % Unterschiede tragen zu unserer Individualität bei: Körperliche Merkmale Persönlichkeit Anfälligkeit für Krankheiten Ansprechen auf Arzneimittel

Was kann Genomik leisten? Genetische Marker identifizieren, um Krankheiten voraussagen zu können → z.B. Trisomie 21 bei Down-Syndrom Verständnis der Anfälligkeit für eine Krankheit, ihrer biochemischen Zusammenhänge und ihres Verlaufs → z.B. HbS bei Sichelzellanämie & geringere Anfälligkeit für Malaria Neue Zielorte für Arzneimittel identifizieren → … Identifikation von Patientengruppen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen oder bei denen bestimmte Nebenwirkungen nicht auftreten → z.B. HLA-B*5701 & Abacavir Hypersensitivität

Gen – Funktion – Wirkort Neue Wirkorte für Substanzen finden, die Krankheiten zum Stillstand bringen oder verhindern Empfänglichkeits-Gene und -Allele identifizieren Gen Funktion Wirkort Therapie Forschungsgenetik und Forschungsgenomik zur Identifizierung von Suszeptibilitätsgenen nutzen Funktionsgenomik für das Verständnis der Funktion von Genen und Genvarianten nutzen Geeigneten Wirkort für Arzneimittel finden, der mit der Genfunktion zusammenhängt Aktive Substanz identifizieren, die am Wirkort effektiv ist Aktivität der Substanz am Wirkort optimieren und für wünschenswerte Eigenschaften sorgen (z.B. Wirksamkeit bei oraler Gabe Gewählte Substanz testen und auf den Markt bringen Funktion der Proteine und ihre Rolle bei der Krankheitsentwicklung erforschen

Interaktion zwischen Erbe und Umwelt 10% 1 Elternteil 20 % 2 Elternteile 60 % Kein Asthma in der Familiengeschichte Asthma in der Familiengeschichte Genetische Prädisposition Inter-aktion Unspezifisch beitragende Faktoren Allergene Quelle: B. Bjorksten, 1994 Entwicklung aufgrund von Internaktion zwischen Erb- und Umweltfaktoren Genetische Faktoren können bis zu 30–40 % des Asthmarisikos ausmachen

Vorhersage von unerw. Arzneimittelwirkungen Ausschnitt des SNP-Profils Patienten ohne Nebenwirkungen Patienten mit Nebenwirkungen Vorhersage: Keine Nebenwirkung Vorhersage: Nebenwirkung

Unerw. Arzneimittelwirkungen Häufigkeit und Kosten 1979 Bei 17 % der Kinder im Krankenhaus gab es Arzneimittelnebenwirkungen Mitchell AA et al Am J Epid 110: 196-204 1973 28 % der Krankenhauspatienten wiesen UAWs auf Miller Am J Hosp Pharm 30:584-592 1994 2 216 000 ernsthafte UAWs bei Krankenhauspatienten Lazarou et al 1998; 279: 1200-1205 1995 Mit Arzneimitteln zusammenhängende Morbidität und Mortalität kosten schätzungsweise 76,6 Mrd. USD Johnson & Bootman Arch Intern Med 1995; 155: 1949-56

Chancen der Genomik für die klinische Medizin Individuelle Verschreibung: Das richtige Medikament für den richtigen Patienten Bessere Nutzung knapper Ressourcen im Gesundheitswesen Genetische Diagnose ergänzt / ersetzt klinische Diagnose Vermeidung bestimmter Nebenwirkungen und unwirksamer Therapien Verbesserte Diagnostik von Untergruppen Frühere Erkennung und Prophylaxe

Pharmakogenomik Beispiel HIV: Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir hochwirksames und sehr gut langzeitverträgliches HIV-Medikament europ. Zulassung seit 1999 Hypersensitivitätsreaktion (HSR) systemische, allergieähnliche Reaktion meist innerhalb der ersten 6 Wochen Häufigkeit ca. 5 % schwerwiegender Verlauf wie bei einer Allergie möglich bisher kein diagnosesichernder Parameter

Studie PREDICT-1 (CNA106030) Kein HLA-Test HLA-B*5701-Test weltweit erste Studie zur Validierung eines genetischem Markers auf eine Medikamenten-Nebenwirkung Ziel der Studie: Evaluation, ob durch eine Testung auf HLA-B*5701 vor Therapie mit Abacavir die Häufigkeit einer HSR vermindert werden Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie in 23 europ. Länder + Australien mit 1800 Patienten Kein HLA-Test HLA-B*5701-Test Ausschluss von HLA-B*5701 pos. Vor Abacavir Therapie doppelblinde Randomisierung Abacavir

Nutzen der Pharmakogenomik z. B. Besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis für Abacavir Überempfindlichkeits- reaktionen bei bis zu 5 % der Patienten 2006 Abacavir ist ein hoch-wirksames HIV-Medikament 2007 Überempfindlichkeits- reaktionen bei etwa 0,1- 0,5 % der Patienten Abacavir ist ein hoch-wirksames HIV-Medikament Validierung von HLA-B*5701 als prädiktiver Marker

Hindernisse für die Pharmakogenomik Genetische Variabilität ist hoch komplex, viele Gene tragen zum Ergebnis bei Es gibt oft wenige Alternativen zu einem Medikament Der Anreiz pharmakogenomisch optimierte Produkte zu entwickeln ist gering (wirklich?) Ärzte verstehen die Möglichkeiten der Pharmakoge-nomik (noch) zu wenig Kosten der zusätzlichen Gendiagnostik

Geschichte Zwei Zwei: Helicobacter

Die Akteure in verschiedenen Phasen Hausarzt Superselektive Vagotomie H2-Blocker Protonenpumpen hemmer Helicobacter- Eradikation Phase Antazida Chirurg Internist Agonist Hausarzt Chirurg Psychosomatiker Helicobacter-Freak Onkologe/ Ökologe Antagonist

Meinungsbildner-Meinungen Meinungsbildner-Meinungen zu Helicobacter (1892, Bizzozero - 1962, Lykoudis - 1983, Warren & Marshall) „… unverantwortlich“ „… unbewiesener Kausalzusammenhang“ „… im sauren Magen kann kein Keim leben“ „… eher eine Superinfektion“ „… man wird abwarten müssen“ Dr.med. Michael Herschel

Warren und Marshall Entdeckung Nobelpreis 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Nobelpreis

Ethische Fragen Geschwindigkeit der Umsetzung neuer Erkenntnisse Qualitätskontrolle der Anwendung (!?)

Geschichte Drei Drei: Stammzellenforschung

Adulte Stammzellen

Isolation von Stammzellen

Therapeutisches Klonen

Nabelschnur als Quelle

Ethische Fragen Forschung in Deutschland – Forscher außerhalb Deutschlands Verfügbarkeit von Stammzellen (für alle?) Langzeitwirkungen: Stammzellen als Vorläufer von Tumoren? Kosten der Stammzelltherapie

Geschichte Vier Vier: TeGenero

Ethische Fragen Was sagt das Tierexperiment über den Menschen aus? Sind Katastrophen prinzipiell zu verhindern? Kranke oder Gesunde in der Phase I? Was lernt man aus Rückschlägen? Wieviel Tiere für menschliche Sicherheit?

Geschichte Fünf Fünf: Herceptin und (Lapatinib)

Der Herceptin-Rezeptor

Behandlung mit Trastuzumab

Lapatinib: eine Ebene tiefer

Ethische Fragen Test auf (wahrscheinliche) Wirksamkeit individuell Seltene Gen-Varianten: wer entwickelt für sie? Ab wann darf verordnet werden („off-label“)?

Schlußfolgerungen Chancen liegen prinzipiell in der Zukunft, Risiken manifestieren sich – sofort oder sehr spät Technologiebewertung hinkt immer hinterher – ihre Paradigmen sind aus der Vergangenheit abgeleitet Biomedizinische Forschung und medizinisches Handeln: Ethik, Rationierung, und Geld – der Diskurs muß offen geführt werden Eine Gesellschaft muß bereit sein, manches absolut dem Zugriff der Wissenschaft zu entziehen