Aktuelles zur Therapie Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma e-mail: heinz.steinmassl@solvay.com

Definition und Einteilung des Blutdrucks (mmHg) WHO/ISH-Richtlinien: systolisch diastolisch Optimal < 120 < 80 Normal < 130 < 85 Hochnormal 130-139 85-89 Hypertonie: milde (Grad 1) 140-159 90-99 - Grenzwerthypertonie 140-149 90-94 mittelschwere (Grad 2) 160-179 100-109 schwere (Grad 3)  180 110 isoliert systolische (ISH)  140 < 90 - Grenzwert-ISH 140-149 < 90 J Hypertens 17 (1999) Dezember 2003

Status Österreich Strenge Grenzwerte (seit 1997) für die Selbstmessung Hypertonie über 135 mmHg systolisch und über 85 mmHg diastolisch Werte als Ergebnis von mindestens 30 (Selbst-) Messungen Wenn mehr als 1/4 der Einzelwerte (= 7) über den Grenzwerten liegen  Hypertonie Dezember 2003

Prävalenz der Hypertonie Abhängigkeit von Alter und Geschlecht Häufigkeit (%) Alter (Jahre) MONICA Project Augsburg, 1993 Dezember 2003

Prävalenz und Behandlung Hypertonie in Österreich Hypertoniker in Österreich 1,5 Millionen Hypertoniker, denen ihre Erkrankung bekannt ist 750.000 regelmäßig behandelte Hypertoniker 500.000 suffizient behandelte Hypertoniker 200.000 Schmeiser-Rieder et al., 1995 Dezember 2003

HOT-Studie: Optimaler Blutdruck -30 -25 -20 -15 -10 -5 Risikoreduktion (%) Kardiovaskuläre 105 100 95 90 85 80 - 82.6 mmHg erzielter diastol. Blutdruck (mmHg) Minimales CV-Risko bei 139/83 mmHg ! HOT = Hypertension Optimal Treatment Hansson, Lancet 1998 Dezember 2003

Bedeutung des systolischen Blutdrucks lange Zeit unterschätzt

Relatives Risiko für Tod durch KHK in Abhängigkeit vom Blutdruck tiefste 10% höchste 10 % Syst. <112 125 >151 mmHg Diast. <71 81 >98 mmHg Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153:598-615 Dezember 2003

Relatives Risiko für Tod durch Schlaganfall in Abhängigkeit vom Blutdruck tiefste 10% höchste 10 % Syst. <112 125 >151 mmHg Diast. <71 81 >98 mmHg Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153:598-615 Dezember 2003

Bedeutung der systolischen Wirkung Hypertonie – Subtypenverteilung 100 isolierte systolische Hypertonie systolische-diastolische Hypertonie 80 isolierte diastolische Hypertonie 60 Subtypenverteilung (%) 40 20 < 40 40-49 50-59 60-69 70-79 ³ 80 Alter (Jahre) Franklin et al. Hypertension 2001 Dezember 2003

Das Problem des Hypertonikers ab 50 ist die Systole ! Weiße (ohne Hispaniola) 140 130 110 120 100 150 mmHg 60 90 70 80 Frauen 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Alter (Jahre) systolisch diastolisch Männer Systolischer und diastolischer Blutdruck im Verlauf der Lebensdekaden Modifiziert nach NHANES III, 1991 bis 1994 Dezember 2003

Pulsdruck als Risikofaktor Differenz zwischen maximalem systolischem und minimalem diastolischem Blutdruck Frühzeitiger Risikoindikator Ursache z.B. verringerte Gefäßwandelastizität Dezember 2003

Pulsdruck als Risikofaktor Risiko einer Herzinsuffizienz bezogen auf den Pulsdruck Tertile 1: Pulsdruck 26-48 mmHg, Tertile 2: 49-60 mmHg, Tertile 3: 61-150 mmHg Framingham Heart Study; Ann.Intern.Med. 2003; 138:10-16 Dezember 2003

Eprosartan & Pulsdruck: ETAPA-2 Pulsdruck in mmHg 3.133 Patienten; Ǿ RR 165,9/93,5 mmHg Modifiziert nach A.de la Sierra; Hipertension 2003; 20(2):56-62 Dezember 2003

Senkung der Mortalität durch antihypertensive Therapie Mortalitätsrate / 1000 Personen Risiko - 31% Risiko - 60% p<0.001 n=77 n=36 n=132 n=105 Daten aus Framingham Heart Study Dezember 2003 Sytkowski et al., 1996

Therapieschema bei arterieller Hypertonie Monotherapie Kalzium- antagonist* AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker Diuretikum ACE-Hemmer Zweifach- kombinationen Diuretikum plus Kalzium- antagonist* AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker ACE-Hemmer oder Kalzium- antagonist* plus AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker ACE-Hemmer Nach Deutscher Hochdruckliga *Untergruppen beachten! Dezember 2003

Regulation des Blutdrucks (vereinfacht) Humoral: RAAS (Niere und lokal) Neural: Sympathikus Dezember 2003

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Angiotensinogen Niere Renin Angiotensin I Sympathikus- aktivierung ACE NNR Angiotensin II Aldosteron Na+-Retention Vasokonstriktion Blutdruck  Dezember 2003

Beeinflussung des RAAS Angiotensinogen Renin Reninhemmer Inaktive Bruchstücke Angiotensin I ACE ACE-Hemmer ACE-Hemmer Bradykinin Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten + Vasodilatation - Husten B2 AT1 AT2 Dezember 2003

ACEI - Nachteile Angiotensin II entsteht auch unabhängig von ACE Chymasen, Cathepsin G, t-PA, Tonin, CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme Unvollständige Blockade des RAAS Kombination mit A-II-Antagonisten noch kontrovers diskutiert (VALHEFT: vermutlich positiv) Akkumulation von Bradykinin: günstig: Vasodilatation ungünstig: Reizhusten Dezember 2003

Alternative AII-Bildung Angiotensinogen Renin t-PA Cathepsin G Tonin Reninhemmer Angiotensin I Chymases Cathepsin G CAGE ACE ACE-Hemmer Angiotensin II AT1-Rezeptorantagonisten AT1 AT2 t-PA = tissue plasminogen activator CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme Dezember 2003

Angiotensin II - Nachteile Aktivierung von Wachstumsfaktoren für Gefäßmuskelzellen Aktivierung von Makrophagen Einwanderung von Makrophagen Stimulation der Plättchenaggregation Produktion von Superoxid Förderung der Oxidation von LDL-Cholesterin Dezember 2003

Angiotensin II-Rezeptorsubtypen Funktion AT2 Antiproliferation Zelldifferenzierung Apoptosis ? AT1 Vasokonstriktion kardiale Kontraktilität  Aldosteronfreisetzung Proliferation (Herz, Gefäße) zentrale Osmoregulation Noradrenalinfreisetzung Chung et al., 1996 Dezember 2003

AT1-Rezeptorblockade Physiologische Effekte Selektive Blockade der AT1-Rezeptoren Vermehrte Stimulation der AT2-Rezeptoren Angiotensin-II Hemmung der Aldosteron-Produktion Hemmung der Gefäßkontraktion Abschwächung der sympathischen Stimulation Abnahme der Stimulation von Wachstumshormonen Hemmung der renalen Natrium- und Wasserretention Antiproliferative Effekte, u.a. an Herzmuskelzellen Regulierung des Zellwachstums bzw. der Zelldifferenzierung Dia B/20 Die selektive Blockade des AT1-Rezeptors durch AII-Antagonisten unterbindet die pathophysiologischen Effekte von Angiotensin II. Da die Synthese des Peptides aber nicht beeinträchtigt wird, kommt es zu einer Umleitung des zirkulierenden Angiotensin II auf den freien AT2-Rezeptor, der vorwiegend günstige Wirkungen wie Wachstumshemmung, Zelldifferenzierung und Vasodilatation infolge vermehrter NO-Produktion vermittelt. Dieser duale Wirkmechanismus der AII-Antagonisten hat wesentlichen Anteil am organprotektiven Potential der Substanzklasse. Unger, 1999 BLUTDRUCKSENKUNG Dezember 2003

Sympathikus: A-II-Wirkung Periphere Nervenendigung Stimulation Präsynapse NA Noradrenalin- freisetzung NA NA NA - NA +  AT1 NA A II Angiotensin II (Aktiviertes RAAS) NA A II NA NA NA A II Blutgefäß A II NA  Systolischer BD AT1 Vasokonstriktion Dezember 2003

Sympathikus: A-II-Blockade Periphere Nervenendigung Stimulation Präsynapse NA NA NA Noradrenalin- freisetzung NA NA NA NA - NA +  AT1 NA Angiotensin II (Aktiviertes RAAS) NA A II A II Blutgefäß NA  AT1 Systolischer BD Vasokonstriktion In therapeutischer Dosierung nur für Eprosartan gezeigt! Dezember 2003 Ohlstein et al., Pharmacol. 1997

Angiotensin-II-Antagonisten Am Beispiel von Eprosartan Teveten®

Chemische Struktur der “Sartane” Valsartan, Telmisartan nicht-biphenylischer Typ biphenylischer Tetrazol-Typ N COOH S OH Cl H Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan Eprosartan Dezember 2003

Eprosartan vs. Enalapril bei milder bis mittelschwerer Hypertonie Eprosartan (400-600 mg/Tag) -18 -15 -12 -9 -6 -3 Abnahme Blutdruck im Sitzen (mmHg) diastolisch systolisch -12.9 -11.9 -15.5 Enalapril (5-20 mg/Tag) 20 40 60 80 Responderrate (%) 82 73 p <0.05 -14.7 532 Patienten mit milder Hypertonie (DBP >95<114 mmHg) 26 Wo. behandelt Argenziano, Curr.Med.Res.Opin., 1999 Dezember 2003

Eprosartan vs. Enalapril bei schwerer Hypertonie Mittlere Veränderung am Endpunkt der Studie im Vergleich zum Ausgangswert –5 –10 –15 –20 –25 Eprosartan (n=59) Senkung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) Enalapril –30 –29,1 –21,2 Senkung des systolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) –20,1 –16,2 p=0,025 p=0,136 Eprosartan mindestens gleich wirksam wie Enalapril, systolisch signifikant stärker Sega, Blood Pressure, 1999; 8:114-121 Dezember 2003

Ein Dosistrick? Häufige Kritik: „Alle vergleichen versus niedrige Enalaprildosen“ Teveten tendenziell mehr Patienten in niedriger Dosis % der Patienten in den einzelnen Dosisgruppen Dezember 2003 Nach Sega, Blood Pressure, 1999; 8:114-121

Einmaldosis –2 –4 –6 –8 –10 Eprosartan 1x1 (n=78) Eprosartan Placebo (n=80) –2 –4 –6 –8 –10 Reduction in sitting diastolic blood pressure (mmHg) p<0.0001 Hedner et al, J Hypertens, 1999 Dezember 2003

Unerwünschte Erscheinungen (>2%): Eprosartan vs. Placebo Patients reporting an adverse experience (%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Placebo (n=352) Eprosartan (n=1202) Chest pain Viral infection Injury Diarrhoea Dizziness Sinusitis Coughing Pharyngitis Rhinitis Myalgia Upper resp.tr. infect. Headache Gavras and Gavras, Pharmacotherapy, 1999 Dezember 2003

Verträglichkeit Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Eprosartan mit der unter Placebo vergleichbar. Absetzrate wegen unerwünschter Ereignisse bei Eprosartan 4,1%, bei Placebo 6,5% Ref.: Austria-Codex Fachinformation Dezember 2003

Vergleich der A-II-As

Pharmakologische Eigenschaften der AT1-Blocker Substanz Eprosartan Losartan/EXP Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Prodrug (akt. Metab.) nein ja (14%) ja Rezeptorhemmung kompetitiv komp./ nicht komp. Bioverfügbarkeit (%) 13 33 25 60-80 42 43 Nahrungseffekt minimal bis 40-50% Halbwertszeit (h) 5-9 2/6-9 6-7 11-15 4/9-10 bis zu 24h Proteinbindung (%) 98 98.7/99.8 95 90 99.8 99 Verteilungsvolumen (l) 34/12 17 53-93 9.1 500 Interaktion CYP 450 Elimination (hep./renal) 61/37 50/43 70/30 80/20 67/33 98/2 Erhaltungsdosis (mg) 600 50-100 80-160 150-300 8-16 40-80 Nicht in Ö. Trough/peak-Wert 67% 50-75% 66% 58-74% >80% 57-70% Dezember 2003

Vergleich Alle A-II-As sehr ähnlich Geringfügige Unterschiede in chemischer Struktur und pharmakokinetischen Eigenschaften Klinische Relevanz dieser Unterschiede nicht restlos geklärt Dezember 2003

Unterschiede (mögliche) Vorteile von Eprosartan Chemische Struktur: Eprosartan einziger nicht biphenylischer A-II-Antagonist  Stärkere Affinität zum präsynaptischen AT1-Rezeptor?  Mögliche Erklärung für pharmakologische Unterschiede Dezember 2003

Unterschiede Vorteile von Eprosartan Keine Interaktion mit Cytochrom P 450 Deutlich verringertes Interaktionspotenzial Dezember 2003

Unterschiede Vorteile von Eprosartan Hemmung des Sympathikus (Noradrenalin-Outflow) Klasseneffekt, aber Dosisvorteil für Eprosartan Verstärkte Wirkung auf systolischen Blutdruck Schlaganfallprophylaxe ? Dezember 2003

Sympathikus - Substanzvergleich 40 30 20 Eprosartan (0.3 mg/kg) 10 Losartan (0.3 mg/kg) Änderung des diastolischen Blutdrucks vs Kontrolle (%) Valsartan (0.3 mg/kg) -10 Irbesartan (0.3 mg/kg) -20 * i.v.10 min vor Stimulation (Akutwirkung) -30 -40 * p < 0.05 -50 Sympathikus-Stimulation bei 1 Hz (Tiermodell) Ohlstein, 1997 Dezember 2003

Bestätigung durch neuen Vergleich Verhältnis* Verhältnis* der Sympathikus hemmenden Dosis zur direkten Gefäßwirkung. Redrawn from J. Balt, M-J Mathy, M. Pfaffendorf and P.A. van Zwieten, Journal of Hypertension 2001; 19: 2241 - 2250. Dezember 2003

Verträglichkeit der AT-1-Blocker im Vergleich mit anderen Antihypertensiva

Verträglichkeit von Antihypertensiva 10 20 Dosis Diuretika -Blocker und Kalziumantagonisten ACE-Hemmer Angiotensin-II-Antagonisten β Nebenwirkungshäufigkeit (%) Ménard et al., 1997 Dezember 2003

Angiotensin II-Antagonisten Therapie-Compliance nach 1 Jahr therapietreue Patienten (%) n=6567 n=5842 n=5094 n=4994 n=4226 A-II-A Ca-Antagonist Diuretikum ACE-Hemmer ß-Blocker Bloom, 1999 Dezember 2003

Vorteile Eprosartan (Teveten®)  Keine Biphenylstruktur (= vermutete Ursache für Unterschiede)  Duale Wirkung: RAAS + Sympathikus  Betonte Senkung systolisch  Schlaganfall-Risikofaktor!  Keine Interaktion mit Cytochrom-P450  Der preisgünstigste A-II-A Dezember 2003

„Alle Weisheit beginnt mit der Erkenntnis der Tatsachen.“ Cicero Dezember 2003

Laufende Forschung Eprosartan Systolischer Blutdruck Rationale: Eprosartan  Sympathikus Systolischer Blutdruck Stroke Morbidity/Mortality Dämpfung des Sympathikus und Senkung der Schlaganfallmortalität im Tierversuch gezeigt  Klinische Überprüfung am Menschen läuft Dezember 2003

Erster Test: Schlaganfallmortalität Spontaneously hypertensive - stroke prone rats 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 Eprosartan (60 mg/kg/d) Placebo Zeit (Wochen) Überlebensrate (%) Barone et al., Am.J.Hypertens., 1999 Dezember 2003

Laufende Forschung zu Eprosartan MOSES Morbidität und Mortalität nach Schlaganfall Eprosartan vs. Nitrendipin in der Sekundärprophylaxe Deutschland, Österreich (5 österr. Zentren mit 33 Patienten) 1.400 Hypertoniker nach Schlaganfall Essentielle Hypertonie nach cerebraler Ischämie (Apoplex/TIA in den letzten 24 Monaten, Ausschluss: relevante Carotis-Stenose) 2 Jahre Therapie Abschluss 2004 Dezember 2003

MOSES – Endpunkte Primärer Endpunkt Beurteilung der Gesamtmortalität und der Gesamtzahl kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse Sekundäre Endpunkte Mortalität und Morbidität aufgrund rezidivierender cerebrovaskulärer Ereignisse Funktionelle Leistungsfähigkeit (Barthel-Index, Ranking Scale) Mentale Leistungsfähigkeit (Mini Mental Score) Dezember 2003

Laufende Forschung zu Eprosartan Untersuchungen der Sympathikusdämpfung am Patienten: (klinische Überprüfung der präklinischen Daten) Studie in Australien vs. Placebo und vs. Losartan Ergebnisse 2004 Pilotstudie Prof. Magometschnigg: Gefäßwandelastizität – Augmentation Index Publikation Anfang 2004 erwartet Dezember 2003

Laufende Forschung zu Eprosartan STARLET Stress am Arbeitsplatz Langzeitstudie mit Eprosartan im Vergleich zur Standardtherapie Deutschland; ca. 2.500 Patienten CV-Morbidität/Mortalität bei stressinduzierter Hypertonie Dauer: 5 Jahre (Ende 2004) Dezember 2003

Laufende Forschung zu Eprosartan OSCAR Untersuchung der Wirkung auf Blutdruck und kognitive Funktionen unter Praxisbedingungen Ziel: 100.000 Patienten weltweit Therapiedauer 6 Monate Start Ende 2003 Dezember 2003

Möglich Vorteile von Teveten Dual: RAAS + Sympathikus Systolischer BD  Chemische Struktur Schlaganfall Untersuchungen laufen Dezember 2003

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