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Hormonmangel und Alterungsprozesse- Was ist Ursache, was Wirkung? Hormonsubstitution- Was macht Sinn, was ist riskant? Prof. Dr. Markus Metka.

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1 Hormonmangel und Alterungsprozesse- Was ist Ursache, was Wirkung? Hormonsubstitution- Was macht Sinn, was ist riskant? Prof. Dr. Markus Metka

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7 History of HRT Use “Feminine Forever” Estrogens lower CHD risk Estrogens prevent bone loss Progestins protect endometrium Estrogens cause breast cancer HRTRCT’s ? Prescriptions/yr (millions) Progestin Estrogen “In the entire realm of medicine, there are few forms of therapy with a more consistent record of beneficence.” Robert Wilson, MD Feminine Forever,’65 “In the entire realm of medicine, there are few forms of therapy with a more consistent record of beneficence.” Robert Wilson, MD Feminine Forever,’65 EstrogensCause endometrial cancer Observational Epidemiology Animal Models Vascular Biology Clinical Intermediate Endpoints Lipids/Lp(a) Endothelial Function Antioxidant Homocysteine Carbohydrate Metabolism Vascular stiffness …. Observational Epidemiology Animal Models Vascular Biology Clinical Intermediate Endpoints Lipids/Lp(a) Endothelial Function Antioxidant Homocysteine Carbohydrate Metabolism Vascular stiffness ….

8 WHI HRT Study Patient Characteristics Age (yrs) % of Enrolled Population Hormone Use Prior to Study Entry n=5522n=7510n=3576 Adapted from: Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288: % of Enrolled Population n=12 304n=3262n=1035 1/3 2/3 3/4 Patientinnen der WHI Studie waren symptomlos Östrogenmangelsymptome waren Ausschlusskriterien

9 LM = Last Menstruation YSM = Years Since Menopause YSM 1-3 years YSM > 3-5 years LM1234 HRT Late perimenopausal Years since menopause Late therapy (HT) Early Initiation: the replacement concept Administration of hormones to symptomatic, estrogen-deficient women such as those in the observational studies is hormone replacement therapy Administration of hormones to asymptomatic women such as those in the RCT´s is hormone therapy

10 Risk of Incident AD: The Effect of HT Men Women: No HT Use Past HT Use <3 Years Past HT Use 3-10 Years Past HT Use >10 Years Current HT Use <3 years Current HT Use 3-10 Years Current HT Use >10 Years Relative Hazard (95% CI) Mean Age, 74 Years Zandi PP, et al. JAMA. 2002;288:

11 HRT (adapted from Mikkola et al.)

12 NEOVASKULARISIERUNG DER INTIMA ÜBER VASA VASORUM DER ADVENTITIA VERSTÄRKT VERKALKUNG UND INFLAMMATION Am Pathol 1993; 143:

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14 Baseline Characteristics: NHS Versus WHI % 49.9% 28.5 kg/m 2  28.5 kg/m 2  continuous combined continuous combined excluded excluded % 6.9% 25.1 kg/m kg/m 2 unopposed sequential unopposed sequential predominant predominant age (years)* age (years)* Smokers (past and current) Smokers (past and current) BMI (mean) BMI (mean) HRT regimen HRT regimen Menopausal symptoms (flushing) Menopausal symptoms (flushing) WHI 3 NHS 1,2 *Mean age or age range at enrollment (years) *34.1% had BMI  30 kg/m 2. 1 Grodstein F et al. Ann Intern Med. 2000;133: Grodstein F et al. N Engl J Med. 1996;335: Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:

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18 keine HRT 5 Jahre HRT 10 Jahre HRT Alter (Jahre) Kumulatives Brustkrebsrisiko /1000 Frauen Übergewicht JAMA, Nov Vol 278, No. 17 Alkohol JAMA, Feb. 18, 1998 Vol 279, No. 7 Sport N. Engl. J.o. Med Vol 336, No. 18 (Lancet, 350, 1997)

19 Östradiol

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21 OESTRADIOL Aromatase Aromatasehemmer

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23 HRT: Indikationen morgen: vorzeitige/frühe Menopause: absolute Indikation (unverändert) zeitgerechte Menopause: - klimakterisches Syndrom - schlechte Lebensqualität wegen - Oestrogenmangel - Osteoporose-Prävention Antwort offen: Primärprävention kardio- vaskulär / M. Alzheimer MB 2005

24 Die Säulen des Anti-Aging Ernährung Ernährung Hormone Hormone Bewegung Bewegung Umwelt Umwelt Spiritualität Spiritualität

25 Risikofaktoren Risiko: Oxidativer Stress Risiko: Entzündung

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27 Risikofaktoren Risiko: Oxidativer Stress Risiko: Entzündung

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29 Interleukin 6 Osteoporosis Depression Arteriosklerosis Dementia „Two Sides of one Medal“ Münch. Med. Wo Nathalie Dijsselbloem, et al Soy isoflavone phyto-pharmaceuticals in interleukin-6 affections Multi-purpose nutraceuticals at the crossroad of hormone replacement, anti-cancer and anti-inflammatory therapy Biochemical Pharmacology 68 (2004) 1171–1185

30 Interleukin 6 Osteoporosis Major Depression Arteriosklerosis Dementia Nathalie Dijsselbloem, Wim Vanden Berghe, An De Naeyer, Guy Haegeman* Soy isoflavone phyto-pharmaceuticals in interleukin-6 affections Multi-purpose nutraceuticals at the crossroad of hormone replacement, anti-cancer and anti-inflammatory therapy Biochemical Pharmacology 68 (2004) 1171–1185 Phytoestrogen:Genistein ?

31 Keywords for succesful aging Antiphlogistisch Antiphlogistisch Antiviral Antiviral Antimikrobiell Antimikrobiell Antioxidativ Antioxidativ Canceroprotektiv Canceroprotektiv Hypoglykämisch Hypoglykämisch Hypotensiv Hypotensiv

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33 Wo finden wir die wichtigsten Isoflavone?  Sie kommen vor z. B.: in Soja, in Rotklee etc. Formononetin Daidzein Genistein Biochanin A

34 Was sind Phytoöstrogene? M. Kurzer, X. Xu, Annu. Rev. Nurt, : Broadly defined, phytoestrogens include isoflavones, coumestanes and lignans. A number of these compounds have been identified in fruits, vegetables and whole grains commonly consumed by humans. Soybeans, clover and alfalfa sprouts and oilseeds are the most significant dietary sources of isoflavones, coumestanes and lignans.

35 Wo kommen Phytohormone in der Natur vor? Soja: Granatapfel: Glycine max Granatus imperialis Rotklee: Hopfen Trifolium pratense Humulus lupulus Flavonoide z.B.: Resveratrol Quercetin Tangeretin Myricetin Was sind Flavonoide und Isoflavone? Polyphenole Isoflavone, Lignane z.B.: Genistein Biochanin A Daidzein Formononetin

36 Isoflavone – potentielle Anwendungen und Wirkungsweise Bei Blutungsanomalien prämenopausaler Frauen Linderung peri- und postmenopausaler Beschwerden Prävention Prostata,- Mamma- und Kolonkarzinom Wirkungsweise

37 Isoflavone – potentielle Anwendungen und Wirkungsweise Bei Blutungsanomalien prämenopausaler Frauen Linderung peri- und postmenopausaler Beschwerden Prävention Prostata,- Mamma- und Kolonkarzinom Wirkungsweise

38 Korrelation Vitamin D Versorgung, Phytoöstrogenkonsumation und Krebsinzidenz Epidemiologische Daten: höhere Inzidenz von Mamma-, Prostata und Kolonkarzinom in Länder mit weniger Sonneneinstrahlung weniger Sonneneinstrahlung weniger Fischkonsum (beides Vitamin D-Quellen) weniger Fischkonsum (beides Vitamin D-Quellen) geringer Phytoöstrogenkonsumation geringer Phytoöstrogenkonsumation

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40 Krebsvorbeugung/-behandlung mit Isoflavonen und VitaminD? Hypothese:Verteidigungsmechanismus gegen Tumorprogression durch gewebelokalisierte Akkumulation des aktiven Hormonmetaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D 3 Isoflavone, wie z. B. Genistein unterstützen diesen Akkumulationsmechanismus

41 Vitamin D Metabolismus Vitamin D3 bei UV-Einstrahlung in der Haut produziert Vitamin D3 bei UV-Einstrahlung in der Haut produziert Umwandlung in Leber/Niere durch Cytochrom P450 Enzyme (CYP27A1 bzw. CYP27B1) in aktiven Hormonmetaboliten 1,25- Dihydroxyvitamin D3 Umwandlung in Leber/Niere durch Cytochrom P450 Enzyme (CYP27A1 bzw. CYP27B1) in aktiven Hormonmetaboliten 1,25- Dihydroxyvitamin D3 Zu starke Akkumulation wird durch Abbau bzw. präferentielle 24- Hydroxylierung durch CYP24 vermieden Zu starke Akkumulation wird durch Abbau bzw. präferentielle 24- Hydroxylierung durch CYP24 vermieden Limitierung essentiell für Kalziumhomöostase – aber Nichterreichung nanomolarer Spiegel für antimitotische prodifferenzierende Wirkung von 1,25-D3 Limitierung essentiell für Kalziumhomöostase – aber Nichterreichung nanomolarer Spiegel für antimitotische prodifferenzierende Wirkung von 1,25-D3 Leber Niere Inhibierung durch Isoflavone Induktion durch Isoflavone Isoflavone bewirken Akkumulation von 1,25-D3 Aus Hesso Farhan et al : Isoflavonoids inhibit catabolism of vitamin D in prostate cancer cells Journal of Chromatography B 777 (2002)

42 Isoflavone bewirken Akkumulation von 1,25-D3 In höheren Konzentrationen hat 1,25-D3 antikanzerogenes Potential In höheren Konzentrationen hat 1,25-D3 antikanzerogenes Potential Nachweis vermehrter Vitamin D Metabolismus und Katabolismus in Mamma-, Prostata- und Kolonkarzinomzellen – in dedifferenzierten Zellen hingegen nicht Nachweis vermehrter Vitamin D Metabolismus und Katabolismus in Mamma-, Prostata- und Kolonkarzinomzellen – in dedifferenzierten Zellen hingegen nicht Gewebelokalisierte Akkumulation von 1,25-D3 Gewebelokalisierte Akkumulation von 1,25-D3 potentieller autokriner/parakriner Verteitigungsmechanismus gegen weitere Tumorprogression potentieller autokriner/parakriner Verteitigungsmechanismus gegen weitere Tumorprogression

43  Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol  Interaktion mit Steroidrezeptoren (Östrogen-, Androgen- and Progesteronrezeptoren) - selective estrogen rezeptor modulator - SERMs  Inhibierung von Enzymen – selective enzym modulator – SEMs  Antioxidative Wirkung - Radikalfängerkapazität Isoflavone -vielfältige Funktionen

44 Strukturähnlichkeit von Östrogen und Isoflavonen

45 Isoflavone: vielfältige Funktionen Rezeptor - Induktion SERM‘s Selektive Östrogen Rezeptor Modulatoren  Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol  Interaktion mit Steroidrezeptoren (Östrogen-, Androgen- and Progesteronrezeptoren) - selective estrogen rezeptor modulator - SERMs  Inhibierung von Enzymen – selective enzym modulator – SEMs  Antioxidative Wirkung - Radikalfängerkapazität

46 Selective Bindung am  -ER + Knochen + Blutgefäße + ZNS - Uterus - Brust  

47 Enzym - Induktion SEM‘s Selektive Enzym Modulatoren  Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol  Interaktion mit Steroidrezeptoren (Östrogen-, Androgen- and Progesteronrezeptoren) - selective estrogen rezeptor modulator - SERMs  Inhibierung von Enzymen – selective enzym modulator – SEMs  Antioxidative Wirkung - Radikalfängerkapazität Isoflavone: vielfältige Funktionen

48 Dehydroepiandrostendion (DHEA) – (-S) Ubiquitäre Wirkung : 3  -Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase-Isomerase Sulfatase Androstendion 17  -Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase Testosteron 5 a-Reduktase Aromatase Dihydrotestosteron Östradiol

49 H ERMANN A DLERCREUTZ ET AL. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Vol. 44, No. 2, pp , 1993 Summary – Isoflavonoid phytoestrogens and lignans in plants are known to be consistuents of animal and human food are moderate or weak inhibitors of human estrogen synthase (aromatase) and The inhibition is competitive with respect to testosterone and androstenedione,......

50 5  -Reductase

51 B A J E VANS ET AL.,. Journal of Endocrinology (1995) 147, This report describes the inhibition of 5  -reductase and 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase by six isoflavonoids and In genital skin fibroplasts, genistein, biochanin A and equol were the most potent inhibitors of 5  -reductase activity It is possible that a life-long dietary exposure to these lignans and isoflavones may have a significant influence on the development of hormone-dependent tumors.

52 Isoflavone: vielfältige Funktionen  Strukturähnlichkeit mit 17 ß-Estradiol  Interaktion mit Steroidrezeptoren (Östrogen-, Androgen- and Progesteronrezeptoren) - selective estrogen rezeptor modulator - SERMs  Inhibierung von Enzymen – selective enzym modulator – SEMs  Antioxidative Wirkung - Radikalfängerkapazität

53 Photochem Photobiol 2001 Sept; 74(3): Isoflavonoid compounds from red clover (Trifolium pratense) protect from inflammation and immune suppression induced By UV radiation Widyarini S, Spinks N, Husband AJ, Reeve VE. Faculty of Veterinary Science, University of Sydney, NSW 2006, Australia. Isoflavones derived from many edible plants have been reported to possess significant antioxidant, estrogenic and tyrosine kinase inhibitory activity. Genistein has been found previously to provode protection from oxidative damage induced by UV radiation both in vitro and following dietary administration.

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55 Pharmakologische Wirkungen von Resveratrol: Direkte und indirekte gefäßerweiternde Wirkung Direkte und indirekte gefäßerweiternde Wirkung HDL↑, LDL↓ HDL↑, LDL↓ Hemmung der Thrombozytenaggregation Hemmung der Thrombozytenaggregation Hemmt die Entstehung von Krebszellen und auch deren Entwicklung (Brust, Darm, Prostata, Haut, Lunge) Hemmt die Entstehung von Krebszellen und auch deren Entwicklung (Brust, Darm, Prostata, Haut, Lunge) Antitumorwirkung Antitumorwirkung Entzündungshemmend (COX1 und COX2 1:1) Entzündungshemmend (COX1 und COX2 1:1) Starkes Antioxidans (sowohl fett als auch wasserlöslich) Starkes Antioxidans (sowohl fett als auch wasserlöslich) Dosisabhängige östrogene Effekte Dosisabhängige östrogene Effekte Lebensverlängerung von Zellen (Anti Aging) Lebensverlängerung von Zellen (Anti Aging)

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