Anteil ausgewählter Todesursachen 2001 – Deutschland –

Präsentation zum Thema: "Anteil ausgewählter Todesursachen 2001 – Deutschland –"—  Präsentation transkript:

1 Anteil ausgewählter Todesursachen 2001 – Deutschland –
Prozent 100 Übrige Sterbefälle übrige Krankheiten des Kreislaufsystems 22,8% 20,1% 15,0% 24,0% 18,1% Nichtnatürliche Sterbefälle (ICD V00-V98) 12,1% Krankheiten des cerebro- vaskulären Systems (ICD I60-I69) Krankheiten der Verdauungsorgane (ICD K00-K93) 4,1% 4,9% Krankheiten des Kreis- laufsystems (ICD I00-I99) Herzinsuffizienz und mangelhaft bezeichnete Herzkrankheiten (ICD I50-I51) Krankheiten der Atmungsorgane (ICD J00-J99) 5,9% 47,3% 50 25,7% sonstige ischämische Herzkrankheiten (ICD I24-I25) 48% aller Todesfälle in Deutschland sind auf Erkrankungen des Kreislaufssystems zurückzuführen. Die zweithäufigste Todesursache, Krebserkrankungen, zeichnet für ein weiteres Viertel aller Todesfälle verantwortlich, sämtliche anderen Todesfälle stellen das letzte Viertel. Dies führt die gewaltige Bedeutung der kardiovaskulären Erkrankungen für die Gesamtmortalität und –morbidität in Deutschland und allen westlichen Industrieländern vor Augen. Die arterielle Hypertonie ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Erkrankungen des Herz-Kreislaufssystems und ihre konsequente Therapie deshalb von hoher Bedeutung für die Verbesserung des Gesundheitsstatus der Bevölkerung. Bösartige Neubildungen (ICD C00-C97) Myokardinfarkt (ICD I21-I22) Statistisches Bundesamt

2 Arterielle Hypertonie als zentraler kardiovaskulärer Risikofaktor
Diabetes Hypertonie Inaktivität Stress übermäßiger Alkoholkonsum übermäßiger Kochsalzkonsum Übergewicht Alter Männer > 55 Frauen > 65 Genetische Disposition Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen sind die arterielle Hypertonie, erhöhte Cholesterinwerte, Diabetes mellitus, Adipositas und Rauchen. Die arterielle Hypertonie nimmt dabei eine zentrale Position ein, da abgesehen von den Cholesterinwerten alle übrigen Risikofaktoren auch über eine Erhöhung des Blutdrucks zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beitragen. Unbeeinflussbare Risikofaktoren für die Ausbildung einer arteriellen Hypertonie sind entsprechende Erbanlagen sowie ein Alter von über 55 Jahren bei Männern bzw. über 65 Jahren bei Frauen. Zudem können Übergewicht, übermäßiger Kochsalz- und Alkoholkonsum, chronischer Disstress, körperliche Inaktivität sowie Diabetes die Entstehung einer Hypertonie fördern.

3 Definition der Hypertonie
Systolischer Blutdruck von mindestens 140 mmHg und/oder Diastolischer Blutdruck von mindestens 90 mmHg leichte Hypertonie: mmHg systolisch / mmHg diastolisch Grenzwerthypertonie: mmHg systolisch / mmHg diastolisch mittelschwere Hypertonie: mmHg systolisch / mmHg diastolisch schwere Hypertonie: über 179 mmHg systolisch / über 109 mmHg diastolisch Das mit steigenden Blutdruckwerten verbundene kardiovaskuläre Risiko nimmt graduell zu. Daher beruhen die Definitionen pathologischer Werte auf epidemiologischen und interventionellen Studien, die gezeigt haben, das oberhalb der heute gültigen Grenzwerte ein deutlicher Anstieg des kardiovaskulären Risikos zu beobachten ist und eine Senkung der Blutdruckwerte in normotone Bereiche eine signifikante Senkung der kardialen und cerebralen Ereignisse bewirkt. Als hyperton gelten systolische Blutdruckwerte von mindestens 140 mmHg und diastolische Blutdruckwerte von mindestens 90 mmHg bei mindestens drei verschiedenen Einzelmessungen an mindestens zwei verschiedenen Tagen. Ist nur einer der beiden Blutdruckwerte regelmäßig erhöht, ist ebenfalls von einer Hypertonie auszugehen. Blutdruckwerte zwischen 120 und 139 mmHg bzw. 80 und 89 mmHg werden als normal, darunter liegende Werte als optimal eingestuft. Patienten mit normalen Blutdruckwerten unter antihypertensiver Therapie gelten definitionsgemäß als Hypertoniker. Eine leichte Hypertonie liegt vor bei Werten zwischen mmHg systolisch und mmHg diastolisch; dabei sind Werte bis 149/94 mmHg grenzwertig. Bei Grenzwert-Hypertonie ist eine regelmäßige Beobachtung des weiteren Verlaufs erforderlich. Eine mittelschwere Hypertonie ist durch Werte zwischen mmHg systolisch bzw mmHg diastolisch charakterisiert. Von schwerer Hypertonie spricht man bei Werten über 179 mmHg bzw. 109 mmHg. Deutsche Hochdruckliga: Empfehlungen zur Hochdruckbehandlung. 16. Auflage – Juni 2001 Deutsche Hochdruckliga 2001

4 Hypertonie in Deutschland
über 27 Mio. Hypertoniker knapp 14 Mio. therapiert etwa 4,5 Mio. kontrolliert Der Anteil von Personen mit erhöhten Blutdruckwerten (> 94 mmHg/> 149 mmHg) an der Gesamtbevölkerung in Deutschland 1998 betrug 29,7 % bei Männern und 26,9 % bei Frauen. Hinzu kamen normoton eingestellte Hypertoniker (4,8 % der Männer, 5,9 % der Frauen). Dies entspricht einem geschlechtsspezifischen Anteil der Hypertoniker an der Bevölkerung von 34,5 % bzw. 32,8 %. Hinzu kamen 15,8 % bzw. 9,3 % der Männer bzw. Frauen, die grenzwertige Blutdruckwerte aufwiesen (> 90 < 94 mmHg/> 140 < 149 mmHg). Nur 49,7 % der Männer und 57,9 % der Frauen 1998 normoton, ohne Medikamente einzunehmen. Thamm M.: Blutdruck in Deutschland – Zustandsbeschreibung und Trends. Gesundheitswesen 1999; 61: S 90-S 93. Thamm, Gesundheitswesen 1999

5 Hypertonieprävalenz in Deutschland 1998
Männer Frauen 100 100 normoton grenzwertig 80 80 hyperton kontrolliert hyperton 60 60 Anteil (%) Anteil (%) 40 40 20 20 Der Gesundheitsbericht des Bundes zeigt für Deutschland im Jahr 1998 einen Anteil der Hypertoniker an der Bevölkerung von nahezu 30 %. Dies entspricht über 24 Mio Hypertonikern, von denen nur 7,3 Mio eine kontrollierte Hypertonie aufweisen. Die Häufigkeit der Hypertonie steigt mit zunehmendem Alter stark an; bei den über 60-jährigen liegt der Anteil der Hypertoniker bei etwa 40%. Der Anteil der Hypertoniker liegt bei Männern bis etwa zum 60. Lebensjahr über dem der Frauen. Bei älteren Patienten gleichen sich die Häufigkeiten weitgehend an. Die Zahl der Hypertoniker übersteigt bei Männern spätestens ab der 6. und bei Frauen ab der 7. Lebensdekade den der Normotoniker. Robert-Koch-Institut, Gesundheitssurvey 1998: 18- 19 20- 29 30- 39 40- 49 50- 59 60- 69 70- 79 18- 19 20- 29 30- 39 40- 49 50- 59 60- 69 70- 79 Jahre Jahre Robert-Koch-Institut, Gesundheitssurvey 1998

6 Hypertonieentstehung bei normotonen 55- bzw. 65-jährigen Männern
100 80 60 Risiko der Hypertonieentstehung (%) 40 20 Im Rahmen der Framingham Heart Study wurde der Gesundheitsstatus von normotonen Studienteilnehmern jeweils bei Erreichen des 55. bzw. 65. Lebensjahres erhoben. Das medizinische Schicksal der Patienten wurde über die verbleibende Lebensspanne verfolgt und das Risiko, eine Hypertonie zu entwickeln, berechnet. Dieses betrug sowohl für 55- als auch für 65-Jährige für die verbleibende Lebensspanne 90 %. Die Daten von Personen, bei denen diese Untersuchung in den Jahren 1952 bis 1975 durchgeführt wurde, wurden mit denen von Personen aus der Zeitspanne 1976 bis 1998 verglichen. Dabei war für Frauen keine Änderung des Risikos einer Hypertonieentstehung festzustellen, während es für Männer um ca. 60 % angestiegen war. Das Risiko, einen mittelschweren Bluthochdruck (> 160 mmHg) zu entwickeln, war hingegen in beiden Geschlechtern rückläufig. Die Autoren der Studie führen das erhöhte Hypertonierisiko für die jüngere Patientengruppe auf die längere Lebenserwartung dieser Gruppe zurück. Vasan R S, Beiser A, Seshadri S et al.: Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men; the Framingham Heart Study. JAMA 2002; 287: 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Follow-up (Jahre) Vasan R S et al. JAMA 2002

7 Vorerkrankungen bei Herzinfarkt-Patienten
Männer Frauen 80 80 1985/87 67 68 1995/97 60 59 60 58 60 55 50 46 Vorerkrankungen bei Patienten mit Herzinfarkt (%) Vorerkrankungen bei Patienten mit Herzinfarkt (%) 40 40 34 34 34 27 27 24 22 20 20 20 Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Deutschland; nahezu die Hälfte aller Todesfälle sind auf sie zurückzuführen. Der Myokardinfarkt mit jährlich beinahe Betroffenen stellt dabei die wichtigste Manifestation einer koronaren Herzkrankheit dar. Die Daten des KORA-Registers zeigen, dass bei der Betrachtung der Vorerkrankungen von Herzinfarkt-Patienten das Auftreten von KHK und Angina pectoris seit Mitte der Achziger Jahre deutlich zurückgegangen ist, die arterielle Hypertonie hingegen inzwischen mit Abstand die wichtigste Vorerkrankung in dieser Patientengruppe darstellt. Stat. Bundesamt; Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2003; Hypertonie KHK Angina pectoris Diabetes mellitus Hypertonie KHK Angina pectoris Diabetes mellitus Stat. Bundesamt

8 Hypertonie – Risikostratifizierung 1/2
Risikofaktoren zur Risikostratifizierung: positive Familienanamnese Alter (Männer > 55 Jahre, Frauen > 65 Jahre) Schweregrad der Hypertonie – leicht ( bzw mmHg) – mittelschwer ( bzw mmHg) – schwer (³ 180 bzw. ³ 110 mmHg) Rauchen Hypercholesterinämie (> 6,5 mmol/l bzw. 250 mg/dl) Diabetes mellitus Bei Vorliegen einer arteriellen Hypertonie darf das daraus resultierende kardiovaskuläre Risiko nicht isoliert betrachtet werden, sondern als Teil eines Geflechtes von sich potenzierenden Komorbiditäten. Entsprechend den Empfehlungen der deutschen Hochdruckliga sind für die Entscheidung, welche nicht-pharmakologischen und medikamentösen Interventionen notwendig sind, folgende Risikofaktoren zu berücksichtigen: Vorliegen einer positiven Familienanamnese hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen, Alter (Männer über 55 Jahre, Frauen über 65 Jahre), Schweregrad der Hypertonie, Rauchen, Hypercholesterinämie (über 6,5 mmol/l bzw. 250 mg/dl) sowie Diabetes mellitus. Weitere prognostisch relevante Faktoren sind Übergewicht, körperliche Inaktivität und ein erhöhter Fibrinogenspiegel.    Deutsche Hochdruckliga: Empfehlungen zur Hypertoniebehandlung, 16. Auflage - Juni 2001 Hochdruckliga 2001

9 Hypertonie – Risikostratifizierung 2/2
Blutdruck (mmHg) Andere Risikofaktoren (RF) und Erkrankungen Schweregrad 1 (Leichte Hypertonie) SBD o. DBD 90-99 Schweregrad 2 (Mittelschwere Hypertonie) SBD o. DBD Schweregrad 3 (Schwere Hypertonie) SBD ³180 o. DBD ³110 I Keine anderen Risikofaktoren II 1-2 Risikofaktoren III 3 oder mehr RF oder Diabetes oder Endorganschäden IV Folge- und Begleitkrankheiten niedriges Risiko mittleres Risiko hohes Risiko mittleres Risiko mittleres Risiko sehr hohes Risiko hohes Risiko hohes Risiko sehr hohes Risiko Anhand der Tabelle kann eine individuelle Risikoprofilbestimmung bei Hypertonikern durchgeführt werden. Die Wahrscheinlichkeit eines kardiovaskulären Ereignisses beträgt bei: niedrigem Risiko < 15 % mittlerem Risiko – 20 % hohem Risiko – 30 % sehr hohem Risiko > 30 % Bei niedrigem und mittlerem Risiko kann für 6 – 12 bzw. 3 – 6 Monate durch nicht-pharmakologische Maßnahmen versucht werden, den Blutdruck unter 140/90 mmHg zu senken. Ist innerhalb dieser Zeitspannen keine entsprechende Blutdrucksenkung zu erreichen, sollten Antihypertensiva eingesetzt werden. Bei hohem und sehr hohem kardiovaskulären Risiko ist eine sofortige Pharmakotherapie notwendig. Deutsche Hochdruckliga: Empfehlungen zur Hypertoniebehandlung, 16. Auflage - Juni 2001 sehr hohes Risiko sehr hohes Risiko sehr hohes Risiko Hochdruckliga 2001

10 Hypertonie - Pathomechanismen Hypertonie Arteriosklerose
RAS SNS Endothel Blut Volumen- retention Vaso- konstriktion Endothel- dysfunktion Thrombo- genese & Inflammation Inotropie Die Entstehung der arteriellen Hypertonie ist ein multifaktorielles Geschehen, an dem insbesondere die zwei wichtigsten Stellglieder des Blutdrucks, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS) und das sympathische Nervensystem (SNS) beteiligt sind. Während das RAS und sein Haupteffektormolekül Angiotensin II durch Volumenretention, Inotropie und Vasokonstriktion den Blutdruck erhöhen, wirkt das SNS vor allem über Noradrenalin inotrop und vasokonstriktorisch. Beide Systeme sind durch einen positiven Feedback-Mechanismus verbunden, der wahrscheinlich eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Perpetuierung des Bluthochdrucks spielt. Lokale Vasokonstriktion wird auf der Endothelebene gesteuert, daher spielt auch das Endothel selbst und lokal vasoaktive Substanzen wie Endotheline eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie. Ebenso sind die thrombogenetischen und inflammatorischen Systeme im Blut an der Ausbildung von Hypertonie und Arteriosklerose beteiligt. Die Hypertonie führt zu einer arteriosklerotischen Versteifung der Blutgefäße, die struktureller Ausdruck des erhöhten kardiovaskulären Risikos bei Hypertonikern ist. Hypertonie Arteriosklerose

11 Hypertonieentstehung
SNS Erhöhtes Herzzeitvolumen Druckanstieg in peripheren Gefäßen Stimulation Druck Strukturelle Änderungen Sklerose Kontraktion der glatten Muskulatur Ein Modell zur Hypertonientstehung geht davon aus, dass durch metabolischen oder psychischen Stress eine Überaktivierung des sympathischen Nervensystems stattfindet. Dadurch bedingt nimmt das Herzzeitvolumen zu. Zur Kompensation des daraus resultierenden erhöhten Druckes im Gefäßstamm kontrahieren die Arteriolen. Die kontinuierliche Kontraktion führt zu strukturellen Veränderungen der Gefäßwand mit Hypertrophie der Muskelzellen und vermehrter Bildung von Strukturproteinen. Die Lumenverringerung und Versteifung der Gefäße führen wiederum zu einer Erhöhung der vom Herz zu leistenden Arbeit, das gegen den vermehrten Widerstand des Gefäßsystems pumpen muss. So führen die beschriebenen Vorgänge zu einer kontinuierlichen Eigenverstärkung das Hypertoniegeschehens. Media- hypertrophie

12 Therapieschema bei arterieller Hypertonie
Monotherapie Kalzium- antagonist* AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker Diuretikum ACE-Hemmer Zweifach- kombinationen Diuretikum plus Kalzium- antagonist* AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker ACE-Hemmer oder Die Therapieempfehlungen der Hochdruckliga zur Behandlung der arteriellen Hypertonie sehen für die Ersteinstellung gleichwertig Betablocker, Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer und AT1-Blocker vor, die nach differenzialdiagnostischen Kriterien ausgewählt werden sollten. Bei einer Zweifach-Kombination sollte entweder ein Diuretikum mit einem der anderen First-Line-Antihypertensiva kombiniert werden oder ein Kalziumantagonist mit einem Betablocker, ACE-Hemmer oder AT1-Blocker. Kalzium- antagonist* plus AT1-Blocker z.B. Eprosartan Betablocker ACE-Hemmer *Untergruppen beachten! Nach Hochdruckliga

13 Eprosartan – chemische Struktur
H O H3C O C H3 CH3 NH Losartan Biphenyl- einheit N CH Olmesartan N O H Eprosartan N S COOH N O Valsartan Irbesartan Die Hemmung des sympathischen Outflows durch AT1-Rezeptorblocker ist ein Klasseneffekt, bei dem sich Eprosartan durch seine besondere Potenz der Hemmung in vivo auszeichnet. Ein möglicher Grund für die potente sympathikushemmende Wirkung von Eprosartan im Vergleich zu den anderen Sartanen könnte seine distinkte chemische Struktur sein (Imidazol substituiert durch Benzylcarbonsäure– und Methylenthiophenpropionsäure–Komponente). Die übrigen Sartane hingegen basieren auf relativ geringfügigen Abwandlungen der prototypischen Struktur des ersten nicht peptidischen AT1-Rezeptorblockers Losartan mit einer Biphenyltetrazolstruktur. N O N O HOOC Candesartan Telmisartan

14 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und ACE-Hemmer
Bradykinin, Substanz P ACE Abbau durch Angio- tensinasen Renin ACE-Hemmer Angiotensin II Das wichtigste Stellglied der Blutdruckregulation ist eine Hormonkaskade, die als Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS) bezeichnet wird. Bei Abnahme des intravasalen Volumens im Juxtaglomerulären Apparat der Niere wird die Bildung von Renin stimuliert. Renin wandelt das biologisch inaktive Angiotensinogen aus Leber und Fettgewebe in Angiotensin I um. Erst durch die Spaltung von Angiotensin I durch Angiotensin Converting Enzyme (ACE) entsteht das vasokonstriktorisch aktive Angiotensin II. Angiotensin II ist das am stärksten vasokonstriktorisch wirkende körpereigene Hormon. Angiotensin II übt seinen vasokonstriktorischen Effekt ausschließlich über die AT1-Rezeptoren aus. Zudem stimuliert es die Aldosteron-Freisetzung aus dem Nebennierenmark. Aldosteron als weitere Komponente des RAS verstärkt die Natrium- und Wasserretention in der Niere und wirkt so ebenfalls blutdrucksteigernd. ACE-Hemmer blockieren ACE und reduzieren so die Bildung von Angiotensin II und dessen vasokonstriktorische Wirkung. Allerdings sind andere Enzyme in der Lage, den Ausfall des ACE teilweise zu kompensieren, so dass weiterhin Angiotensin II gebildet wird. Zudem werden durch ACE weitere Peptide wie Bradykinin oder Substanz P abgebaut, die sich unter ACE-Hemmer-Therapie anreichern und für die charakteristische Nebenwirkung dieser Substanzklasse, den trockenen Reizhusten, verantwortlich gemacht werden. Angiotensin I Chymase, Cage etc. Angio- tensinogen

15 Das Geschehen an der Schnittstelle von sympathischem Neuron und Blutgefäß
SNS Noradrenalin (NA) (-) (+) a2 AT1 NA A II Eprosartan Den stärksten vasokonstriktorischen Effekt übt Angiotensin II durch Bindung an die postsynaptischen AT1-Rezeptoren der Gefäße aus. Hierdurch löst Angiotensin II eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur aus. So reduziert Angiotensin II den Durchmesser der Blutgefäße und erhöht den Blutdruck. In den Endigungen der sympathischen Nervenfasern wird der Neurotransmitter Noradrenalin gebildet. Bei Erregung des Sympathikus, z.B. unter Stress, wird Noradrenalin in den synaptischen Spalt ausgeschüttet und bindet an alpha-adrenerge Rezeptoren der Gefäßmuskelzellen. Dort bewirkt es ein Zusammenziehen der Gefäßmuskulatur und führt so zu einer Reduktion des Gefäßdurchmessers. Die Ausschüttung des Noradrenalins wird durch alpha-2-Rezeptoren am synaptischen Spalt, die durch Noradrenalin selbst aktiviert werden, gehemmt. Durch diese negative Rückkopplung wird eine übermäßige Ausschüttung von Noradrenalin verhindert. AT1-Rezeptoren an den neuronalen Endigungen (präsynaptische AT1-Rezeptoren) werden durch Angiotensin II stimuliert. Sie bewirken eine vermehrte Ausschüttung von Noradrenalin und verstärken so dessen vasokonstriktorischen Effekt. Eprosartan blockiert wie auch andere AT1-Blocker die postsynaptischen AT1-Rezeptoren. Zusätzlich bewirkt ausschließlich Eprosartan bereits in klinisch relevanter Dosierung auch eine signifikante Hemmung der präsynaptischen AT1-Rezeptoren und reduziert so die vasokonstriktorischen Effekte des Noradrenalins. Brooks DP, Ohlstein EH, Ruffolo RR: Pharmacology of eprosartan, an angiotensin II receptor agonist: Exploring hypotheses from clinical data. Am Heart J 1999; 138; 3Pt2: AT1 a1 Blut- gefäß Vasokonstriktion Brooks et al. Am Heart J 1999

16 Blutdruckregulation durch das SNS
– SNS Nebennieren- mark Gefäße Herz Widerstands- gefäße Herzfrequenz ­ Kontraktion ­ Eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems führt zu einer Blutdruckerhöhung durch Steigerung der Herzfrequenz und Kontraktionskraft des Herzens sowie der Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur der Widerstandsgefäße. Dadurch kann das sympathische Nervensystem sehr kurzfristig, z.B. bei vermehrter körperlicher Aktivität, den Blutdruck erhöhen. Auch an einer längerfristigen Blutdruckerhöhung wirkt das SNS über die Stimulation der Renin-Freisetzung mit. Druckrezeptoren im Herzen und den großen Gefäßen dienen der negativen Rückkopplung dieses Stellmechanismus. Die Druckantwort dieser Barorezeptoren verschiebt sich bei Hypertonie zu höheren Druckwerten. Freisetzung von Adrenalin u. Noradrenalin Große Arterien Barorezeptoren

17 Wechselwirkungen zwischen RAS und SNS
Gehirn Angiotensin II Aktivierung SNS ACE Ausschüttung Angiotensin I Noradrenalin Die Aufrechterhaltung eines ausreichenden Blutdrucks zur Sicherung der körperlichen Funktionen ist bei starkem Volumenverlust (z.B. Verletzungen, Wassermangel) entscheidend für das Überleben eines Organismus. Daraus erklärt sich wahrscheinlich das Vorhandensein eines positiven Feedback-Mechanismus zwischen Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und sympathischem Nervensystem, der zu einer Steigerung des Blutdrucks führt und bei essentieller Hypertonie anscheinend chronifiziert ist. Angiotensin II bewirkt im Gehirn eine Aktivierung der sympathischen Neuronen. Dies führt zu einer erhöhten Noradrenalin-Ausschüttung an den peripheren Synapsen des SNS. Noradrenalin wirkt vasokonstriktorisch und stimuliert die Bildung von Renin im juxtaglomerulären Apparat der Niere. Die gesteigerte Renin-Freisetzung führt über die Enzymkaskade des RAS zur vermehrten Bildung von Angiotensin II, das wiederum seine stimulierende Wirkung auf das SNS im Gehirn entfalten kann. Renin Aktivierung RAS Angioten- sinogen

18 Blockade prä- und postsynaptischer AT1-Rezeptoren durch AT1-Blocker
200 150 Ratio ED20/A2 100 50 In Experimenten an Ratten konnte nachgewiesen werden, dass AT1-Blocker unterschiedlich stark auf prä- und postsynaptische AT1-Rezeptoren wirken. Die postsynaptischen AT1-Rezeptoren sind der primäre Angriffspunkt der AT1-Blocker in den Gefäßen; hier wirkt Angiotensin II direkt vasokonstriktorisch. Die präsynaptischen AT1-Rezeptoren an den Synapsen des sympathischen Nervensystems bewirken eine verstärkte Ausschüttung von Noradrenalin, das ebenfalls vasokonstriktorisch wirkt. Grundsätzlich ist für die Blockade der postsynaptischen AT1-Rezeptoren eine geringere Dosierung notwendig als für die Blockade der präsynaptischen Rezeptoren. Dies beruht möglicherweise auf unterschiedliche Rezeptor-Subtypen mit verschiedenen Affinitäten zu den AT1-Rezeptorblockern. Eprosartan benötigte im Vergleich zu den anderen AT1-Blockern die geringsten Dosierungen für die Blockade der präsynaptischen AT1-Rezeptoren. Betrachtet man das Verhältnis der für die präsynaptische Hemmung notwendigen Substanzmenge mit der für die Hemmung der postsynaptischen Rezeptoren notwendigen, erweist sich einzig Eprosartan als in gleichen Dosierungen wirksam, während die ebenfalls untersuchten AT1-Blocker Candesartan, Valsartan und Losartan nur in deutlich höheren Konzentrationen ihre Wirkung an den präsynaptischen Rezeptoren entfalten. Bald J C, Mathy M J , Pfaffendorf M et al. Inhibition of facilitation of sympathetic neurotransmission and angiotensin II-induced pressor effects in the pithed rat: Comparision between Valsartan, Candesartan, Eprosartan and Embusartan. J Hypertens 2001; 19: Valsartan Candesartan Eprosartan Embusartan Balt et al. J Hypertension 2001

19 Eprosartan versus Enalapril bei schwerer Hypertonie – Blutdrucksenkung
-5 -10 -15 -20 -25 -5 -10 -15 -20 -25 -30 Mittlere Reduktion des diastoli- schen Blutdrucks (mmHg) Mittlere Reduktion des systoli- schen Blutdrucks (mmHg) -21,2 -16,2 -20,1 -29,1 p < 0,05 118 Patienten mit diastolischen Blutdruckwerten > 115 < 125 mmHg wurden in einer doppelblinden Studie mit Eprosartan ( mg, 2 x täglich) oder Enalapril (10 bis 40 mg, 1 x täglich) therapiert. Bei Bedarf konnte zusätzlich Hydrochlorothiazid (HCTZ, 25 mg, 1 x täglich) gegeben werden. Der Anteil der Patienten, die zusätzlich HCZT erhielten, war in beiden Verumgruppen gleich. Eprosartan reduzierte die mittleren diastolischen und systolischen Blutdruckwerte stärker als Enalapril. Die Reduktion des systolischen Blutdruckwertes war mit 29,1 mmHg für Eprosartan im Vergleich zu 21,1 mmHg für Enalapril signifikant stärker (p = 0,025). Der mittlere diastolische Blutdruckwert wurde durch Eprosartan um 20,1 mmHg und durch Enalapril um 16,2 mmHg gesenkt. Der Unterschied war nicht signifikant. Sega: Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure 1999; 8: Eprosartan (n=59) Enalapril (n=59) Eprosartan (n=59) Enalapril (n=59) 118 Hypertoniker (DBD ³ 115 £ 125 mmHg), Studiendauer 10 Wochen Sega, Blood Pressure 1999

20 Eprosartan versus Enalapril bei schwerer Hypertonie – Responder-Rate
80 70 60 50 40 30 20 10 69,5% 54,2% Anteil Responder (%) In einer Studie bei 118 Patienten mit schwerer Hypertonie (diastolischer Blutdruckwert > 115 mmHg < 125 mmHg) lag der Anteil der Responder in der Eprosartangruppe bei nahezu 70 %, während in der Enalapril-Gruppe knapp über 54 % der Teilnehmer eine deutliche Blutdrucksenkung zeigten. Als Responder wurden Patienten definiert, deren diastolischer Blutdruck unter 90 mmHg sank oder die eine Abnahme von mindestens 15 mmHg gegenüber dem Ausgangswert zeigten. Zudem bewirkte Eprosartan eine signifikant stärkere Senkung des systolischen Blutdruckwertes gegenüber Enalapril. Sega: Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure 1999; 8: Eprosartan (n=59) Enalapril (n=59) 118 Hypertoniker (DBD ³ 115 £ 125 mmHg), Studiendauer 10 Wochen Sega, Blood Pressure 1999

21 anteilige Häufigkeit (%)
Patienten > 65 Jahre – Verträglichkeit Eprosartan vs Enalapril – unerwünschte Ereignisse (³ 2%) Kopfschmerz Müdigkeit Diarrhoe Verletzung Unterleibsschmerzen Benommenheit Virusinfektion Husten Harnwegsinfektionen Eprosartan (n=171) Enalapril (n=163) In einer doppelblinden Studie wurden 334 Hypertoniker über 65 Jahren mit einem systolischen Blutdruck > 160 mmHg und diastolischen Blutdruckwerten zwischen 90 und 114 mmHg über zwölf Wochen mit Eprosartan (600 bis 800 mg, 1 x täglich) oder Enalapril (5 bis 20 mg, 1 x täglich) behandelt. In der Enalapril-Gruppe trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UE) bei 50,9 % der Studienteilnehmer auf; in der Eprosartan-Gruppe bei 35,7 %. UE, die als wahrscheinlich oder möglicherweise in Zusammenhang mit der Studienmedikation stehend eingestuft wurden, wurden unter Enalapril bei 14,7 % und bei Eprosartan bei 6,4 % der Patienten beobachtet. Die Gesamtinzidenz von UE war nicht ausreichend hoch, um eine statistische Analyse zu erlauben. Auffällig war die Häufigkeit des Auftretens von trockenem Husten, der unter Enalapril in 6,1 % der Fälle, unter Eprosartan nur in einem Fall (0,06 %) auftrat. Ruilope L, Jäger B, Prichard B: Eprosartan versus enalapril in elderly patients with hypertension: a double-blind, randomized trial. Blood Pressure 2001; 10: anteilige Häufigkeit (%) 334 Hypertoniker (DBD mmHg, SBD ³ 160 mmHg), Studiendauer 12 Wochen Ruilope, Blood Pressure 2001

22 Antihypertensiva-Klassen – Einnahme nach 1 Jahr
70 64%* 60 58% 50 50% 40 43% Therapietreue nach 1 Jahr 38% 30 20 Weil die arterielle Hypertonie einen irreversiblen und kontinuierlich progredienten Krankheitsverlauf nimmt, kann nur eine konsequente Einnahme von Antihypertensiva eine signifikante kardiovaskuläre Risikoreduktion bewirken. Deshalb muss ein gutes Antihypertensivum nicht nur eine effiziente Blutdrucksenkung, sondern auch eine compliancefördendes Substanzprofil gewährleisten. Bloom zeigte anhand der Analyse von Rezepteinreichungen für Antihypertensiva, dass drei Aspekte über die Einnahmetreue neu eingestellter Hypertoniker entscheiden: Die Wirkstoffklasse der verschriebenen Antihypertensiva, das Alter der Patienten und die Anzahl der einzunehmenden Tabletten pro Tag. Die Einnahmetreue war mit AT1-Blockern am höchsten und signifikant höher als mit ACE-Hemmern (p < 0,007). Nach einem Jahr nahmen hingegen nur noch 38 % der Patienten, die Diuretika als Monotherapie erhalten hatten, diese auch tatsächlich ein. Die Reihenfolge der Verträglichkeit von Antihypertensiva, mit einer zunehmenden Abbruchrate von AT1-Blockern über ACE-Hemmer, Kalzium-Antagonisten, Betablockern und Diuretika, deckt sich mit den Daten von McCombs et al.; diese hatten auch gezeigt, dass das Absetzen von Antihypertensiva mit einem signifikanten Anstieg der Kosten für Krankenhausaufenthalte verbunden ist. Bloom B S: Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20: McCombs JS, Nichol MB, Newman CM et al.: The costs of interrupting antihypertensive drug therapy in a medicaid population. Med Cae 1994; 3: 10 Diuretika Beta- blocker Calcium- antago- nisten ACE- Hemmer AT1- Blocker p<0,007 vs ACE-Hemmer Bloom, Clin Ther 1998

23 Epidemiologie und Behandlungssituation der arteriellen Hypertonie in Deutschland
Männer Frauen 100 100 kontrolliert behandelt 80 80 entdeckt 60 60 % % 40 40 Im Rahmen der MONICA-Studie wurden in Augsburg Daten zur Prävalenz und Behandlungssituation der Hypertonie erhoben. Dabei zeigte sich, dass nur etwa 60% der Frauen und 50% der Männer mit Hypertonie überhaupt von ihrer Krankheit wissen. 25% bzw. 20% der Hypertoniker sind aufgrund ihrer Hypertonie in Behandlung. Die Zielblutdruckwerte von 140/90 mmHg erreichten gerade 10% bzw. 5% aller Hypertoniker. Damit ist die Hypertonie eine der gravierenden chronischen Erkrankungen mit der geringsten Therapierate. Die zwischen 1985 und 1995 erhobenen Daten der MONICA-Studie zeigen auch, dass die Verbesserung hinsichtlich der Kontrolle des Blutdrucks bestenfalls marginal waren und tendenziell seit den 90iger Jahren eher rückläufig sind. Hense HW: Epidemiologie der arteriellen Hypertonie und Implikationen für die Prävention. 10-Jahres-Ergebnisse der MONICA-Studie Augsburg. DMW 2000; 125: 20 20 1984/85 1989/90 1994/95 1984/85 1989/90 1994/95 Hense, DMW 2000

24 Eprosartan und HCTZ – Wirksamkeit
Eprosartan (n=156) Eprosartan + HCTZ (n=149) -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 Mittlere Reduktion diastolischer Blutdruck (mmHg) -7,9 -10,7 In einer doppelblinden Studie an 309 Hypertonikern (DBD > 98 < 114 mmHg) über 8 Wochen wurde geprüft, ob bei Patienten, die unter Monotherapie mit Eprosartan (600 mg, 1 x täglich) die Zielblutdruckwerte nicht erreichten, durch zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid (HCTZ, 12,5 mg, 1x täglich) eine ausreichende Blutdrucksenkung ermöglicht wurde. Die Studienteilnehmer wurden in einer Vorlaufphase nach Absetzen bestehender antihypertensiver Medikation mit Eprosartan behandelt. Konnte hiermit keine ausreichende Blutdrucksenkung (DBD <90 mmHg oder Blutdrucksenkung um mindestens 10 mmHg) erzielt werden, wurde zusätzlich HCTZ 12,5 mg verabreicht. Unter Kombinationstherapie konnte sowohl der diastolische als auch der systolische Blutdruckwert signifikant stärker gesenkt werden als unter Monotherapie. Das Geschlecht, die vorherige Verwendung anderer Hypertensiva oder der Schweregrad der Hypertonie beeinflussten das Ergebnis nicht. Die mittlere Senkung des diastolischen Blutdruckwertes mit Eprosartan alleine betrug – 7,9 ± 0,7 mmHg. Mit der Kombinationstherapie wurden – 10,7 ± 0,7 mmHg erreicht. Der systolische Blutdruck wurde unter Monotherapie um 5,8 ± 1,1 mmHg, unter Kombinationstherapie um 9,2 ± 1,1 mmHg gesenkt. Sachse A, Verboom CN, Jäger B: Efficacy of eprosartan in combination with HCTZ in patients with essential hypertension not adequately controlled by eprosartan monotherapy. J Hum Hypertens 2002 ; 16: p = 0,001 309 Hypertoniker (DBD ³ 98 £ 114 mmHg), Studiendauer 8 Wochen Sachse, J Hum Hypertens 2002

25 Eprosartan und HCTZ – Langzeitdaten zu unerwünschten Ereignissen
20 Eprosartan 600 mg/HCTZ 12,5 mg Eprosartan > 600 mg/HCTZ 12,5 mg 18 16 6 offene Langzeitstudien, n=890 14 12 Patienten mit unerwünschten Ereignissen (%) 10 8 6 4 2 Daten aus 6 offenen Langzeitstudien mit Eprosartan und Hydrochlorothiazid (HCTZ) wurden zur Beurteilung von Qualität und Quantität unerwünschter Ereignisse (UE) zusammengefasst. In den Studien wurde die antihypertensive Therapie immer mit Eprosartan alleine gestartet und bei Bedarf zusätzlich HCTZ gegeben. Daher bezieht sich die Darstellung der UE ausschließlich auf die Zeitperioden nach der Titrationsphase bis zum Studienende. Die häufigsten UE unter Eprosartan und HCTZ 12,5 mg waren Infektion der oberen Atemwege, Verletzungen und Harnwegsinfektionen. UE hinsichtlich der Herzfrequenz und Rhythmizität wurden unter Eprosartan und HCTZ 12,5 mg nicht beobachtet. Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse bei allen an den Studien teilnehmenden Patienten lag bei 23,8 % (212 Patienten). 10 % der Patienten unter Eprosartan-Monotherapie und 5,7 % der Patienten unter Eprosartan und HCTZ schieden aufgrund unerwünschter Ereignisse aus den Studien aus. Änderungen der Labor- oder EKG-Parameter ergaben keinerlei Hinweis auf konsistente Langzeitnebenwirkungen der Kombinationstherapie. Im Zusammenhang mit Thiaziddiuretika wurden Störungen des Kalium-, Elektrolyt- und Lipidstoffwechsel berichtet, die allerdings unter deutlich höheren Dosen auftraten. In den Studien war die Inzidenz solcher Nebenwirkungen wie z.B. Hypokalämie allerdings sehr gering. Böhm M., Sachse A: Safety and tolerability of the AT1-receptor blocker eprosartan in combination with hydrochlorothiazide. Drug Safety 2002; 25: Myalgie Müdigkeit Sinusitis Allergie Bursitis Husten Verletzung Arthralgie Schmerzen Bronchitis Diarrhoe Hämaturie Virusinfektion Kopfschmerz Hypokalämie Infektion der oberen Atemwege Angstzustände Ohrschmerzen Benommenheit Hyperglycämie Harnwegsinfektion Rückenschmerzen Böhm & Sachse, Drug Safety 2002

26 Langzeitblutdrucksenkung mit Eprosartan und HCTZ
160 140 145,9 139,5 136 136,7 120 100 Mittlerer Blutdruckwert (mmHg) 94,9 80 86,9 88,7 86,4 60 40 20 In einer offenen, multizentrischen Studie an 706 Patienten wurde die Langzeitsicherheit von Eprosartan als Monotherapie und in Kombination mit Hydrochlorothiazid (HCTZ) untersucht. Die Eprosartan-Dosis konnte von 400 bis 800 mg titriert werden, HCTZ 12,5 bzw. 25 mg wurden zusätzlich zu Eprosartan 600 oder 800 mg gegeben, wenn keine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht wurde. Die Studienteilnehmer wurden als ausreichend therapiert angesehen, wenn der diastolische Blutdruckwert unter 90 mmHg gesenkt werden konnte. Obwohl als Zielvariable ausschließlich der diastolische Blutdruckwert berücksichtigt wurde, lag auch der systolische Blutdruck während der gesamten Studiendauer unterhalb der empfohlenen Höchstgrenze von 140 mmHg. In den meisten vergleichbaren Studien mit Antihypertensiva, die als Ziel eine Reduktion des diastolischen Blutdruckwertes vorgegeben hatten, konnte der systolische Blutdruck nicht ausreichend gesenkt werden. Dies belegt die gute Wirksamkeit von Eprosartan insbesondere bei der Senkung des systolischen Blutdruckwertes. Levine B: Eprosartan provides safe and effective long-term maintenance of blood pressure control in patients with mild to moderate essential hypertension. Cur Med Res Opin 2001; 17: 8-17 Studienbeginn (n=591) Abschluss der Titrationsphase (n=577) nach 12 Monaten (n=571) nach 24 Monaten (n=300) Mittlerer systolischer Blutdruck Mittlerer diastolischer Blutdruck 706 Hypertoniker (DBD ³ 95 £ 114 mmHg), Studiendauer 24 Monate Levine, Curr Med Res Opin 2001

27 Kombinationstherapie mit Eprosartan
Die Kombination mit HCTZ erhöht gegenüber Mono- therapie den Anteil der Patienten, die Zielblutdruckwerte erreichen Mit Eprosartan und HCTZ werden höhere Responder- Raten erreicht als mit Enalapril und HCTZ Die Kombination von Eprosartan mit Nifedipin erhöht die Responder-Rate gegenüber den Monotherapien Kombinationstherapien mit Eprosartan sind sicher und werden gut toleriert In Langzeit-Studien konnte der Anteil der Patienten, die die Zielblutdruckwerte erreichten, durch Hinzunahme von Hydrochlorothiazid (HCTZ) zur Eprosartan-Monotherapie um 20 bis 30 % gesteigert werden. Im Vergleich zur Kombination von Enalapril mit HCTZ wurden mit Eprosartan bei leichter, mittelschwerer und schwerer Hypertonie bessere Responder-Raten erzielt. Die Kombination von Eprosartan und retardiertem Nifedipin verbesserte die antihypertensive Wirksamkeit gegenüber den Monotherapien. Alle überprüften Kombinationen von Eprosartan mit anderen Antihypertensiva haben sich als effizient erwiesen und zeigen ein sehr vorteilhaftes Nebenwirkungsprofil. Solvay, Studie 050 und 052 Solvay, Studie 041: A 12-week, double-blind, parallel, multicentre trial to compare regimens of SK&F and nifedipine SR, given alone and combined, in patients with essential hypertension. Gavras I, Gavras H: Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from a 26-week, double-blind, multicentre study. Curr Med Res Opin 1999; 15 (1): 13–24 Sega: Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure 1999; 8: