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Zur Verfügung gestellt durch:* Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH * Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt.

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1 Zur Verfügung gestellt durch:* Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH * Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken. Autor: PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich Letzte Aktualisierung: 3. Januar 2012 ADDITIONAL SLIDE KIT MORBUS PARKINSON – DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

2 Vorwort Autor: PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich Letzte Aktualisierung: Januar 2012 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 2

3 Inhalt 1.EinleitungSeite Kleine Basalganglien-Physiologie Kleine Basalganglien-Pathophysiologie Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Referenzen3535 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 3

4 Gebrauchshinweise DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 4 Ansichtsoptionen des Slide Kits Folien Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Normalansicht‘. Folien und Notizenseiten mit Hintergrundinformationen Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Notizenseite‘.

5 Inhalt 1.EinleitungSeite 06 2.Kleine Basalganglien-Physiologie08 3.Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14 4.Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation16 5.Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21 6.Referenzen35 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 5

6 Einleitung Alltägliches Problem des behandelnden Neurologen beim Parkinson-Patienten: Levodopa ist nach wie vor die wirksamste und gut verträgliche Behandlung [Miyasaki et al., 2002; Rascol et al., 2002] ist jedoch assoziiert mit dem Auftreten von motorischen Komplikationen Motorische Komplikationen beinhalten motorische Fluktuationen und verschiedene Arten der Dyskinesie [Luquin et al., 1992; Marconi et al., 1994] treten pro Jahr in ca. 10% der Patienten unter Levodopa-Therapie auf [Marsden et al., 1977; Marsden, 1994] sind wahrscheinlich (teils) assoziiert mit der pulsatilen Stimulation von striatalen Dopaminrezeptoren 1. Einleitung DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 6

7 Inhalt 1.EinleitungSeite 06 2.Kleine Basalganglien-Physiologie08 3.Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14 4.Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation16 5.Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21 6.Referenzen35 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 7

8 Kleine Basalganglien-Physiologie 2. Kleine Basalganglien-Physiologie DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 8

9 Kleine Basalganglien-Physiologie (in Wahrheit ist jedoch wie immer alles viel komplexer) 2. Kleine Basalganglien-Physiologie Legende: Das moderne Paradigma des Basalganglien-Netzwerks SMA = supplementär- motorisches Areal GPe = Globus pallidus pars externa Gpi = Globus pallidus pars interna CM-PF = centromedianer parafaszikulärer Nukleus STN = Nucleus subthalamicus SNc = Substantia nigra pars compacta VL = ventrolateraler Nucleus des Thalamus DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 9 [Obeso et al., 2000; Olanow et al., 2006]

10 Kleine Basalganglien-Physiologie Dopaminerge Zellen zeigen verschiedene Muster der Aktivität: Die tief-frequente tonische Aktivität (tonic firing, 3-6 Hz), unabhängig von Bewegungen, ist der Normalzustand. Bursts von hochfrequenter phasischer Aktivität (phasic firing) können z.B. bei Exposition gegenüber neuen Stimuli auftreten. [Schultz, 1998; Schultz, 1994] Die stabile Reuptake-Funktion der Dopamin-Transporter führt zu einer zusätzlichen Stabilisierung der striatalen Dopamin-Konzentration. [Grace, 1991; Floresco et al., 2003]  Konstante synaptische und extrasynaptische Dopamin-Konzentration [Abercrombie et al., 1990; Venton et al., 2004]  Striatale Dopamin-Rezeptoren sind kontinuierlich Dopamin-exponiert  Essentiell für die normale Basalganglien-Funktion 2. Kleine Basalganglien-Physiologie DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 10

11 Kleine Basalganglien-Physiologie Tierversuche zeigen [Bamford et al., 2004] : Dopamin kann kortikostriatale Afferenten sowohl stimulieren als auch supprimieren. Die glutamaterge Ausschüttung von weniger aktiven kortikostriatalen Afferenten wurde in dieser Studie supprimiert. Die glutamaterge Ausschüttung von aktiveren Afferenten jedoch potenziert.  Wenn viele kortikale Afferenzen auf einem striatalen Neuron konvergieren, werden die kräftigeren Afferenzen unterstützt und die schwächeren inhibiert.  Dieser Mechanismus könnte ausschlaggebend sein für die Unterstützung einer gewünschten Bewegung oder Aktion, und für die Minimierung von Interferenzen konfliktträchtiger neuronaler Aktivität. DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION Kleine Basalganglien-Physiologie

12 Kleine Basalganglien-Physiologie Zusammenfassend: Dopamin spielt eine wichtige Rolle in der Erhaltung der Stabilität des Basalganglien- Netzwerkes und ist essentiell für die Selektion und die Prozessierung der neuronalen Aktivität, welche für normale Bewegungen notwendig ist. 2. Kleine Basalganglien-Physiologie [Obeso et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 12

13 Inhalt 1.EinleitungSeite 06 2.Kleine Basalganglien-Physiologie08 3.Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14 4.Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation16 5.Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21 6.Referenzen35 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 13

14 Kleine Basalganglien-Pathophysiologie Morbus Parkinson: Verlust von dopaminergen nigralen Neuronen führt zu verminderter Modulation der kortikostriatalen Aktivität.  Die Stabilität im Basalganglien-Netzwerk nimmt ab.  Zu Beginn der Erkrankung kann das striatale dopaminerge Defizit durch eine Down- Regulation des Dopamin-Transporters, durch erhöhte postsynaptische Rezeptoren-Sensitivität und durch veränderte Aktivität in andere Basalganglien-Kernen kompensiert werden.  Mit der Zeit versagen diese Kompensationsmechanismen, die Fähigkeit der Basalganglien zur Selektion und Erleichterung normaler Bewegungen nimmt ab. 3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie [Obeso et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 14

15 Inhalt 1.EinleitungSeite 06 2.Kleine Basalganglien-Physiologie08 3.Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14 4.Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation16 5.Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21 6.Referenzen35 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 15

16 Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation Dopaminerge Behandlung des Morbus Parkinson: Die Behandlung mit oralem Levodopa stellt die normale Basalganglienfunktion NICHT wieder her: Ausgeprägte unkontrollierte Schwankungen der striatalen Dopamin-Konzentration  Dopamin-Rezeptoren sind nicht mehr kontinuierlichen Spiegeln ausgesetzt, sondern abnorm hohen und tiefen Dopamin-Konzentrationen  Zusätzliche Destabilisierung der ohnehin schon instabilen Basalganglien 4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation [Obeso et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 16

17 Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 17

18 Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation Diskontinuierliche Stimulation mit Apomorphin, einem Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten mit sehr kurzer Halbwertszeit, führt im Parkinson-Affen-Modell rasch zu Dyskinesien, im Gegensatz zur kontinuierlichen Stimulation mit Apomorphin. 4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation [Bibbiani et al., 2005] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 18

19 Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation Die diskontinuierliche dopaminerge Stimulation in Assoziation mit der Entwicklung von Dyskinesien geht im Tiermodell einher mit der veränderten Expression von verschiedenen Genen und Proteinen inklusive cFos deltaFosB preproenkephalin (bestätigt in postmortem-Hirnen von Parkinson-Patienten) preprodynorphin junB CdK5 ERK1/2 DARP32 D1-Signal-Proteine 4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 19 [Morissette et. Al, 1997; Aubert et al., 2005; Calon et al., 1998; Cenci et al., 1999; Blanchet et al., 2004; Pavon et al., 2006]

20 Inhalt 1.EinleitungSeite 06 2.Kleine Basalganglien-Physiologie08 3.Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14 4.Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation16 5.Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21 6.Referenzen35 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 20

21 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Es zeigte sich schon zuvor, dass Dopaminagonisten (mit längerer Halbwertszeit als Levodopa) deutlich weniger Dyskinesien auslösen im Krankheitsverlauf. Frage: Effekt über Wirkstoff oder über kontinuierlichere dopaminerge Stimulation? 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Rascol et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 21

22 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Rascol et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 22

23 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 23 [Parkinson Study Group, 2009]

24 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Olanow et al., 2009] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 24

25 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 25 [Olanow et al., 2009]

26 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Rascol et al., 2011] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 26

27 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Schwächen der ADAGIO-Studie: Diagnose Parkinson nicht ganz sauber (zusammengefasst wurden verlangt: 2 aus 3: Tremor, Rigor, Bradykinesie) Datenkollektion und Statistik durch Sponsor (Teva Pharmaceutical Industries) Warum soll Rasagilin 1mg neuroprotektiv sein, Rasagilin 2mg aber nicht? Unterschiede in der UPDRS-Veränderung minim (UPDRS I-III !!)  Spannende Ergebnisse, aber eine relevante Konklusion ist nicht ableitbar  Effekt via Wirkstoff oder kontinuierlichere dopaminerge Stimulation? 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Olanow et al., 2009] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 27

28 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression 5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Parkinson Study Group, 2002] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 28

29 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Parkinson Study Group, 2002]

30 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Zusammenfassend: Die Anwendung von Substanzen oder Strategien, welche eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation gewährleisten, ist aus folgenden anzunehmenden Gründen günstig: Compliance Bessere motorische Kontrolle Verminderung motorischer Komplikationen im Verlauf Wieweit die Substanz selber zur Förderung oder Verhinderung motorischer Komplikationen beiträgt, bleibt unklar. DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION Kontinuierliche dopaminerge Stimulation

31 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Praktische Aspekte 1.Kann ich problemlos von einer immediate release- auf eine extended release-Formulierung wechseln (overnight switch)? Ja.  84.5% der mit Pramipexol IR behandelten Patienten wurden erfolgreich über Nacht auf Pramipexol ER umgestellt, ohne Umstellung der Dosis.  Ein 1:1-overnight switch wird in der Regel gut toleriert. DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Rascol et al., 2010]

32 Praktische Aspekte 2.Ist eine extended release-Formulierung einer gleichen Substanz mit immediate release in der Wirkung ebenbürtig? Ja.  Kein signifikanter Unterschied betreffend Endpunkt „mittlerer Anteil (in %) pro Tag im OFF Kontinuierliche dopaminerge Stimulation DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Schapira et al., 2011]

33 Inhalt 1.EinleitungSeite 06 2.Kleine Basalganglien-Physiologie08 3.Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14 4.Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation16 5.Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21 6.Referenzen35 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 33

34 Referenzen/1 Abercrombie ED, Bonatz AE, Zigmond MJ. Eff ects of L-DOPA on extracellular dopamine in striatum of normal and 6-hydroxydopamine- treated rats. Brain Res 1990; 525: 36–44. Aubert I, Guigoni C, Hakansson K, et al. Increased D1 dopamine receptor signaling in levodopa-induced dyskinesia. Ann Neurol 2005; 57: 17–26. Bamford NS, Robinson S, Palmiter R, Joyce JA, Moore C, Meshul CK. Dopamine modulates release from corticostriatal terminals. J Neurosci 2004; 24: 9541–52. Bibbiani F, Costantini LC, Patel R, Chase TN. Continuous dopaminergic stimulation reduces risk of motor complications in parkinsonian primates. Exp Neurol 2005; 192: 73–78. Blanchet PJ, Calon F, Morissette M. Relevance of the MPTP primate model in the study of dyskinesia priming mechanisms. Parkinsonism Relat Disord 2004; 10: 297–304. Calon F, Grondin R, Morissette M, et al. Molecular basis of levodopa- induced dyskinesias. Ann Neurol 1998; 47: 70–78. Cenci MA, Tranberg A, Andersson M, Hilbertson A. Changes in the regional and compartmental distribution of FosB- and JunB-like immunoreactivity induced in the dopamine-denervated rat striatum by acute or chronic L-dopa treatment. Neuroscience 1999; 94: 515–27. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferent modulation of dopamine neuron fi ring diff erentially regulates tonic and phasic dopamine transmission. Nat Neurosci 2003; 6: 968–73. Grace AA. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. Neuroscience 1991; 41: 1–24. Heimer G, Rivlin-Etzion M, Bar-Gad I, Goldberg JA, Haber SN, Bergman H. Dopamine replacement therapy does not restore the full spectrum of normal pallidal activity in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyrine primate model of parkinsonism. The Journal of Neuroscience 2006; 26(31): Luquin MR, Scipioni O, Vaamonde J, Gershanik O, Obeso JA. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: clinical and pharmacological classification. Mov Disord 1992; 7:117– Referenzen DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

35 Referenzen/2 Marconi R, Lefebvre-Caparros D, Bonnet AM, Vidailhet M, Dubois B, Agid Y. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: phenomenology and pathophysiology. Mov Disord 1994; 9:2–12. Marsden CD, Parkes JD. Success and problems of long-term levodopa therapy in Parkinson’s disease. Lancet 1977; 1:345–349. Marsden CD. Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:672–681. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson’s disease: an evidence- based review. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58:11–17. Morissette M, Goulet M, Soghomonian JJ, et al. Preproenkephalin mRNA expression in the caudate-putamen of MPTP monkeys after chronic treatment with the D2 agonist U91356A in continuous or intermittent mode of administration: comparison with L-DOPA therapy. Brain Res Mol Brain Res 1997; 49: 55–62.2. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Rodriguez M, et al. Pathophysiology of the basal ganglia in PD. Trends Neurosci 2000; 23: 8– Referenzen DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 35 Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease. N Engl J Med 2009; 361: Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientifi c rationale and clinical implications. Lancet Neurol 2006; 5: Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators. Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease. Arch Neurol 2009; 66: Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 2002; 287: Pavon N, Martin AB, Mendialdua A, Moratalla R. ERK phosphorylation and FosB expression are associated with L-DOPA induced dyskinesia in hemiparkinsonian mice. J Biol Psych 2006; 59: 64–74.

36 Referenzen/3 Rascol O, Fitzer-Attas CJ, Hauser R, Jankovic J, Lang A, Langston JW, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E, Eyal E, Weiss YM, Olanow CW. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease (the ADAGIO study): prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol 2011; 10: Rascol O, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Poewe W, Schapira AH, Salin L, Sohr M, Debieuvre C; Pramipexole Switch Study Group. Efficacy, safety, and tolerability of overnight switching from immediate-to once daily extended-release pramipexole in early Parkinson’s disease. Mov Disord Oct 30;25(14): Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions for Parkinson’s disease: an evidencebased assessment. Lancet 2002; 359: Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: Referenzen DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION Schapira AH, Barone P, Hauser RA, Mizuno Y, Rascol O, Busse M, Salin L, Juhel N, Poewe W; Pramipexole ER Studies Group. Extended- release pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized trial. Neurology Aug 23;77(8): Schultz W. Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol 1998; 80: 1–27. Schultz W. Behavior-related activity of primate dopamine neurons. Rev Neurol (Paris) 1994; 150: 634–39. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Real-time decoding of dopamine concentrationchanges in the caudate- putamen during tonic and phasic firing. J Neurochem 2004; 89: 1284– 1295.


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