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Radiochemische Qualitätskontrollen nach der neuen Richtlinie Strahlenschutz und deren praktische Umsetzungsmöglichkeiten 29.09.2012 BDN1A. Gräfe Dr. Astrid.

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Präsentation zum Thema: "Radiochemische Qualitätskontrollen nach der neuen Richtlinie Strahlenschutz und deren praktische Umsetzungsmöglichkeiten 29.09.2012 BDN1A. Gräfe Dr. Astrid."—  Präsentation transkript:

1 Radiochemische Qualitätskontrollen nach der neuen Richtlinie Strahlenschutz und deren praktische Umsetzungsmöglichkeiten BDN1A. Gräfe Dr. Astrid Gräfe Qualitätskontrolle ROTOP Pharmaka AG Dresden

2 Warum Qualitätskontrolle beim Anwender? Qualitäts- kontrolle QK Spritze Markierung Transport Lagerung Kit Arzneimittelhersteller Startmaterial WirkstoffProduktion Hilfsmaterial Qualitäts- kontrolle [ 99m Tc]Tc-Generator Generatorhersteller Spritzen, Nadeln … Medizinproduktehersteller Isotonische NaCl-Lösung Arzneimittelhersteller BDN 2 A. Gräfe

3 Was steht in der Richtlinie vom ? Technetium-99m-Generator: Bei Inbetriebnahme - Prüfung auf Molybdän-99-Durchbruch nach DIN 6854 Zusätzlich Wiederholung bei einer Betriebsdauer länger als 14 Tage BDN 3A. Gräfe

4 BDN4A. Gräfe Was steht in der Richtlinie vom ? C - Im Regelfall die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Qualitätskontrollmethode anwenden D - andere Methoden gegen die vom Hersteller empfohlene Methode validieren; Unterlagen über diese Gegenvalidierung aufbewahren E - Markierung und Qualitätskontrolle nach Standardanweisungen F - Ergebnisse der Qualitätskontrollen dokumentieren und aufbewahren B - Qualitätskontrollen, wenn die klinischen Untersuchungsergebnisse ein Qualitätsproblem vermuten lassen A - Qualitätskontrolle für jede neue angebrochene Kit-Charge und anschließend in geeigneter Frequenz Radioaktive Arzneimittel, die mit Hilfe eines nach dem Arzneimittelrecht zugelassenen Markierungskits vom Anwender selbst hergestellt werden

5 Welche radiochemischen Verunreinigungen ? BDN5A. Gräfe freies Pertechnetat [ 99m Tc]TcO 4 - zu wenig Sn(II) (als Sn(IV) vorliegend) Rückoxydation (Standzeit zu lange, Sauerstoff, Antioxidans verbraucht) reduziertes hydrolysiertes [ 99m Tc]Tc (kolloidales [ 99m Tc]TcO 2 ) Reaktionstemperatur zu niedrig Wirkstoff oder Hilfsligand abgebaut Metallverunreinigung Markierungsschritt: Sn 2+ [ 99m Tc]Pertechnetat [ 99m Tc]Komplex(e) reduziertes hydrolysiertes Sn 4+ (erwünschte oder [ 99m Tc]Technetium in unerwünschte)kolloidaler Form

6 BDN6A. Gräfe Wie oft ? A - Qualitätskontrolle für jede neue angebrochene Kit-Charge und anschließend in geeigneter Frequenz Kits, die erstmals eingesetzt werden (Lieferantenwechsel, neue Substanz); Abweichungen von den Lager- oder Markierungsvorschriften des Herstellers; Verdacht auf fehlerhafte Markierungen; Kit länger als 6 Monate nicht angewendet Empfehlung: Immer 1. Flasche der neuen Lieferung Geeignete Frequenz?1 mal im Monat z.B. jede 1. Woche im Monat Deshalb zusätzlich, wenn Ziel: Schutz des Patienten vor unnötiger Strahlenexposition durch Fehlmarkierung

7 BDN7A. Gräfe B - Qualitätskontrollen, wenn die klinischen Untersuchungsergebnisse ein Qualitätsproblem vermuten lassen Wie oft ? Wechsel des Generatorlieferanten; Personalwechsel bei der Kit-Markierung oder Qualitätskontrolle; Wechsel der Qualitätskontroll-Methode (Validierung) Wechsel des Qualitätskontroll-Material (Reagenzien, Teststreifen, Auswertegerät) Änderungen bei dem zur Markierung verwendeten Material (Kocher, Puffer, Lösungen wie NaCl); Zusätzlich, wenn irgendein Wechsel: Nachträglich Vor Anwendung am nächsten Patienten

8 BDN8A. Gräfe Was steht in einer Standardanweisung zur QK? E - Markierung und Qualitätskontrolle nach Standardanweisungen I.Gegenstand II.Gesetzliche Grundlagen und zutreffende Regularien III. Verantwortlichkeiten IV.Durchführung IV.1.Geräte, Materialien, Bezugsquellen, Räumlichkeiten IV.2Häufigkeit und Umfang von Qualitätskontrollen V.Dokumentation VI.Anlagen Anlage 1:Anleitungen zur produktspezifischen Qualitätskontrolle Anlage 2:Protokoll Qualitätskontrolle Anlage 3:Schulungsprotokoll VII. Änderungsindex

9 BDN9A. Gräfe Wie dokumentieren ? F - Ergebnisse der Qualitätskontrollen dokumentieren und aufbewahren Lfd. Nr. Datum/Uhrzeit der Markierung Kit Charge Hersteller Uhrzeit der Prüfung Test auf Pertechnetat Test auf kolloidales Technetium Prüfer Methode Ergebnis (%) Freigabe Methode Ergebnis (%) Freigabe Name Signum 1 2 3

10 BDN10A. Gräfe Welche QK-Methode ? C - Im Regelfall die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Qualitätskontrollmethode anwenden Für jedes Produkt von jedem Hersteller im Beipackzettel zu finden oft auch als effektvolle Broschüre erhältlich Beispiele: 99m Tc-SestamibiDCAluminiumoxid/Ethanol 99m Tc-MedronatDCITLC-SG/ Methylethylketon ITLC-SG/Natriumacetatlösung 99m Tc-NanokolloidDCITLC-SA/Methanol:Wasser 85:15 (V/V) 99m Tc-MertiatidSPESEP-PAK/ Ethanol, HCl, Puffer

11 BDN11A. Gräfe Und andere Methoden ? D - andere Methoden gegen die vom Hersteller empfohlene Methode validieren; Unterlagen über diese Gegenvalidierung aufbewahren z.B. aus Sampsons Textbook of Radiopharmacy: SEP-PAK Methoden z.B. aus Zolle: Technetium-99m Pharmaceuticals hauseigene Methoden andere Methoden von Dienstleistern oder Herstellern aus dem Europäischen Arzneibuch

12 Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ? Radiochemische Reinheit A: Papierchromatographie - Laufmittel: Wasser/Acetonitril (40/60) - Träger: Chromatographie-Papier µl Injektionslösung auftragen, lufttrocknen lassen -15 cm Laufstrecke -Ausmessen von Startbereich und Rest Radioaktivität am Startpunkt (Rf 0,0 bis 0,1) 2,0%(= reduziertes hydrolysiertes 99m Tc) BDN12A. Gräfe Beispiel: 99m Tc-Mertiatid ( 99m Tc-MAG 3 ) Variante mit oder ohne Erhitzen

13 Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ? 99m Tc-Mertiatid ( 99m Tc-MAG 3 ) Radiochemische Reinheit B: HPLC Säule:Edelstahlsäule 250 x 4 mm, gepackt mit C18- Material 300 Å (5μm) ­Mobile Phase A: 7 VT wasserfreies Ethanol R / 93 VT 1,36 g/l Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung R, mit 0,1 M Natriumhydroxid R auf pH 6,0 ­Mobile Phase B: 10 VT Wasser R mit 90 VT Methanol R -Durchflussrate: 1,0 ml/min ­Detektion: Radioaktivitätsdetektor ­Elution: 10 min Mobile Phase A/15 min Mobile Phase B ­Injektionsvolumen: 10 μl ­Referenzstandard: künstlicher Kit aus Mertiatid, Tartrate, Sn(II)Cl BDN13A. Gräfe

14 Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ? Hydrophile VU Inkl. Pertechnetat 3,0% [ 99m Tc]Technetium-Mertiatid 94 % Lipophile VU 4,0% HPLC-Chromatogramm 99m Tc-Mertiatid ( 99m Tc-MAG 3 ) Resultat: [ 99m Tc]Technetium-Mertiatid98 % hydrophile Verunreinigungen2,4 % lipophile Verunreinigungen 0,03 % BDN14A. Gräfe

15 Was empfiehlt der Hersteller? C Lipophile VU inkl. hydr. 99m Tc B [ 99m Tc]Technetium-Mertiatid 94% A Hydrophile VU inkl. Pertechnetat BDN15A. Gräfe

16 Welche Alternativen gibt es ? Eluent Wasser Eluent MEK BDN16A. Gräfe Beispiel QK-Set

17 Beispiel – Methodenvergleich für MAG-3 Kit Probe HPLC/TLC Ph.Eur. SEP-PAKROTOP-QK-Set Differenz Ph.Eur.- ROTOP-QK Differenz SEP-PAK- ROTOP-QK Differenz Ph. Eur.- SEP-PAK Anteil an 99m Tc-Mertiatid [%] EP048144/FuE EP048172/FuE EP048174/FuE EP048214/FuE EP048282/FuE EP048292/FuE EP048392/FuE EP /FuE EP /FuE EP EP EP Mittelwert der Abweichungen BDN17A. Gräfe

18 Welche Methode ? Sichere Durchführung Genauigkeit ( = Präzision + Richtigkeit) Geschwindig- keit Ziel: Markierungsfehler erkennen vor Applikation am Patienten Gefahr: Falsche Bewertung durch unsichere Durchführung der QK BDN18A. Gräfe

19 Bestimmungsgrenze (BG) des Messgerätes BG messen BG schätzen 6 bis 9 mal Untergrundaktivität messen Standardabweichung s berechen 10fache der Standardabweichung ist dann BG Bsp: Messwerte [MBq]: 0,0000,001-0,0010,0010,0010,000 Standardabweichung s:0,0008 MBq Bestimmungsgrenze: 10 x 0,0008 = 0,008 MBq 10faches der letzten angezeigten Stelle des Gerätes ist BG Bsp: Messgerät mit 3 Kommastellen: 0,001 MBq Bestimmungsgrenze: 10 x 0,001 MBq = 0,01 MBq Bsp: Messgerät mit 2 Kommastellen: 0,01 MBq Bestimmungsgrenze: 10 x 0,01 MBq = 0,1 MBq BG = 10 x s BG = 10 x angezeigte Stelle BDN19A. Gräfe

20 Wieviel Mindest-Aktivität im Tropfen? Unterhalb der minimalen Aktivität besteht die Gefahr, dass die Aktivität des Streifenabschnitts der zu messenden Verunreinigung zu dicht an der Bestimmungsgrenze des Detektionsgerätes liegt. Es werden dann nur Null-Werte erhalten (unreal positive Ergebnisse). Minimale Aktivität des Tropfens: 100 x BG Bsp: Tropfengröße 2 µl Bestimmungsgrenze0,01 MBq minimale Aktivität des Tropfens100 x 0,01 MBq = 1,0 MBq/2µl minimale Aktivität pro mL500 MBq/ml Warum 100 fach höher als BG? 1 % Verunreinigung soll an BG messbar sein folglich 99m Tc-Komplex ca. 100fach größer (= RR 99 %) BDN20A. Gräfe

21 Beispiel: MAG BDN21A. Gräfe GFI: 80 – 2500 MBq / 4 ml nach Zugabe des Puffers Beispiel-Aktivität2000 MBq / 4 ml80 MBq / 4 ml Aktivität pro ml500 MBq/ml 20 MBq /ml ! Aktivität nach 6 Stunden250 MBq/ml !10 MBq /ml ! Notwendige BG0,005 MBq0,0002 MBq

22 Welche Messgeräte ? Tischmessgeräte mit Ionisationskammer Bsp: Aktivimeter, Curiemeter weniger gut abgeschirmt – großer Einfluss der Hintergrundaktivität minimale Tropfenaktivität beachten Keine Grenze nach Oben DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen kein dokumentierbares Chromatogramm ITLC-SA/MEK red.hyd.Tc BDN22A. Gräfe

23 Welche Messgeräte ? Tischmessgeräte mit Szintillationskristall Bsp: Bohrloch, COBRA Gamma Counter sehr gut abgeschirmt sehr gut geeignet für kleine Aktivitäten nach Oben begrenzt wegen Relaxationsprozessen DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen kein dokumentierbares Chromatogramm Tragbare Kontaminationsmessgeräte Bsp: Bügeleisensonden CoMo, LB 122; Micro Cont Untergrundaktivität der Messstelle messen und nachträglich von der Aktivität abziehen Festen Abstand halten oder auflegen schwankend DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen kein dokumentierbares Chromatogramm BDN23A. Gräfe

24 Welche Messgeräte ? Scanner mit Radioaktivitätsdetektor Bsp: GITA, Bioscan Mini-Scan DC-Streifen unzerschnitten messen Sehr gute Auswertbarkeit über weiten Aktivitätsbereich Dokumentierbares Bild (Chromatogramm) Peaks nach festem Schema integrieren Unregelmäßigkeiten sehr gut sichtbar Kamera zur planaren Szintigraphie Al 2 O 3 /Ethanol TcO 4 - Zeitaufwendige Methode nur von geschultem Personal DC-Streifen unzerschnitten messen über sehr weiten Aktivitätsbereich geeignet Dokumentierbares Bild Flecken nach festem Schema auswerten (ROI einstellen) Unregelmäßigkeiten sehr gut sichtbar BDN24A. Gräfe

25 Vorteil Methode wird den Mitarbeitern deutlich vertrauter die Grenzen sind bekannt Messwerte in der Routine sind besser bewertbar Probleme schneller lösbar Warum und wie validieren ? Beweise, dass die QK-Methode geeignet ist, in dem eigenen Labor mit den eigenen Geräten mit dem eigenen Personal und sammle die Beweise! BDN25A. Gräfe

26 Vergleich mit anderer Methode ? 6 bis 9 Proben auf einzelne Streifen und entwickeln - ausmessen Wiederholen 6 bis 9 mal die gleichen Proben mit anderer Methode Ermitteln der Ergebnisse (z.B. die Werte für die Radiochemische Reinheit) Berechnen Mittelwert und die Standardabweichung jeder Methode Vergleichen der Ergebnisse Bsp. Methode 1: RR96,8 % Methode 2: RR98,2 % Differenz: -1,4 % Bewertung: Liegt die Differenz innerhalb der 3fachen Streuung einer der beiden Methoden, kann man von gleichen Ergebnissen ausgehen. Dokumentieren, durch den Leitenden freigeben lassen BDN26A. Gräfe

27 Validierbeispiel [ 99m Tc]Pertechnetat in markiertem Kit BDN27A. Gräfe Wiederholungs-Nr. Anteil [%] an [ 99m Tc]Pertechnetat Mittelwert Pertechnetat 2.63 Standardabweichung Soll 1 % Wiederholbarkeit / Präzision Geeignet für Testung von 3 % [ 99m Tc]Pertechnetat

28 Validierbeispiel BDN28A. Gräfe Probe Vial DC nach Zulassung* ROTOP-QK-Set Differenz Zulassung - ROTOP-QK Anteil [%] an [ 99m Tc]Pertechnetat Mittlere Abweichung0.61 Richtigkeit *Original-Methode: Kieselgel 60 auf Aluminium/Aceton

29 Validierung dokumentieren BDN29A. Gräfe Titel:Prüfung der Radiochemischen Reinheit mit der Methode ……………. Radiopharmakon: Zu validierende Methode 2.Vergleichsmethode / Referenzmethode 3. Material und Geräte z.B.Proben, Lösungsmittel, Generator, Messgerät 4. Präzision / Reproduzierbarkeit Proben-Nr.Messwert Mittelwert Standardabweichung 5. Richtigkeit DatumProbe (Chargen- Nr.) Zu validierende Methode Referenz- methode Abweichung (Differenz) Mittlere Abweichung**

30 Validierung dokumentieren BDN30A. Gräfe ParameterSollwertErgebnis Akzeptanz -kriterium erfüllt Präzision / Wiederhol- barkeit Standard- abweichung ………………. % Standard- abweichung ……………….. ja / nein Richtigkeit Die mittlere Abweichung der Methode ………… im Vergleich zur Referenzmethode ist kleiner als ………………%. Die mittlere Abweichung der Methode ………. im Vergleich zur Referenzmethode ist kleiner als ………………%. ja / nein Die beschriebene Qualitätskontrollmethode ……………….wurde für das Radiopharmakon erfolgreich / nicht erfolgreich validiert. Validierung durchgeführt von Datum/Unterschrift Durchführung und Dokumentation kontrolliert von Datum/Unterschrift Methode nach Validierung zur Anwendung freigeben von Datum/Unterschrift 6.Zusammenfassung / Bewertung

31 10 Praktische Tipps zur DC 4. nach Abschluss Weiterlaufen verhindern (Trocknen) – verhindert Weiterbewegen aller Komponenten in alle Richtungen auf dem Streifen 5. Überlaufen auf dem Teststreifen nicht zulassen; Ankleben der Teststreifen am Glas vermeiden – verhindert unbemerkte Verteilung der Aktivität im gesamten Gefäß 3. Gasraum abschließen (Deckel, Schutzglas) – ruhige, schnelle Laufbewegung bis zum Ende; ansonsten verdampftes Lösungsmittel führt zu Staus" von Stoffen 2. Füllstand des Laufmittels muss unterhalb des Probenauftrags liegen – verhindert Verschleppungen von Aktivität 1. kleine Tropfen verwenden - die Laufmittelmengen des Tropfens können schon zu Trennungen führen BDN31A. Gräfe

32 10 Praktische Tipps zur DC 10. Trocknen von DC-Streifen – Auf nicht saugende Unterlage legen und kurz an der Luft trocknen lassen 9. Umgang mit ITLC-Streifen – Nicht knicken! – Streifen nicht mehrfach verwenden – Vor Benutzung Streifen nicht nass werden lassen – Zusätzliche Markierungen nur ganz vorsichtig mit weichem Bleistift aufsetzen 8.Laufmittelportionen im Chromatographiegefäß nicht für mehrere Messungen verwenden oder ausmessen – unbemerkte Verschleppungen möglich 7. keine Laufmittel überaltert oder mehrfach einsetzen – Alterungserscheinungen (Verfärbungen, Flocken usw.) 6. Schneiden der Teststreifen für Messung im Aktivitätsmessgerät genau nach Vorgabe (falls unbekannt: schrittweise z.B. alle 1 cm) BDN32A. Gräfe

33 Qualitätskontrolle... Zusammenfassung: Entsprechend der neuen Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin – QK-Methode wählen, mit der man vertraut ist/wird Auf sichere Handhabung achten, QK muss geübt werden Verifizierung/Validierung von anwenderfreundlichen Methoden als Chance nutzen Gerät zu Auswertung der QK gut wählen (Bestimmungsgrenze/Aktivität im Tropfen, Handhabung, Dokumentationsmöglichkeit) Alles dokumentieren BDN33A. Gräfe

34 Erfahrung ist der beste Lehrmeister. Nur das Schulgeld ist teuer. (Thomas Carlyle) BDN34A. Gräfe


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