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Nutzen und Risiko von Tysabri September 2011. *Post-marketing data includes patients exposed since 23 November 2004. This excludes a total of 4,700 patients.

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1 Nutzen und Risiko von Tysabri September 2011

2 *Post-marketing data includes patients exposed since 23 November This excludes a total of 4,700 patients exposed in clinical trials; 2,100 exposed for >12 months; 1,900 exposed for >18 months; 1,600 exposed for >24 months; 1,300 were exposed >30 months; 1,000 were exposed >36 months; and 700 were exposed >42 months. Exposure are estimates and may not fully reflect treatment interruptions that are used in certain patients. Patienten 88, Patientenjahre Natalizumabexposition 36 Monate 30 Monate 24 Monate 18 Monate 12 Monate Gesamtexposition 42 Monate Weltweite Anwendungsdaten nach Zulassung zwischen 23. November 2004 und 30. Juni 2011 Patienten unter Tysabri*

3 Inzidenz je 1000 Patienten PML-Inzidenz-Schätzungen nach Behandlungsdauer * Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354: Inzidenz berechnet auf Basis der Natalizumab-Exposition bis einschließlich 31. August 2011 und 159 bestätigter Fälle bis einschließlich 01. September 2011

4 PML-Inzidenz-Schätzungen nach Behandlungszeitraum Inzidenz je 1000 Patienten * Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354: Inzidenz berechnet auf Basis der Natalizumab-Exposition bis einschließlich 31. August 2011 und 159 bestätigter Fälle bis einschließlich 01. September 2011

5 Geographische Verteilung Von den bis 01. August 2011 berichteten 159 Fällen waren: 60 aus den USA 91 aus der EU 8 aus anderen Ländern 29 Patienten sind verstorben (18%) Biogen Idec Data on file.

6 PML-Risiko Dauer der Natalizumabbehandlung bis PML-Diagnose: 1 Jahr bis > 4 Jahre Mittlere Dauer 2 Jahre Risiko über alle Patienten: 1.73 pro 1000 Patienten (95% CI; Bereich: 1.47 bis 2.02 pro 1000 Patienten) PML-Inzidenz steigt mit Dauer der Tysabribehandlung und bei Pat. die vor Tysabri mit Immunsuppressiva behandelt worden waren Die mittlere Behandlungsdauer mit Tysabri liegt weltweit bei ca. 2 Jahren Biogen Idec Data on file.

7 Vorherige Immunsuppressiva- Behandlung erhöht PML-Risiko Verglichen mit der Gesamtpopulation der mit Natalizumab behandelten Patienten haben Patienten mit vorheriger IS-Therapie ein ca 3-4 fach höheres PML-Risiko Patienten ohne vorherige IS-Therapie ein ca 50% niedrigeres PML-Risiko Kein Zusammenhang mit: Art der Immunsuppressiva Dauer der vorherigen Behandlung mit Immunsuppressiva oder Intervall zwischen letzter IS- und erster Tysabri-Gabe Basierend auf 39 von 102 Patienten mit PML bis 04. März 2011.

8 1. Sandrock, et al. Presented at: ENS; May 28-31, 2011; Lisbon, Portugal. O Sandrock, et al. Presented at: CMSC; June 1-4, 2011; Montreal, Quebec, Canada. S92 Nein IS-Vorbehandlung ? Natalizumab- Therapie (Monate) / % CI: 0.10, 0.33 Ja 25– / % CI: 0.97, 1.9 1– / % CI: 0.32, –48 4.3/ % CI: 2.9, 6.2 Natalizumab- Therapie (Monate) Vorherige Immunsuppressiva- Behandlung erhöht PML-Risiko

9 Wichtigste Erkenntnisse 42% der Tysabri-Patienten mit PML zuvor irgendwann mit Immunsuppressiva behandelt* Am häufigsten Mitoxantron, auch Azathioprin und Methotrexat (manchmal Mehrfach-medikation) Anwendungsdauer zwischen 4 Monaten und 5 Jahren Zeitraum zwischen letzter Gabe von Immunsuppressiva bis Behandlungsbeginn mit Tysabri war 2,5 Monate bis 5 Jahre Gesamtpopulation der Patienten mit vorheriger immunsuppressiver Behandlung in TYGRIS: ca. 14% in den USA und 24% in der EU/andere Geographische Unterschiede in der Verschreibung *Basierend auf 39 von 102 Patienten mit PML bis 04. März 2011.

10 Art der Immunsuppression läßt keine Schlüsse zu Einige Patienten haben mehrere Immunsuppressiva erhalten Vorher gegebene Immunsuppressiva: Mitoxantron (n=23) Azathioprin (n=5) Methotrexat (n=5) Cyclophosphamid (n=8) Mycophenolat (n=4) Nicht näher spezifiziert (n=3) Cladribin (n=1) Rituximab (n=1) Corticosteroide zählen nicht dazu *Basierend auf 39 von 102 Patienten mit PML bis 04. März 2011.

11 PML Symptome PML-Symptom% PML-Fälle mit Symptom Kognitiv/Verhalten49% Motorisch (z. B.: Hemiparese)37% Sprache (Dysarthrie, Aphasie, …)31% Visuell (z. B. Hemianopsie)26% Cerebellär (z. B. Ataxie)17% Anfall ( fokal, generalisiert)17% Sensorisch (z. B. : Parästhesie)3% Neurologische Defizite entwickelten sich über einige Wochern Individuelle PML-Fälle oft mit mehreren Symptomen Based on the first 35 PML cases. Biogen Idec Data on file.

12 MS/PML Lesion Differentiation by MRI CharacteristicMS lesionsPML lesions LocationPeriventricular perpendicular to ventricles (Dawsons fingers), deep white matter, isolated U fibers, cerebellum and spinal cord Subcortical WM in parietal, occipital or frontal lobes. May involve precentral or postcentral gyrus ( motor / sensory cortex) or insular region. Follows WM tracks. Can cross the corpus callosum to contralateral hemisphere (butterfly pattern) or extend through internal capsule Rarely brainstem or cerebellar WM. No spinal cord involvement AppearanceWell defined bordersInfiltrating, ill-defined, confluent WM lesions which can be multifocal. Mass effectLarge lesions can have mass effect Rare even in large lesions FLAIRFlair = T2Flair more sensitive for detection of PML lesions in subcortical location T1W pre-contrastIsotense or mildly hypointense to Grey matter Isointense with progressive hypointensity T1 post contrastHomogeneous or ring-enhancement- resolves in 1-2 months Patchy, punctate or linear Nancy Richert Personal Communication.

13 Clinical Status of PML Cases Follow-up Time From PML Diagnosis (months) Survivors at Follow-up Time with Karnofsky** reported, n Functional Status of Survivors Mild Disability, n (%) Moderate Disability, n (%) Severe Disability, n (%) (13%)22 (47%)19 (40%)* (17%)9 (50%)6 (33%) Majority of patients with severe disability at 6 months from diagnosis (17/19, 89%) had Karnofsky scores of 40 which is at the interface between moderate and severe disability Karnofsky scores pre-PML/pre-TYSABRI were reported for very few patients (n=7); the average change in Karnofsky score attributable to PML for these 7 patients was 26. *Karnofsky scores were available for 56 of the survivors. Of those 56 survivors with Karnofsky scores, 47 patients had at least 6 months of follow-up from diagnosis and 18 patients had at least 9 months of follow-up from diagnosis Vermersch et al. Presented at: EFNS; Sep 10-13, 2011; Budapest, Hungary. Based on outcomes from the 109* survivors out of the first 133 PML cases as of June 1, 2011

14 Karnofsky Performance Scale Mild Able to carry on normal activity and to work; no special care needed 100Normal no complaints; no evidence of disease 90Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms of disease 80Normal activity with effort; some signs or symptoms of disease Moderate Unable to work; able to live at home and care for most personal needs; varying amount of assistance needed. 70Cares for self; unable to carry on normal activity or to do active work 60Requires occasional assistance, but is able to care for most of his personal needs 50Requires considerable assistance and frequent medical care Severe Unable to care for self; requires equivalent of institutional or hospital care; disease may be progressing rapidly 40Disabled; requires special care and assistance 30Severely disabled; hospital admission is indicated although death not imminent 20Very sick; hospital admission necessary; active supportive treatment necessary 10Moribund; fatal processes progressing rapidly 0Dead


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