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Morbus Parkinson-Frühdiagnose, Initialtherapie und Neuroprotektion Wien, 24.03.2012 Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Neurologische Klinik, Technische Universität.

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1 Morbus Parkinson-Frühdiagnose, Initialtherapie und Neuroprotektion Wien, Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Neurologische Klinik, Technische Universität Dresden

2 Wie lange dauert es, bis de-novo Patienten diagnostiziert werden? Datamonitor; 2007 Average time in months from onset of symptoms to initial presentation

3 Könnte eine frühere Diagnose zu einer anderen Therapie führen? Michell, et al. Brain 2004; 127: 1693 Pathologishe Progression Prä-diagnostische Phase Prä-symptomatisch Pathologischer Beginn Nicht-spezifisch Spezifisch Symptom- Beginn Behandlung Zeit Diagnose 1: Diagnose und Behandlung beschleunigt durch frühere Vorstellung von Patienten mit characteristisc hem Phänotyp und Verbesserung der diagnostischen Fähigkeiten 1 3 3:Zunehmend plausibel, die frühesten pathologischen Veränderungen zu entdecken (bevor sich Symptome entwickeln), was ermöglicht, neuroprotektive Agentien so früh wie möglich einzusetzen. 2 2: Möglich, wenn klinische Tets entwickelt werden, die erste Symptome früher identifiziert werden können, die heute noch als unspezifisch angesehen werden.

4 Moore et al. (2005) Genetisches Screening

5 LRRK2-Punktmutation

6 Figure 3: Age-specific risk of PD Risk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with mutations in LRRK2 combined. Healy et al. (2008) Penetranz-Risiko bei LRRK2-PM

7 Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities. Braak et al Die Braak Stadien

8 Riechstifte

9 Prävalenz der Hyposmie bei PD

10 Individual results of testing normal borderline pathological test not performed UPDRS II III TCSSPECT 123 I-FP-CIT (DaTScan) Haehner et al. Mov Disord. 2007;22: Transcranial sonography in idiopathic olfactory dysfunction UPDRS III Conversion to IPD definitive borderline

11 Präklinische Detektion n = 38 normosmic n = 40 hyposmic n = 283 baseline 2 Jahre n = 33n = 279n = 39 n = 361 asymptomatic relatives Jahre 12 % accelerated loss of DAT binding 10 % parkinsonism 0 % accelerated loss of DAT binding 0 % parkinsonism n = 1n = 3 Ponsen et al. Ann Neurol 2004;56:

12 Aetiopathogenese

13  -Synuclein Einschlüsse im ENS Presence of gastric  -synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.

14 Das Dresdner Parkinson Modell

15 Methoden und Ergebnisse Rotenon ist ein Zellgift, das den Komplex I der Atmungskette in den Mitochondrien inhibiert Administration von Rotenon intragastral über einen Magenschlauch im Mäusemodell Rotenon konnte dabei weder im Blut noch im Gehirn nachgewiesen werden, somit erzielten wir eine rein lokale Wirkung Weder in der Muskulatur noch im Gehirn der Tiere zeigte sich eine Komplex I- Hemmung A-synuclein Aggregation konnte im ENS von „behandelten“ Tieren nachgewiesen werden Danach konnte a-Synuclein auch im Nucleus intermediolateralis im RM und im dorsalen motorischen Kern des Nervus vagus detektiert werden Nach 3 Monaten kam es zu typischen a-Synuclein-Ablagerungen in der SN und zu einer Abnahme von 15% an TH-pos Neuronen in der SN. Zu diesem Zeitpunkt waren die Tiere auf dem Laufrad signifikant verlangsamt

16 Figure 3. Intragastrically administered rotenone induces alpha-synuclein accumulation, oxidative stress and inflammation in the dorsal motor nucleus vagus. (scale bars 20 um). A, B, double-immunofluorescence staining against alpha-synuclein and ChAT on DMV sections from 1.5 months control (A) and 1.5 months treated (B) mice. Arrows in B, increased intracellular alpha- synuclein in DMV neurons already after 1.5 months. Arrowheads in B, autofluorescent punctate inclusion pattern inside ChAT+ neurons. C, DMV sections stained with ChAT and DAPI were sequentially excited with 488 and 561 laser wavelengths. Arrows in C, large intracellular auto-fluorescent inclusions inside ChAT+ neurons of the DMV (arrows). D, E, F, Light microscopy images of alpha-synuclein staining from 1.5 months control (D), 1.5 months (E) and 3 months (F) treated mice. Arrows in E and F, increased staining intensity inside DMV neuronal soma in treated mice. Arrowheads in F, increased alpha- synuclein staining inside neuronal processes G, H, average-projection of triple-immunofluorescence staining against ChAT, GFAP, MHC II (clone M5/ ) and DAPI on sections from control (G) and treated (H) mice after 3 month treatment. Arrow in H, activated microglial cell in the DMV. Pan-Montojo et al. (2010) Control Treated (DMV) Con1,5 mo3mo A-synuclein Befund im Nc. vagus

17 Figure 4. Alpha-synuclein accumulation and neuronal loss in the SNc after 3 but not 1.5 months intragastrical rotenone treatment. (A–C, scale bars 20 um; E–F, scale bars 200 um). A, B, C, immunostaining against TH, alpha-synuclein and DAPI on SNc sections from 1.5 months control (A) and 3 months (B–C) treated mice. Arrow in B, alpha- synuclein small inclusions inside TH+ neurons. Arrow in C, large alpha-synuclein inclusion (|>8.14 um) inside a dopamineric neuron in the SN. D, stereological quantification (n = 3) of TH+ neurons in the SN from control and treated mice. Asterisk, P<0.05. Number of neurons was determined based on the optical fractionator principle using StereoInvestigator software (MicroBrightField Inc., Williston, USA). Each column represents total number of TH+ neurons in the SN in 1.5 and 3 months control and treated mice. Graph shows mean +/-s.e.m. E, F, TH immunostaining on striatum in 1.5 months control (E) and 3 months treated (F) mice. Pan-Montojo et al. (2010) Con Substantia nigra pars compacta Th-stain in control € and treated mice (F)

18 Hemivagotomy and partial sympathectomy delay Parkinson’s disease progression in mice Francisco Pan-Montojo 1,2, 5, Mathias Schwarz 1, Clemens Winkler 1, Mike Arnhold 2, Gregory O’Sullivan 4, Arun Pal 4, Margarita Rodrigo-Angulo 5, Gabriele Gille 2, Richard H.W. Funk 1,3, and Heinz Reichmann 2,3 1 Institute for Anatomy, TU-Dresden, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden 2 Department of Neurology, University Hospital Carl-Gustav Carus, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden, Germany 3 Center for Regenerative Therapies Dresden, Tatzberg 47/49, 01307, Dresden, Germany 4 Max-Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstr. 108, 01307, Dresden, Germany 5 Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Arzobispo Morcillo 4, Madrid, Spain Abstract Pathological studies on Parkinson’s disease (PD) patients suggest that PD pathology starts at the olfactory bulb (OB) and the enteric nervous system (ENS) progressing into the central nervous system (CNS). In our previous study, we showed that the local effect of rotenone on the ENS reproduces this pathological progression in mice affecting only synaptically connected structures, suggesting transsynaptic and retrograde axonal transport as underlying mechanisms of this progression. Here, we tested this hypothesis by performing a hemivagotomy or a partial sympathectomy prior to rotenone oral treatment on mice and using primary enteric and sympathetic neuron co-cultures. For the first time, our results show that the appearance of motor dysfunctions is delayed in hemi-vagotomized and sympathectomized treated mice when compared to non-operated treated mice. Moreover, we only observed accumulation of alpha-synuclein in those structures still connected to the ENS. Interestingly, enteric neurons secrete alpha-synuclein only upon exposure to rotenone and secreted alpha-synuclein can be up-taken by non-neuronal cells or presynaptic sympathetic neurons. Altogether, these results suggest that pesticide-dependent alterations in the ENS can induce idiopathic PD pathology and trigger its progression. Moreover, it seems that this progression is based on the transsynaptic and retrograde axonal transport of alpha-synuclein, playing here the role of a prionic protein. Weitere Evidenz

19 Aetiologie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms

20 REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)

21 Follow-up von Patienten mit idiopathischer RBD

22 Welcher Patient sollte behandelt werden? Watch maker Bricklayer

23 Frühphase – eine kritische Zeit für die Krankheitsprogression I Klinische und Imaging Studien deuten darauf hin, dass die Frühphase nach der Diagnose entscheidend für die Progression ist StudyDrug UPDRS loss/year in placebo group DATATOPSelegiline14 ROADSLazabemide8.1 QE2CoQ109 TEMPORasagiline7.8 ELLDOPAL-DOPA10.6 TCH * *UPDRS Parts II and III Schapira & Obeso. Ann Neurol 2006; 59 (3): 559; Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 176; Parkinson Study Group. Ann Neurol 1996; 40: 99; Shults et al. Arch Neurol 2002; 59: 1541; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498; Olanow et al. Lancet Neurol 2006; 5:1013

24 Treatment-naïve PD patients have significantly worse QoL than those receiving treatment Monotherapy with any anti-PD drug Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465 Treatment-naïve patients Deterioration Baseline918 0 Follow-up period (months) PDQ-39 single index PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie, on- going, n=198

25 Timing of Treatment Initiation in PD: A Need for Reappraisal? AHV Schapira, J Obeso 2006 Early correction of the basal ganglia funtional abnormalities caused by dopaminergic cell loss and dopamine deficiency is a means to support the intrinsic physiological compensatory mechanisms DATATOP, Padberg Study, ELLDOPA, TEMPO, ADAGIO Studies

26 Grosset et al. (2009) Adhärenz

27 Adapted from Thanvi BR et al. Postgrad Med J 2004;80:452–8. Dopamine Post-synaptic membrane Pre-synaptic membrane Levodopa Phasische Stimulation

28 Jenner P & Langston JW (2011) Movement Disord 26: Beginn mit einem MAO-B-Hemmer RASAGILIN

29 Delayed-start Design Symptomatischer vs. Krankheitsmod. Effekt Delayed-start Spättherapierte holen auf Early-start Plazebo Symptomatisch SymptomVerbesserung Zeit Spättherapierte holen nicht auf SymptomVerbesserung Symptomatisch & Krankheitsmod. Plazebo Delayed-start Early-start

30 TEMPO 12-Monatsergebnisse: Mittlere Änderung im UPDRS-Total Primäre Analyse: 371 Personen UPDRS-Total Veränderung Rasagilin 1 mg/Tag Rasagilin 2 mg/Tag Verspätet 2 mg/Tag Rasagilin Woche * Delayed start ** *p=0.05 **p=0.01 Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561

31 TEMPO Langzeit-Beobachtungsstudie Hauser et al. Poster at ICPD, 2005 Hauser et al. Park and Rel Dis 2005, 11 (Suppl. 2), 129 * *** * * * * * *p<0.05 ***p<0.001 Overall difference between early and delayed start groups (repeated measures analysis) is 16% (p=0.006) (n=404)(n=324)(n=272)(n=237)(n=206)(n=164) Years Improvement 2.5 unit difference Placebo vs rasagiline phase Data points for 6 and 6.5 years are combined

32 361(13): , September 24, 2009

33 ADAGIO: Studien Design 36wöchige doppelblinde Verum-Behandlungsphase Plazebo 1 mg/Tag Woche 2 mg/Tag 1 mg/Tag 36wöchige doppelblinde Plazebo-kontrollosierte Phase Frühe, unvorbehandelte Parkinson- Patienten (N=1,176) Randomisation 1:1:1:1 2 mg/Tag

34 Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups. The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.

35 ‘Floor’-Effekt in der UPDRS-Skala Verschlechterung Verbesserung Nur symptomatisch (Potenzielle Verbesserung von X UPDRS-Einheiten) Symptomatisch + KM (Potenzielle Verbesserung von X+Y UPDRS-Einheiten) Zeit Höhere UPDRS vor Behandlungsbeginn KM Wirkung ist nachweisbar X Y Arzneimittel Niedrigere UPDRS vor Behandlungsbeginn KM Wirkung ist nicht nachweisbar Zeit Nur symptomatisch (Potenzielle Verbesserung von X UPDRS-Einheiten) Nur symptomatisch + KM (Potenzielle Verbesserung von X+Y UPDRS-Einheiten) Floor-Effekt X Y Arzneimittel KM=krankheitsmodifizierend

36 PROUD: Pramipexole Early-Start Study UPDRS QoL-CGI PPX 1.5 mg Titration 6wk UPDRS SPECT QoL-CGI Early untreated PD 6m 9m Placebo 3m 15m UPDRS SPECT QoL-CGI UPDRS CGI PPX 1.5 mg Titration 6wk 0 UPDRS CGI

37 control 80 nM rotenone 48 h 1.: 0.5 nM cab. 24 h 2.: 80 nM rot. 48 h Protektiver Effekt von Cabergolin auf die Morphologie Gille et al. 2006

38 Ropinirol PR

39

40 Monotherapie-Studie n.s. ReQuip-MODUTABReQuip Abnahme UPDRS Motor Score

41 Aufbau der Hydrogel Matrix

42 42 Pramipexol Retard - Parkinson im Frühstadium Verlauf UPDRS II + III – Score über 18 Wochen Signifikante Reduktion des UPDRS II + III nach 18 Wochen Hauser R, et al, American Academy of Neurology 61st Annual Meeting, Seattle, Washington, USA, April 25-May 2, 2009, Platform S

43 Trenkwalder C. et al. ^Movement Disorders 2011 RECOVER-Studie Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2) Verbesserun g Änderungen im UPDRS III bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF) UPDRS IIIPDSS-2 7,0 1,9 3,9 5,9 (± 7,3) (± 7,6) (± 8,2) (± 7,6) -3,55 (LS-Mean) p=0, p<0,0001 Rotigotin (n=191) Plazebo (n=96)

44 Paus S et al. (2007) Movement Disord 18: Schlafattacken bei Einnahme von DA Paus et al. MovDisord 2003;18:

45 Patientin mit Kaufsucht Es begann bei mir mit tausenden kreativen Ideen, ich renovierte, trotz der massiven körperlichen Einschränkungen Stück für Stück unser Haus von oben bis unten. Nach jeder Aktion war ich fix und fertig. Alles wurde umdekoriert und, was das Schlimmste war, ich kaufte und kaufte. Sicher, alles schöne Dinge, aber eigentlich zum größten Teil überhaupt nicht notwendig. Ich konnte durch kein Geschäft gehen, ohne irgendetwas zu sehen, was ich meiner Meinung unbedingt benötigte. Nachts schlief ich immer weniger, manche Nächte blieb ich ganz wach, es stellte sich kein Schlafbedürfnis ein. Setzte man mich aber z. B. (als Beifahrer) ins Auto, schlief ich sofort ein. Überall hatte ich, wie mein Mann es nannte, meine Baustellen aufgebaut und sprang zwischen ihnen hin und her. Ich litt unter Appetitlosigkeit, aß eigentlich nur noch aus Vernunft und nahm natürlich dadurch auch einiges an Gewicht ab. Meinen Gemütszustand möchte ich fast als manisch beschreiben. Mein Mann redete immer wieder mit mir, aber ich nahm nicht wirklich etwas an. Natürlich war mir klar, dass diese Einkauferei nicht ok ist, aber ich fand für mich immer eine Entschuldigung.

46 Abhängigkeiten: Beispiele - Pathologische Spielsucht - Hypersexualität - Hobbyismus - Punding - Suchthaftes Einkaufen - Medikamentensucht - Rücksichtloses Autofahren - Fressen u.a.

47 Impulskontrollstörungen beim IPS Prävalenz Weintraub et al ICS-Prävalenz 6,6 % Voon et al ICS-Prävalenz total 6,1% DA-agonist 13,7% Normalkollektiv 0,4-1%

48 Punding Characterisierung: Repetitive, nutzlose Bewegungen wie Sammeln, Arrangieren, oder Auseinanderbauen von Gegenständen oder dauerndes an sich Herumzupfen. (Bisher kannte man dieses Phänomen nur von Patienten, die einen Kokain oder Amphethamin-Missbrauch betrieben (Dopamin Überdosis)

49 Diagnosis Decision to treat Decision to refer to neurologist Yes Evaluate patient characteristics and degree of disability Mild motor disability and no cognitive impairment Moderate/Severe motor disability and no cognitive impairment F Moderate/severe disability and age 70–75+ years or with significant co- morbidity including cognitive impairment F Moderate/severe disability and age 70–75+ years or with significant co- morbidity including cognitive impairment Begin dopamine agonist or MAO-B inhibitor Begin dopamine agonist Begin levodopa* Behandlung in der Frühphase Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):

50 Danke für die Aufmerksamkeit, besuchen Sie uns in Dresden!


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