AGAH Study Nurse Akademie Qualifizierungstag für Study Nurses 31. Mai 2013 Dr. med. Katharina Erb-Zohar Klinische Pharmakologin & Coach Planstraße 8, D-63454.

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1 AGAH Study Nurse Akademie Qualifizierungstag für Study Nurses 31. Mai 2013 Dr. med. Katharina Erb-Zohar Klinische Pharmakologin & Coach Planstraße 8, D-63454 Hanau k.erb@clinphase.de | www.clinphase.de Elemente der frühen Arzneimittelentwicklung Progressive Designs

2 Klinische Entwicklung von Arzneimitteln Besonderheiten der frühen Entwicklung Progressive Designs Inhalt AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20132

3 Arzneistoff (=wirksamer Anteil) + Hilfsstoff Arzneimittel sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen (§2 Arzneimittelgesetz). Als Fertigarzneimittel unterliegen sie der Zulassungspflicht (§21 Arzneimittelgesetz). Um eine Zulassung zu erlangen, müssen Qualität, Wirksamkeit & Sicherheit nachgewiesen werden. Was ist ein Arzneimittel? AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20133

4 Entwicklung neuer Arzneimittel (NCEs: new chemical entities) Verbesserung und Produktpflege schon verfügbarer Arzneimittel Generika Bereitstellung preiswerter Alternativen bei etablierten Arzneimitteln nach Ablauf des Patentschutzes Arzneimittelentwicklung AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20134

5 Phasen der klinischen Entwicklung AHAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20135

6 Pharmakokinetik (ADME) Plasmakonzentration-Zeit-Verläufe Urindaten Nicht-kompartimentelle Auswertung (C max, t max, AUC, t 1/2 ) Pharmakodynamik & PK/PD Sicherheit und Verträglichkeit Sicherheit klinisches Labor Vitalzeichen EKG Verträglichkeit Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20136

7 Relevanten Dosisbereich identifizieren Erste Dosis festlegen und begründen Maximum tolerated dose / minimum intolerated dose Dosis Exposition (AUC, C max ) Exposition mit erwarteten therapeutischen Effekten identifizieren Expositions-puffer für möglich Arzneimittelwechselwirkungen Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20137

8 Bioverfügbarkeit Vergleich unterschiedlicher Verabreichungswege (z.B. intravenös versus Schlucken einer Tablette) Vergleich verschiedener Formulierungen (z.B. generische Tablette TEST versus Original-Tablette REFERENZ); Bioäquivalenz Einfluss auf QT/QTc (TQT) Einfluss auf PK durch äußere Faktoren Nahrung (drug-food) Arzneimittel (drug-drug) Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20138

9 Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie) Einfluss durch innere Faktoren Geschlecht Alter o Postmenopausale Frauen o Ältere (elderly, >65 Jahre) o Kinder Eliminationskapazität o Eingeschränkte Nierenfunktion o Eingeschränkte Leberfunktion Ethnische Zugehörigkeit Genetik o Polymorphismus metabolisierender Enzyme o Polymorphismus von Transportern AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 20139

10 Erste Erkenntnisse zur Wirksamkeit in der vorgesehenen Indikation Dosisfindung Dosierungsschema Wirkungseintritt Wirkungsdauer Sicherheit und Verträglichkeit Fragestellungen Phase II Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201310

11 Definition der therapeutischen Anwendungsgebiete Festlegung des Patientenkollektives (Erwachsene, Jugendliche, Kinder) Aufzeigen der Wirksamkeit z.B. Non-Inferiority (keine Unterlegenheit) vs. aktive Kontrolle oder Superiority (Überlegenheit) vs. Placebo 2 pivotale Studien Sicherheit und Verträglichkeit Vergleich zu Mitbewerbern Fragestellungen Phase III Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201311

12 Anwendung des Arzneimittels unter Alltagsbedingungen Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit Überdosierung Entdeckung sehr seltener Nebenwirkungen Fragestellungen, die nicht in klinischen Prüfungen untersucht werden können Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201312

13 Gesunde/ symptomatische Probanden Safety o paramount consideration o Fach- und Notfallkompetenz des Personals o Geeignete Einrichtung o Empfängnisverhütung Variabilität o Begleiterkrankungen o Begleitmedikationen Management Zeitdruck Hospitalisierung Viele/ komplexe Methoden Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl) Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201313

14 Fragestellungen PD, Biomarker PK o Profilierung Muttersubstanz, Metaboliten (SD, MD) o Wann wird steady-state erreicht? o Einfluss auf PK durch Nahrung, andere Medikamente, verschlechterte Nieren-, Leberfunktion und andere Faktoren Dosis o Dosisintervall o Verträglich? (Dosiseskalation) o Welche Dosis ist (voraussichtlich) wirksam? (POC, Dosisfindung) Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl) Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201314

15 Bedeutung progressiv* 1.Fortschrittlich 2.Sich entwickelnd, fortschreitend, sich steigernd Übersetzt in Studiendesigns Ressourcen intelligent einsetzen Ansteigende/ mehrere Dosierungen Adaptiv Progressive Designs * Quelle: www.duden.de AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201315

16 Adaptive Designs FDA Draft Guidance Feb2010 = nicht adaptiv, wenn Studiendesign wegen ungeplanter Befunde aus einer Zwischenanalyse geändert werden muss AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201316

17 Wirksamkeitsstudien Beispiele geplanter Adaptationen Anpassung der Einschluss-/Ausschlusskriterien anhand von Daten vor der beabsichtigten Behandlung Anpassung des Stichprobenumfangs anhand einer (verblindeten) Zwischenauswertung, um zu gewährleisten, dass ein vorhandener Effekt auch festgestellt werden kann Ein Daten-Monitoring-Komitee (DMC) bewertet entblindete Daten Vorzeitiges Studienende bei mangelndem Nutzen Vorzeitige Studienende bei erwiesener Wirksamkeit Typische Anwendungen adaptiver Designs AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201317

18 Dosiseskalationsstudie Prüfplan legt Möglichkeiten der Modifikation fest Studienspezifisches Komitee entscheidet über nächste Dosisstufe anhand der kumulierten Studiendaten Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion Prüfplan legt die minimale & maximale Anzahl der zu Behandelnden fest Studienspezifisches Komitee entscheidet anhand der kumulierten Studiendaten der Patienten mit moderater Einschränkung, ob auch Patienten mit milder oder schwerer Einschränkung behandelt werden Beispiele adaptiver Elemente in klinischen Studien der frühen Entwicklung AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201318

19 Dosiseskalationsstudie BereichGeplante Adaptationsmöglichkeit Festgelegt Dosis Dosisschritte Verabreichungshäufigkeit Start- und Maximaldosis Dosiszunahme Maximale Anzahl Dosisschritte Expositionsgrenze stopping rules Studien- prozeduren Anzahl/Zeitpunkte PK-Proben Anzahl/Zeitpunkte Messungen Zusätzliche Messungen/ Analysen Gesamtblutmenge, die nicht überschritten werden darf ProbandenAnzahl pro Kohorte Anzahl der Kohorten Maximale Anzahl Integration mehrerer Teile Zeitpunkt Start MD: Dauer der Behandlung Food: Art des Frühstücks SD/MD PO/IV + food/+elderly/+DDI In Betracht ziehen: Studie nicht überladen approval CA substantial amendments AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201319

20 DEK Startdosis Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Teil 1: Ansteigende Einzeldosen Teil 2: SD/MD DEK Day -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 PK SCR FE Sicherheit & Verträglichkeit DEK: Dosis-Eskalations-Komitee SCR: Screening FE: Abschlussuntersuchung PK: Pharmakokinetik DEK Optional Kombinierte SD-Dosiseskalations-/ MD-Studie AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar31. Mai 201320