Cytokin und TGF-ß Rezeptoren Gernot Desoye

Cytokin-Rezeptoren JAK-STAT-Pathway Homodimere Rezeptoren: aktivieren bevorzugt JAK 2 Heterodimere Rezeptoren: aktivieren v.a. JAK 1, JAK 3, Tyk 2

JAKs (Janus kinasen) Kinasen Intrazelluläre TYR-Kinasen Bindungsdomäne für Rezeptor (N-Terminus) 2 Kinase Domänen (C-Terminus) Bindungsmotive am Rezeptor bzw JAKs unklar JAKs werden P durch Wachstumsfaktoren. Bedeutung unklar Substrate: STATs Tyr-Phosphatasen SHP-1, SHP-2 Raf-1 (GF stimulation of MAPK) Rezeptoren

(Signal Transducers and Activators of Transcription) STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) Familie: 7 gene human, mammals Aktivatoren: * Cytokine * EGF, PDGF, CSF1

STATs binden an Tyr-P Rezeptor über ihre SH-2 Domäne. Welches STAT bindet hängt vom Rezeptor bzw. Tyr-P Motiv ab:

Translokation in den Kern Nach Bindung an Tyr-P des Rezeptors mit SH-2 Domäne werden STATs ebenfalls Tyr-P durch JAKs evtl. auch Ser-P Dimerisierung der STATs Translokation in den Kern STAT-Dimere können andere STAT-Dimere (Oligomerisierungsdomäne) andere TFs binden. Ran (GTP-binding Protein) kontrolliert Import in den Kern und ist auch in STAT Translokation involviert.

STAT Bindungsstellen an DNA sind oft in Nähe zu Bindungsmotiven anderer TFs. Jeder dieser TFs könnte die Transkriptionsaktivität der STATs modulieren

SER/THR Kinase Rezeptoren TGFß-Superfamilie - TGFß 1-5 inhibieren Proliferation; ECM-Synthese Knochenbildung; Chemotaxis - Bow morphogenetic proteins Knochenbildung - Activine induzieren Mesodermbildung während der Entwicklung der Wirbeltiere

TGF-ß-receptor family Liganden fungieren als Dimerisierungsfaktoren Heterotetramerer Komplex: Je 2 Typ I & Typ II Rezeptoren durch Bindung aktiviert. Typ-II-R P Typ I-R in GS-Region Typ-I-R P SMAD 1-3 die das Signal weitertragen. (R-SMADS: Receptor Phosporylated SMADS) SMAD: im nicht aktivierten Zustand gebunden an Proteine wie z.B. SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) P von SMADS Affinität für SARA Affinität für Co-SMADS (SMADS 4-7)

Bildung von Heterodimeren (R-SMAD/Co-SMAD) Translokation d. Heterodimeren in Nucleus NLS-importin α ??? Bindung an DNA im Komplex mit DNA-binding Co-faktoren (JUN, CREB) Co-Aktivatoren (p300, CBP) Gene expression oder Co-Repressoren (TGIF u.a.)

Abschalten d. TGF-ß Signals: SMAD Ubiquitinylierung + Abbau in Proteasomen Komplex Basale SMAD-Level kontrolliert durch Ubiquitinylierung durch SNURF 1 (SMAD Ubiquitinylation Regulatory Factor) ! = De- P von SMAD-P NICHT BESCHRIEBEN GEN-AKTIVIERUNG/REPRESSION determiniert durch: R-SMADs, Co-SMADs, Co-Factoren, Co-Aktivatoren + Co-Repressoren u.v.a. durch LIGAND

CROSSTALK

TGF-ß & BMPs wirken auch über bzw reguliert durch MAP Kinase Signaltransduktionswege: RAS-ERK-Weg: * TGFß Rezeptor Menge * schwächt R-SMAD/Co-SMAD Akkumulation im Kern ab * Menge an SMAD-Co-Repressor TGIF JNK, p38-Weg: * aktiviert durch TGF-ß vermittelt durch Proteine wie XIAP, HPK1, TAK1