Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido Schwegler Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger Letzte Aktualisierung: September 2012 ESSENTIAL.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido Schwegler Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger Letzte Aktualisierung: September 2012 ESSENTIAL."—  Präsentation transkript:

1 Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido Schwegler Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger Letzte Aktualisierung: September 2012 ESSENTIAL SLIDE KIT Zur Verfügung gestellt durch:* CSL Behring AG *Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken. IMMUNOGENE NEUROPATHIEN – GBS UND CIDP

2 Vorwort Dass akute wie subakute und chronische Polyneuropathien entzündliche Ursachen haben können, ist seit Jahrzehnten bekannt und beruht auf den Befunden aus Nervenbiopsien. Dass autoimmune Mechanismen eine relevante Rolle spielen und insbesondere bei akuten Formen durch Antikörper-Kreuzreaktionen infolge Antigenhomologien zwischen Erregeroberflächenstrukturen und Myelinbestandteilen in Gang gesetzt werden, sind neuere Erkenntnisse und haben faszinierende Einblicke in die pathophysiologischen Vorgänge gebracht [Yuki N., NEJM 2012]. Klinisch relevant ist schlussendlich, dass daraus sehr effiziente Therapieformen erwachsen sind, die es uns erlauben, heutzutage sowohl akute (GBS) wie auch chronisch (CIDP) verlaufende Immunneuropathien in ihrer Prognose substantiell zu beeinflussen. Das GBS z.B. hat seinen Schrecken (> 30 % letale Verläufe) deutlich eingebüsst (heutzutage < 3 % letale Verläufe) dank Plasmapherese, Immunglobulintherapie und auch den modernen intensivmedizinischen Überwachungsmöglichkeiten. Wichtig ist es, eine autoimmune Ätiologie bei einer Neuropathie zu erkennen und nachzuweisen, um diese teuren Therapieformen effizient und gezielt einzusetzen. Die korrekte Diagnose ist keineswegs trivial und Bedarf des gezielten Einsatzes und der kritischen Bewertung von Zusatzdiagnostik (Labor, Elektrophysiologie). Auch bei gesicherter Diagnose stehen noch viele ungelöste Fragen im Raum: Wann mit der Therapie beginnen? Wann aufhören? Welches Therapieintensität? Was tun, wenn die Therapie nicht den erwünschten Effekt zeigt? etc. Schon nur aus Gründen des Kostendruckes werden hier Therapiestudien mit entsprechenden Antworten nicht auf sich warten lassen. Prof. Dr. med. Mathias Sturzenegger, Bern IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 2

3 Inhalt Immunogene Neuropathien – Überblick Akut Guillain-Barré-Syndrom (GBS, auch AIDP) und Varianten Chronisch Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und Varianten 4444 Multifokale motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP8282 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 3

4 Immunogene Neuropathien Charakterisierung immunogener Neuropathien 1.Akute oder chronische immunvermittelte Polyradikuloneuropathien 2.Elektrophysiologisch nachweisbare multifokale Demyelinisierung (seltene Varianten mit axonaler Beteiligung) IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 4 Immunogene Neuropathien – Überblick Multifokale Demyelinisierung des peripheren Nervensystems

5 Immunogene Neuropathien IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 5 Immunogene Neuropathien – Überblick Immunneuropathien Paraneoplastische Neuropathie Paraproteinämische Neuropathie Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) Autoimmunneuropathien Vaskulitische Neuropathie Erreger-vermittelte Neuropathie CIDP-I (idiopathisch) CIDP-MGUS (mit monoklonaler Gammopathie ungeklärter Signifikanz) Akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) = klassisches Guillain- Barré-Syndrom (GBS) Varianten der CIDP Multifokale motorische Neuropathie (MMN) Multifokale sensomotorische Neuropathie (Lewis-Sumner-Syndrom) Subakute sensomotorische Neuropathie Rein motorische symmetrische Neuropathie Varianten der AIDP Akute motorische axonale Neuropathie (AMAN) Akute motorisch-sensible axonale Neuropathie (AMSAN) Akute sensorische Neuropathie (ASN) Akute Pandysautonomie Miller-Fisher-Syndrom (MFS) Overlap-Syndrome von MFS und GBS [adaptiert aus Hufschmidt et al., 5. Auflage 2008] Chronisch Akut

6 Immunogene Neuropathien IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 6 Immunogene Neuropathien – Überblick Charles Miller Fisher Landry-Guillain-Barré-Strohl-Syndrom Miller-Fisher-SyndromMultifokale Motorische Neuropathie (1988) Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie [Roth, G; Rohr J, Magistris MR, Ochsner F (1986). "Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia.". Eur Neurol 25: 416–42] 1859/ /1988 [Austin, James H (1958). „Recurrent polyneuropathies and theis corticosteroid treatment. With five year observations of placebo-controlled case treated with corticotrophin, cortisone and prednisone.“ Brain: Vol. 81, Part 2]

7 Inhalt – GBS 1.Akut Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten08 2.Chronisch Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und Varianten 44 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 7

8 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 8

9 Definition GBS Guillain-Barré-Syndrom (GBS): 1.Akute immunvermittelte Polyradikuloneuropathie 2.Elektrophysiologische Demyelinisierung (axonale Primärmanifestation selten) Typischer Verlauf: Verschlechterung der Klinik über < 4 Wochen Plateauphase Remission IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 9 1. Definition (GBS)

10 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 10

11 Epidemiologie GBS Zumeist sporadisches Auftreten des GBS mit einer Inzidenz von Fälle pro 100‘000 Einwohner/Jahr. Assoziation mit bakteriellen viralen Epidemien möglich [Kuwabara, 2004] Häufig kein Nachweis der verantwortlichen Erreger (je nach Studie in bis zu über 60%) Ca. in 2/3 der Fälle Grippe-ähnliche Symptomatik oder Gastroenteritis in den vorhergehenden 6 Wochen IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Epidemiologie (GBS) [adaptiert aus Hughes et al., 2005] Niederlande (n=476) Nordamerika und Europa (n=383) C. jejuni3223 Cytomegalovirus188 Epstein-Barr-Virus72 M. pneumoniae9Nicht getestet Vorhergehende Infektionen von GBS-Patienten in zwei grossen Serien:

12 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 12

13 Klassifikation GBS IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klassifikation (GBS) Wichtigste Varianten des GBS: Miller-Fisher-Syndrom Akute Motorische Axonale Neuropathie (AMAN) Klassisches Guillain-Barré-Syndrom = Akute Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (AIDP) Weitere Varianten des GBS: Akute Motorisch-Sensible Axonale Neuropathie (AMSAN) Akute Sensorische Neuropathie (ASN) Akute Pandysautonomie Overlap-Syndrome von MFS und GBS Abgrenzung zur Chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP): Maximale Ausprägung der Defizite < 4 Wochen: GBS Maximale Ausprägung der Defizite 4 bis 8 Wochen: subaktue CIDP (SIDP) Maximale Ausprägung der Defizite < 8 Wochen: CIDP [Asbury et al., 1978; Ad Hoc Committee of the AAN AIDS Task Force, 1991; Oh et al., 2003]

14 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 14

15 GBS Pathophysiologie Hypothese des „molecular mimicry“ [Ariga et al., 2005] Eine vorhergehende Infektion löst eine Immunantwort aus, die ihrerseits mit Komponenten des peripheren Nervensystems aufgrund von gemeinsamen kreuzreaktiven Epitopen kreuzreagiert. Diese Immunantwort kann so zum Beispiel gegen das Myelin oder das Axon gerichtet sein. IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Pathophysiologie (GBS) [adaptiert aus Hughes et al., 2005]

16 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 16

17 GBS Klinik: Anamnese Anamnese Lumbale Rückenschmerzen, Beinschmerzen (in ca. 35% der Fälle prodromal) Sensible Störungen (Kribbelparästhesien) an Händen und Füssen (Erstsymptom in 50%) Akut fortschreitende, distale und proximale, häufig symmetrische Extremitätenschwäche mit sehr unterschiedlicher Ausprägung IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS) [Abbildungen nach Netters Neurologie, 2001]

18 GBS Klinik: Befunde Befunde Distale und proximale Extremitätenschwäche (häufig Betonung der Beine) Im Sinne einer Radikulopathie proximale Muskeln teilweise vordergründig betroffen Distale Sensibilitätsreduktion (meist diskret) Verlust der Muskeleigenreflexe - Zu Beginn teilw. noch vorhanden - BSR am häufigsten ausgespart Beteiligung der Hirnnerven (oft beidseitig) - Insbesondere Fazialisparese Beteiligung des autonomen Nervensystems (Inklusive Atemversagen) IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS)

19 GBS Klinik: Dysautonomie/1 Häufigkeit Ca. 60% der GBS-Patienten (je nach festgelegten Grenzwerten 20-75%) Prädisponierende Faktoren: schwere Fälle, Tetraparese, propriozeptive Ausfälle [Raphael, 1986] Manifestation Hypo- und Hypertension Rhythmusstörungen, Brady- und Tachykardie (insbesondere Sinustachykardie häufig) Harnretention, Ileus Elektrolytentgleisungen und Hyperglykämien Bedside-Test [Beispiele adaptiert aus Müllges et al., 2010]: Bilateraler Bulbusdruck für Bradykardie (Puls < 40 pro Minute) Valsalva-Manöver Atropintest 20 bis 30% der GBS-Patienten beatmungspflichtig [Winer et al., 1988] - Vitalkapazität < 1 Liter: Überwachung auf der Intensivstation Verlauf Meistens gleichzeitige Verbesserung mit den sensiblen und motorischen Symptomen Selten Persistenz der Ausfälle des autonomen Nervensystems IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS)

20 GBS Klinik: Dysautonomie/2 Dysautonomie beim GBS Beispiel: Beeinträchtigung des Barorezeptorreflexes IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS) Afferenter Konduktionsblock der Signale von den Barorezeptoren Fehlinterpretation als „Blutdruckabfall“ im Hirnstamm Über Efferenzen Auslösen einer Tachykardie und eines erhöhten Gefässwiderstandes mit Blutdruckanstieg PhysiologischGBS-Patient [aus Pfeiffer, 1999] Individuelle, symptomatische Therapie

21 GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen Laboruntersuchungen/1 Liquor Zytoalbuminäre Dissoziation Normale Zellzahl (ca. 90% der Fälle) Protein erhöht (1. Woche ca. 66%, 2. Woche ca. 82% der Fälle) CAVE am 1. und 2. Tag in ca. 85% der Fälle normal! Oligoklonale Banden in 10-30% positiv Histologie Nachweis einer Demyelinisierung, je nach Unterform auch axonaler Schaden IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS) [Hughes et al., 2005] Nervenfaser eines GBS- Patienten: Makrophage (M) greift die Schwannzelle an (Pfeile)

22 GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen Laboruntersuchungen/2 Serologie Bestimmung von Antikörpern (GM1, GD1a, GQ1b, GD1b, GT1a, GM1b) bei schwierigen Differenzialdiagnosen, ansonsten oft verzichtbar Assoziation von GM1- und GD1a-Antikörpern mit Campylobacter jejuni IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS) [Hughes et al., 2005]

23 GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen Klinik (GBS) IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Elektrophysiologie: Demyelinisierende Neuropathie

24 GBS Klinik: Zusatzuntersuchungen Elektrophysiologie beim GBS Im Frühstadium des GBS sind die Neurographien oft wenig pathologisch. Bei ausführlicher Elektrodiagnostik zeigen sich demyelinisierende Zeichen aber in %. [Oh SJ, 2003] Untersuchungen multipler Nerven mit Spätantworten erhöhen die Sensitivität entscheidend. Im Frühstadium (< 3 Wochen) ist keine Abgrenzung zwischen axonalem Schaden und Demyelinisierung in der elektrophysiologischen Routinediagnostik möglich. Cave: Massive Amplitudenreduktion des motorischen Summenpotentials nicht gleichbedeutend mit axonalem Schaden in den ersten 2-3 Wochen IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS)

25 GBS Klinik: Varianten Miller-Fisher-Syndrom/1 Epidemiologie In den USA ca. 1% der GBS-Patienten (geschätzte Jahresinzidenz ca. 1:1‘000‘000), jedoch ca. 25% der GBS Patienten in Japan Anamnese Doppelbilder (ca. 80%) Schwindel und Gangunsicherheit Myalgien und Parästhesien (im Gesicht) Blasenbeschwerden möglich Befunde Klassische Trias: IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS) + + GangataxieHypo-/AreflexieOphthalmoplegie

26 GBS Klinik: Varianten Miller-Fisher-Syndrom/2 Zusatzuntersuchungen Serum: Antikörper gegen GQ1b in 85 bis 90 % [Willison et al., 2003] Liquor: zytoalbuminäre Dissoziation (0 bis 5 Zellen/mm3, Protein erhöht) Elektrophysiologie: Axonenverlust, SNAPs mit reduzierter Amplitude, verminderte Amplitude der CMAP fazial, F-Wellen verlängert oder fehlend Therapie siehe GBS ABER: Besseres Outcome unter Immuntherapie beim Miller-Fisher-Syndrom nicht gesichert, jedoch tendenzielle Beschleunigung der Genesung durch Plasmapherese [Mori et al., 2007] Verlauf Erholungsbeginn nach 2 Wochen bis 2 Monaten Oft keine Residuen Mischbilder und Differentialdiagnosen Überlappungen zum GBS möglich mit Ophthalmoplegie, Extremitätenschwäche und teilweise Ataxie Bickerstaff-Enzephalitis (Antikörper gegen GQ1b in ca. 66%), Überlappung zum MFS möglich Neurolues ausschliessen IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS)

27 GBS Klinik: Varianten GBS assoziiert mit HIV (human immunodeficiency virus) Bekannt seit 1985 Auftreten von GBS in der frühen Phase einer HIV-Infektion, teilweise als Erstmanifestation einer HIV-Infektion Red flag: Klinik eines GBS mit Pleozytose im Liquor Entwicklung einer CIDP möglich Akute motorische axonale Neuropathie (AMAN) Epidemiologie: am häufigsten in Japan, China und Mexico sowie Drittweltländern vorkommend Prodromi: vorhergehende Diarrhoe mit Campylobacter jejuni (Titer in ca. 67% positiv) Klinik: distal betonte Schwächen der Extremitäten (Arme > Beine), keine sensiblen Ausfälle, Reflexe vermindert, teilweise erhalten Serum: IgG gegen GM1- und GM1b-Ganglioside sowie GalNAc-GD1a (weniger häufig GD1a) Elektroneurographie: vor allem axonale Schädigungszeichen Therapie: IVIG und Plasmapherese Verlauf: deutliche Besserung der Kraft zumeist innert 1 bis 2 Monaten IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik (GBS)

28 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 28

29 GBS Diagnose Diagnostische Kriterien/1 Klassisches Guillain-Barré-Syndrom Über wenige Tage progrediente, weitgehend symmetrische Tetraparese Geringe sensible Beteiligung im Vergleich zur Motorik Hypo- bis Areflexie Vorhergehender Infekt in der Anamnese Liquor mit zytoalbuminärer Dissoziation Erhärten der Verdachtsdiagnose eines GBS durch charakteristische neurophysiologische Befunde (verlängerte distal-motorische Latenzen, F-Wellen-Ausfälle/multiple A Wellen, Leitungsblöcke) IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (GBS) [adaptiert aus Gold et al., 2005]

30 GBS Diagnose Diagnostische Kriterien/2 Varianten Hirnnervenbeteiligung ( DD Miller-Fisher-Syndrom) Erhaltene Muskeleigenreflexe (insbesondere zu Beginn der Erkrankung!) Vorwiegend sensible Ausfälle ( DD Akute sensorische Neuropathie, ASN (Elektrophysiologie entscheidend!)) In der Elektrophysiologie massive Reduktion der Amplituden des MSAP (-> AMAN, AMSAN) CAVE: Zu Beginn der Erkrankung bereits massive MSAP-Reduktion distale Blöcke, nicht axonaler Schaden! IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (GBS) ENTSCHEIDEND FÜR DIE PRAXIS Gesamtbild der einzelnen Befunde (Anamnese, Klinik, Lumbalpunktion, Elektrophysiologie) ist wichtig – oft passen einzelne Befunde nicht zur klassischen Konstellation des GBS!

31 GBS Diagnose „Red Flags“ bei der Diagnose eines GBS Niveau eines Sensibilitätsausfalls (Myelopathie?) Deutliche, persistierende Asymmetrie der Schwäche Schwere und persistierende Darm- und Blasendysfunktionen (Myelopathie?) > 50 Zellen im Liquor (infektiöse Polyradikulitis: HIV, Borreliose, Zoster, HSV) Rezidive eines GBS (Abgrenzung zur CIDP) IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (GBS) [adaptiert aus Gold et al., 2005]

32 GBS Differentialdiagnose IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (GBS) [adaptiert aus Müllges et al., 2010] Differentialdiagnose akuter schlaffer Para- und Tetraparesen Schlaganfall im HirnstammbereichSelten Symptomprogredienz über Tage Hirnstamm-EnzephalitisInsbesondere Bickerstaff Enzephalitis (GQ1b-Ak) Akute anteriore PoliomyelitisVerursacht durch Poliovirus, FSME (Fieber!) Akute Myelopathie Akute transverse Myelitis, raumfordernde Läsionen, kompressive Myelopathie Infektiöse PolyradikulitisBorreliose, EBV, CMV, HSV, VZV, HIV Periphere Neuropathien CIDP, medikamentös induzierte Neuropathien (Cisplatin, Taxol, etc.), akute intermittierende Porphyrie, vaskulitische Neuropaphie, critical illness Neuro-Myopathie, lymphomatöse Neuropathie, metabolisch (Thiamin-, Niacin- und Cobalaminmangel), paraneoplastisch, hereditär Erkrankungen der neuromuskulären Übertragung Myastenia gravis, Botulismus, Lambert-Eaton Syndrom MuskelerkrankungenEntzündliche Myopathie – insbesondere Dermatomyositis, akute Rhabdomyolyse, Trichinose, periodische Paralyse

33 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 33

34 GBS Therapie/1 Zwei evidenzbasiert wirksame Behandlungsmöglichkeiten des GBS (Vergleich siehe nächstes Slide) [The Guillain-Barré Syndrome Study Group, 1985; Kleyweg et al., 1988; Hughes et al., 2007; Sederholm 2010] i.v.-Immunglobuline (IVIG) Plasmapherese Ebenso wichtig: supportive Behandlung/Überwachung zur Verhinderung von fatalen Komplikationen durch: Kardiales Monitoring (Rhythmusstörungen) Kontrolle der Vitalkapazität (Ateminsuffizienz) Intubation Schluckstörung -> Aspirationsgefahr Intubation Thrombose und konsekutive Lungenembolie Antikoagulation rechtzeitige intensivmedizinischen Überwachung/ Behandlung Es gibt keine klaren Richtlinien bezüglich Behandlungsbeginn, die Faustregel lautet: rasche Zunahme der Paresen nicht mehr selbständig gehfähig IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (GBS) sind klare Indikationen für einen Therapiebeginn

35 GBS Therapie/2 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (GBS) i.v. Immunglobuline (IVIG)Plasmapherese (PE) Wirksamkeit vergleichbar mit Plasmapherese, besser als Placebo vergleichbar mit IVIG, besser als Placebo Evidenzgut Therapiedauerzumeist 2g/kg KG verteilt über 3 bis 5 Tage mindestens 5 Plasmaaustausche über 1-2 Wochen (individuelle Anpassungen) VerfügbarkeitPeripher venöser Zugang (oft zentral) venöser Zugang, spezialisierte Zentren, mit Apparaten und geschultem Personal Kostenhoch Wichtige Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen homologe Immunglobuline, dekompensierte Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz, ältere Patienten, akuter Infekt, Gerinnungsstörung, Schwangerschaft Infektrisikokleinhöher im Vergleich zu IVIG Wirkungseintrittinnert 3 bis 10 Tageinnert Stunden

36 GBS Therapie/3 Die Anwendung von IVIG oder Plasmapherese als 1. Wahl hängt vor allem von der Verfügbarkeit der Behandlungsmethode ab. Falls beide Therapien zur Verfügung stehen: Plasmapherese eher bei sehr rasch fortschreitender Klinik, bei jüngeren Patienten bei kreislaufstabilen Patienten IVIG-Therapie bei weniger akuter Progredienz bei schlechten/instabilen Kreislaufverhältnissen Infektionsverdacht Nebenwirkungen Generell bei Plasmapherese schwerwiegender als bei IVIG PE: Hypotonie, Luftembolie, Pneumothorax (zentralvenöser Katheter), Kathetersepsis, zentrale Venenthrombose, Hypokalzämie, Herzinfarkt (Kreislaufbelastung) IVIG: Kopfschmerzen (aseptische Meningitis), Allergien, Thrombose, Niereninsuffizienz IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (GBS)

37 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 37

38 GBS Prognose IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Prognose (GBS) [nach Netters Neurologie, 2001]

39 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 39

40 GBS Ausblick Trotz guten Behandlungsmöglichkeiten mit IV-Immunglobulinen und Plasmapherese beträchtliche Anzahl an Patienten mit Residuen Bessere Therapieoptionen nötig Identifizierung der Pathomechanismen der einzelnen Unterformen zur gezielteren Behandlung Entwicklung von Medikamenten, die in die Komplementkaskade eingreifen Bis jetzt erst Resultate in Tierversuchen [Halstead et al., 2008; Pithadia et al., 2010] Gezielte Absorption von Antikörpern, sofern diese bekannt sind (Immunadsorption) [Willison et al., 2004] IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Ausblick (GBS)

41 Inhalt - GBS 1.Definition09 2.Epidemiologie11 3.Klassifikation13 4.Pathophysiologie15 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen, Varianten17 6.Diagnose und Differentialdiagnose29 7.Therapie34 8.Prognose38 9.Ausblick40 10.Referenzen42 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 41

42 GBS Referenzen Alshekhlee A et al. Neurology 2008;70(18): Ariga T et al. J Neurosci Res 2005; 80:1-17 Asbury AK et al. Ann Neurol 1978;3:565-6 Becker U et al. Nervenarzt 2006;77: Berlit P et al. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:57-62 Brannagan TH et al. J Neurol Sci 2003;208:39-42 Chan L Y-S et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83: Chowdhury D et al. Acta Neurol Scand 2001;103: Fisher M. N Engl J Med 1956;255:57-65 Gold et al., 2005 Goulon M et al. Rev Neurol 1975;131: Guillain G et al. Bull Soc Méd Hôp Paris 1916;40: Halstead SK et al. J Peripher Nerv Syst 2008;13(3): Hiraga A et al. Neurology 2003;61: Hufschmidt A et al. Neurologie compact 2008: 438 Hughes RAC et al. Brain 2007;130: Hughes RAC et al. Lancet 2005 Nov 5;366(9497): Jacobs BC et al. J Infect Dis 1997;175: Kieseier BC et al. Akt Neurol 2008; 35: Kleyweg RP et al. Neurology 1988;38: Kornhuber ME et al. Muscle Nerve 1999; 22(3):394-9 Kuwabara S et al. Drugs 2004;64(6): Mori M et al. Neurology 2007;68: Mori M et al. Neurology 2001;56: Müllges W et al. Akt Neurol 2010;37: Ogawara K et al. Ann Neurol 2000;48: Oh SJ et al. Neurology 2003;61: Pfeiffer G. Nervenarzt 1999;70: Pithadia AB et al. Pharmacol Rep 2010;62(2): Principles of Neurology, 9. Auflage, 2009 Raphael JC et al. Rev Neurol 1986;142: Report from an ad hoc subcommittee ot the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Neurology 1991;41:617-8 Sederholm BH. Treatment of Acute Immune-mediated Neuropathies. : Guillain-Barré Syndrome and Clinical Variants. Semin Neurol 2010; 30: The Guillain-Barré-Syndrom Study Group 1985 Whitesell J. Inflammatory Neuropathies. Semin Neurol 2010;30: Willison HJ et al. Brain 2004;127: Willison HJ et al. Brain 2002;125: Winer JB et al. Q J Med 1988;257: Yuki N, Hartung H-P. Guillain-Barré Syndrome. NEJM 2012; 366: IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Referenzen (GBS)

43 Inhalt - CIDP Immunogene Neuropathien – Definition04 a)Akut: Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten08 b)Chronisch: Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und 44 Multifokale motorische Neuropathie (MMN) als Variante des CIDP82 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 43

44 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 44

45 Definition CIDP Chronische immunogene Neuropathien Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP): 1.Chronische immunvermittelte Polyradikuloneuropathie 2.Elektrophysiologisch: Multifokale Demyelinisierung IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Definition (CIDP)

46 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 46

47 Epidemiologie CIDP Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) Kinder und Erwachsene betroffen, am häufigsten ältere Männer Prävalenz bei Kindern ca. 0.5 / 100‘000, bei Erwachsenen ca. 1-2 bis 8 / 100‘000 Einwohner : = 1 : 3 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Epidemiologie (CIDP) [Rotta et al., 2000; McLeod et al., 1999; Lunn et al., 1999; Vallat 2010]

48 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 48

49 Klassifikation CIDP/1 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klassifikation (CIDP) Wichtigste Varianten der CIDP Multifokale Motorische Neuropathie (MMN) Multifokale Erworbene Demyelinisierende Sensorische und Motorische Neuropathie (MADSAM oder Lewis Sumner Syndrom) Neuropathie mit Anti-MAG (Myelin-assoziiertes Glykoprotein)-Aktivität POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Komponente, Hautveränderung (Skin)) Klassische Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

50 Klassifikation CIDP/2 Weitere Varianten der CIDP CIDP mit monoklonaler Gammopathie ungeklärter Signifikanz (CIDP-MGUS) Multifokale Erworbene Axonale Sensorische und Motorische Neuropathie (MASAM) [Alaedini et al, 2003] Distale Erworbene Demyelinisierende Sensorische Neuropathie (DADS) Subakute sensomotorische Neuropathie Reine motorische symmetrische Neuropathie Sensorische CIDP GALOP-Syndrom (Gait disorder, Autoantibody, Late-age, Onset, Polyneuropathy) Neuropathie mit IgM-Assoziation zu Sulfatiden Demyelinisierende ataktische Neuropathie mit IgM-Assoziation zu GalNAc-GD1a- und GM2-Gangliosiden Neuropathien mit IgM-Assoziation zu GD1a-, GM3- und GT1b-Gangliosiden IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klassifikation (CIDP) [adaptiert und ergänzt aus Stangel et al., 2011 und Hufschmidt et al., 5. Auflage 2008]

51 Klassifikation CIDP/3 Abgrenzung zu den akuten immunogenen Neuropathien, insbesondere GBS Verschlechterung der Klinik <4 Wochen: GBS [Asbury et al., 1978] Verschlechterung der Klinik 4 bis 8 Wochen: subaktue CIDP (SIDP) [Oh et al., 2003] Verschlechterung der Klinik (Symptomprogredienz) > 8 Wochen: CIDP [Ad Hoc Committee of the AAN AIDS Task Force, 1991] IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klassifikation (CIDP)

52 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 52

53 Pathophysiologie CIDP IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Pathophysiologie (CIDP) [Köller et al., 2005]

54 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 54

55 Klinik: Anamnese und Befunde CIDP Anamnese und Befunde Langsam fortschreitenden beinbetonte ± symmetrische Tetraparese Proximale und distale symmetrische Beteiligung Motorik stärker betroffen als Sensorik Sensibilitätsminderung weniger stark behindernd, mehr Reiz (Parästhesien) als Ausfallssymptome Beine mehr betroffen als Arme Distale Betonung der sensiblen Symptome Abgeschwächte/fehlende Reflexe (90%) Dauer der Progression: mindestens 2 Monate IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen (CIDP) [adaptiert und ergänzt aus Principles of Neurology, 9. Auflage 2009]

56 Klinik: Zusatzuntersuchung CIDP/1 - Elektroneurographie IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen (CIDP) Elektrophysiologie: Demyelinisierende Neuropathie

57 Klinik: Zusatzuntersuchungen CIDP/2 Mögliche Zusatzuntersuchungen Liquoruntersuchung Eiweisserhöhung Zellzahl <10/mm3 Nervenbiopsie (heute kaum je indiziert !) Nachweis von De- und Remyelinisierung, Infiltrate (teased fiber analysis oder Elektronenmikroskopie) MRI (Arm- / Beinplexus): Nervenstrangverdickung, KM-Aufnahme IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen (CIDP) [Köller et al., 2003]

58 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 58

59 Diagnose CIDP/1 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP) [adaptiert aus Stangel et al., 2011] AAN Kriterien Klinisches BildMotorische Dysfunktion, sensorische Dysfunktion von >1 Extremität, oder beides Zeitverlauf≥2 Monate ReflexstatusVermindert oder fehlend Elektrophysiologie 3 von 4 Kriterien: partieller Leitungsblock an ≥1 motorischen Nerven verminderte NLG an ≥2 motorischen Nerven verlängerte DML an ≥2 Nerven oder verlängerte F-Wellen-Latenzen an ≥2 motorischen Nerven oder F-Wellen-Verlust LiquorZellzahl <10/mm3, negativer VDRL Test, erhöhtes Eiweiss (unterstütztend) NervenbiopsieHinweise auf De- und Remyelinisierung

60 Diagnose CIDP/2 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP) [adaptiert aus Stangel et al., 2011] Kriterien nach SapersteinINCAT Kriterien Klinisches Bild Hauptkriterium: symmetrische proximale oder distale Paresen; Nebenkriterium: ausschliesslich distale Paresen oder Sensibilitätsstörung Progrediente oder schubförmige motorische und sensorische Dysfunktion an ≥1 Extremität Zeitverlauf≥2 Monate>2 Monate ReflexstatusVermindert oder fehlend Elektro- physiologie 2 der elektrophysiologischen Kriterien der AAN Partieller Leitungsblock von ≥2 motorischen Nerven und gestörte NLG oder DML oder verzögerte F-Wellen in anderem Nerv; oder, falls kein partieller Leitungsblock vorliegt, reduzierte NLG, DML oder F- Wellenlatenz in 3 motorischen Nerven; oder elektrophysiologische Veränderungen, die auf eine Demyelinisierung in 2 Nerven hindeuten und histologische Evidenz für Demyelinisierung Liquor Zellzahl 0.45 g/d (unterstützend) Untersuchung empfohlen, jedoch nicht verpflichtend Nerven- biopsie Vorwiegend Zeichen der Demyelinisierung; Entzündung (nicht zwingend erforderlich) Nicht zwingend (Ausnahme sind Fälle mit elektrophysio-logischen Veränderung in nur 2 motorischen Nerven) Modifikationsvorschläge der CIDP-Kriterien gemäss Sapperstein und der INCAT-Gruppe

61 Diagnose CIDP/3 Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010] Allgemein: Progressive oder schubförmige Polyneuropathie über mindestens 2 Monate Nicht genetisch bedingt Ausschluss einer Paraproteinämie Klinik: Symmetrischer Beginn oder Symptomatik bei der Untersuchung symmetrisch Schwäche aller 4 Extremitäten Mindestens eine Extremität mit proximaler Schwäche Positive sensorische Symptome möglich Areflexie ohne Atrophie oder vornehmlich Verlust des Vibrationssinnes oder des Lagesinnes IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)

62 Diagnose CIDP/4 Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010] Neurophysiologisch (Elektroneurographie) (mindestens ein Kriterium obligat): An mindestens 2 Nerven distale Latenz um ≥50% der oberen Grenze (ausgenommen Carpaltunnelsyndrom) An 2 Nerven Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit um ≥30% der unteren Grenze An mindestens 2 Nerven Verlängerung der F-Wellen Latenz um ≥30% der Obergrenze Fehlen von F-Wellen an 2 Nerven (mit negativem CMAP) und mindestens ein anderer Parameter der Demyelinisierung an einem anderen Nerven An 2 Nerven partieller Leitungsblock (Verminderung der Amplitude ≥50%) oder nur an einem Nerv sowie zusätzlich auf eine Demyelinisierung hinweisender Parameter an einem anderen Nerven An mindestens 2 Nerven abnormale zeitliche Dispersion (≥30% Zunahme der Dauer zwischen proximalem und distalem negativen Peak des CMAP) Zunahme der Dauer des distalen CMAP an mindestens einem Nerven IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)

63 Diagnose CIDP/5 Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010] Weitere Zusatzdiagnostik (unterstützende Kriterien): Liquoruntersuchung, nicht obligat Nervenbiopsie mit makropahgenassoziierter Demyelinisierung, Zwiebelschalenformationen und endoneuralem Ödem, nicht obligat MRI der Spinalwurzeln oder des Plexus brachialis/lumbalis, nicht obligat mit Gadolinium-Anreicherung bei ca. 2/3 der Patienten; eine relevante Hypertrophie der Nervenwurzeln oder des Plexus sind selten IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP)

64 Diagnose CIDP/6 Diagnose der CIDP im Alltag [Guidelines EFNS Task Force, 2010] IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP) MRI T1-Sequenzen mit Kontrastmittel: Hypertrophie der zervikalen Nervenwurzeln (gepunkteter Pfeil in A und B: Rückenmark; weisse Pfeile in A und B: Nervenwurzeln) und Hypertrophie des Plexus brachialis (weisse Pfeile in C) [Echaniz-Laguna et al., 2009]

65 Wichtige Differentialdiagnosen CIDP/1 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP) BeispieleBemerkung Hereditäre Neuropathien Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP) Familienanamnese, oft reversible Ausfälle, kein Ansprechen auf immunmodulierende Therapien. bei Bedarf DNA-Analyse Hereditäre motorisch sensible Neuropathie (HMSN) Typ I HMSN Typ III Autoimmune Neuropathien Guillain-Barré-Syndrom (AIDP) Lumbalpunktion, Elektrophysiologie, Zeitdauer und Zeitverlauf der Symptome Multifokale motorische Neuropathie, MADSAM, andere Varianten der CIDP Distale erworbene demyelinisierende sensorische Neuropathie (DADS) Hämatologische Erkrankungen Polyneuropathie mit monoklonaler IgM- Gammopathie mit Anti-MAG (Myelin- assoziiertes Glykoprotein) Serumeiweisselektrophorese, Bestimmung von anti-MAG bei IgM-MGUS Neuromuskuläre Erkrankungen Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS) Keine sensiblen Symptome; Elektrophysiologie; Bestimmung von Antikörpern (VGCC), Tumorsuche [adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]

66 Seltenere Differentialdiagnosen CIDP/2 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP) [adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007] BeispieleBemerkung Metabolische Neuropathien Diabetes mellitus, Hepatopathie, Urämie, Hypothyreose, Porphyrie, Akromegalie Laboranalyse mit Glucose, Nieren- und Leberwerten, Schilddrüsenparameter, Urin Neuropathien bei infektiösen Erkrankungen Borreliose, Hepatitis C (HCV), HIV, Lepra, Diphterie, chronisch aktive Hepatitis Borreliosetiter, bei jungen Patienten HIV und HCV, bei Migranten ev. Lepra suchen Neuropathien bei entzünd- lichen System- erkrankungen Vaskulitiden, Kollagenosen, Sarkoidose, SLE, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Rheumatoide Arthritis ANA, ANCA, weitere Parameter je nach Klinik, Rx-Thorax Hämatologische Erkrankungen Monoklonale Gammopatie unklarer Signifikanz (MGUS), Lymphome, Knochenmarkstransplantationen, Graft- versus-host-Krankheit, (osteosklerotische) Myelome, POEMS-Syndrom, Castleman- Syndrom Elektrophorese mit Ig-Typisierung, Myelom suchen, Elektrophysiologie, endokrinologische Untersuchungen, Hautbefund [adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]

67 Seltenere Differentialdiagnosen CIDP/3 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (CIDP) BeispieleBemerkung Nutritive Neuropathien Vitamin-Mangelzustände: vor allem B12, B1, B6, Niacin, E Hypervitaminose B6 Alkoholanamnese (B-Vitamine), Laborbestim-mung der Vitamine, Methylmalonsäure Toxische Neuropathien Medikamente (Amiodaron, Virostatika, Chemotherapeutika, Isoniazid, Chloroquin, Tacrolimus), Alkohol, Metalle (Quecksilber, Blei) Anamnese (Noxen, Medikamente), ev. Leberparameter, Bestimmung von Desialotransferrin (CDT), stärker axonale als demyelinisierende Beteiligung Critical-illness Neuropathie Polyneuropathie assoziiert mit Sepsis, Multiorganversagen, Beatmung >2 Wochen Elektrophysiologisch axonaler Schaden Paraneo- plastische Neuropathien Assoziation mit Lymphomen und Karzinomen Primärtumor suchen, paraneoplastische Antikörper, Neuropathie eher axonal MyopathienPolymyositis, Dermatmyositis Keine sensiblen Symptome Elektrophysiologische Untersuchung [adaptiert aus Köller et al., 2003 und 2005 sowie Baumann et al., 2007]

68 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 68

69 Etablierte Therapien CIDP/1 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (CIDP) i.v. Immunglobuline (IVIG)KortikosteroidePlasmapherese Wirksam- keit vergleichbar mit Kortikosteroiden und Plasmapherese vergleichbar mit IVIG und Plasmapherese vergleichbar mit IVIG und Kortikosteroiden Evidenzgut Therapie- dauer z. B. Induktionstherapie mit 2g/kg KG (verteilt über 2 bis 5 Tage), anschliessend Erhaltungstherapie mit 1g/kg KG alle 2 bis 4 Wochen für 3 Monate in der Regel mg/kg KG (z.B. über 4 Wochen mit anschliessender stufenweiser Reduktion), Pulstherapie möglich üblicherweise 4 bis 7 Sitzungen, jeden 2. Tag in der Akuttherapie, anschliessend langsame Reduktion über Monate [Hahn et al., 1996] Verfüg- barkeit Peripher venöser Zugang. In allen Spitälern, evtl. ambulant problemlos, ambulant (zentral) venöser Zugang, spezialisierte Zentren, stationär Kinder1.Wahl2. Wahl Kostenhochtiefhoch Neben- wirkungen seltendosisabhängig Häufiger als bei IVIG, sorgfältige Patientenauswahl. CAVE: Rebound-Effekt nach Absetzen Infektrisikokeinesbei Langzeittherapie vorhandenhöher im Vergleich zu IVIG

70 Etablierte Therapien CIDP/2 Kombination der 3 genannten Haupttherapien untereinander (IVIG, Kortikosteroide, Plasmapherese) möglich Therapiewechsel bei fehlender oder ungenügender Antwort ist sinnvoll IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (CIDP) Ansprechen auf eine Erstbehandlung der drei Haupttherapie bei je ca. 2/3 der Patienten. Non-Responder haben eine 2/3-Chance, auf einen Therapiewechsel auf einer der zwei verbleibenden Behandlungsmöglichkeiten anzusprechen. [Cocito et al., 2010]

71 Etablierte Therapien CIDP/3 Früher Therapiebeginn Verhinderung fortlaufender Demyelinisierung sowie sekundärer axonaler Schäden Gängiges Vorgehen in der Praxis im Verlauf: IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (CIDP) Steroide kleine Erhaltungsdosis mit <10 mg/d (Cushingschwelle) IVIG alle 3 bis 6 Wochen + [in Anlehnung an die Leitlinien der DGN, Diener et al., 2008]

72 Alternative und experimentelle Therapien CIDP/1 In Fällen erfolgloser Behandlung mit den drei Haupttherapien können Reservetherapien eingesetzt werden. Für alle diese Medikamente gibt es keine studien-basierte Evidenz einer Wirksamkeit, sondern bestenfalls kleine offenen Serien. In der Literatur wurden folgende Substanzen als teilweise wirksam berichtet (oft in Kombination mit den drei Haupttherapien): Mögliche Wirksamkeit (Hauptreservemedikationen): IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (CIDP) Wirksamkeit bei CIDP vermutet aufgrund folgender Studien: [Good et al., 1998; Brannagan et al., 2002 und Gladstone et al., 2005], Beweis noch ausstehend Bevorzugtes Therapieregime mit intravenöser Pulstherapie (z.B. 600 mg/kg 1x pro Monat für 6 Monate) Cyclophosphamid Ciclosporin AWirksamkeit bei CIDP vermutet aufgrund folgender Studien: [Matsuda et al., 2004 und Odaka et al., 2005] Beginn mit bis zu 7 mg/kg täglich, anschliessende Zieldosis 2-5 mg/kg mit Monitoring mittels Talspiegel: je nach Krankheitsaktivität Zielwerte um ng/ml (in Ausnahmefällen bis 300 ng/ml)

73 Alternative und experimentelle Therapien CIDP/2 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (CIDP) Weniger gute Hinweise für Wirksamkeit: Weniger gute Hinweise für Wirksamkeit Mycophenolat mofetil Möglicherweise bei einem Teil der therapierefraktären Patienten wirksam [Bedi et al., 2010; Radziwill et al., 2006] Rituximab Fast ausschliesslich negative Fall-Kontroll-Studien; möglicherweise bei Patienten mit hämatologischer Begleiterkrankung eine Therapieoption [Benedetti et al., 2011] AzathioprinNegative prospektive randomisierte Studie [Dyck et al., 1985] Methotrexat Kein signifikanter Behandlungseffekt in einer plazebokontrollierten Studie, 15 mg wöchentlich für 32 Wochen [RMC Trial Group, 2009] Interferon-beta Keine Wirksamkeit in zwei Studien [Hadden et al., 1999 und Hughes et al., 2010] NatalizumabFallbericht mit negativem Resultat [Wolf et al., 2010] Alemtuzumab Klinische Verbesserungen in einer kleinen Serie beschrieben, jedoch wegen schweren potentiellen Nebenwirkungen nicht geeignet [Marsh et al., 2010] Stammzelltransplantation Erfolgreiche Einzelfälle beschrieben [Mahdi-Rogers et al., 2009 und Oyama et al., 2007]

74 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 74

75 Prognose CIDP 60-80% der Patienten verbessern sich unter einer der drei Haupttherapien. Langzeitprognose jedoch abhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns, dem bereits bestehenden axonalen Schaden und dem Therapieansprechen. IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Prognose (CIDP)

76 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 76

77 Ausblick CIDP Subkutane Immunglobulintherapie als neue wirksame Behandlungsmöglichkeit [Eftimov, 2009; Harbo, 2009; Köller, 2006; Lee, 2008] IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Ausblick (CIDP)

78 Inhalt – CIDP 1.Definition45 2.Epidemiologie47 3.Klassifikation49 4.Pathophysiologie53 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen55 6.Diagnose und Differentialdiagnose59 7.Therapie69 8.Prognose75 9.Ausblick77 10.Referenzen79 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 78

79 Referenzen CIDP/1 Ad Hoc Committee of the AAN AIDS Task Force. Neurology 1991;41:617-8 Alaedini A et al. Arch Neurol 2003;60:42-6 Asbury AK et al. Ann Neurol 1978;3:565-6 Austin JH. Brain 1958;81: Baumann A, Sturzenegger M. Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) – eine behandelbare Polyneuropathie mit klinischen Facetten. Schweiz Med Forum 2007;7:910–915 Bedi G et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: Benedetti L et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82: Brannagan TH et al. Neurology 2002;58: Brannagan TH. Current treatment of chronic immune-mediated demyelinating polyneuropathies. Muscle Nerve : 563–57. Cocito D et al. Eur J Neurol 2010;17: Diener et al. Leitlinien DGN 2008 Dyck PJ et al. Ann Neurol 1982;11: Dyck PJ et al. Neurology 1985;35: Dyck PJ et al. N Engl J Med 1986;314:461-5 Echaniz-Laguna A et al. Neurology 2009;72(24):e121 EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. European Journal of Neurology 2008, 15: 893–908 EFNS TASK FORCE/CME ARTICLE. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society — First Revision. European Journal of Neurology 2010, 17: 356–363. Eftimov F et al. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21;(1):CD Eurelings M et al. Muscle Nerve 2001;24: Freitas MR et al. Arq Neuropsiquiatr 2005;63:666-9 Gladstone et al., 2005 Good JL et al. Neurology 1998;51: Hadden RD et al. Neurology 1999;53:57-61 Hahn AF et al. Brain 1996;119: Harbo T et al. Eur J Neurol 2009;16:631-8 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Referenzen (CIDP)

80 Referenzen CIDP/2 Hufschmidt A et al. Neurologie compact 2008: 438 Hughes RA et al. Neurology 2010;74: Hughes RA et al. Lancet Neurol 2008;7: Hughes R et al. Ann Neurol 2001;50: Köller H et al. N Engl J Med 2005;352: Köller H et al. J Neurol 2006;253: Lee H-H et al. Muscle Nerve 2008;37:406-9 Lunn MP et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66: Marsh EA et al. J neurol 2010;257: Mahdi-Rogers M et al. J Peripher Nerv Syst 2009;14: Matsuda M et al. J Neurol Sci 2004;224:29-35 McLeod JG et al. Ann Neurol 1999;46:910-3 Midroni G et al. J Neurol Sci 1999; 170:36-44 Molenaar DS et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:84-9 Odaka M et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76: Oh SJ et al. Neurology 2003;61: Oyama Y et al. Neurology 2007;69: Radziwill AJ et al. Eur Neurol 2006;56:37-38 Rotta FT et al. J Neurol Sci 2000;173(2): RMC Trial Group. Lancet Neurol 2009;8: Saperstein DS et al. Muscle Nerve 2001;24: Sederholm BH. Treatment of Chronic Immune-mediated Neuropathies: Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy, Multifocal Motor Neuropathy, and the Lewis- Sumner Syndrome. Semin Neurol 2010;30:443–456. Stangel M et al. Akt Neurol 2011;38: Tracy JA, Dyck JP. Investigations and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy and other inflammatory demyelinating polyneuropathies. Current Opinion in Neurology 2010, 23:242–248. Vallat JM, Sommer C. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: diagnostic and therapeutic challenges for a treatable condition. Lancet Neurol 2010; 9: 402–12 Wolf C et al. Arch Neurol 2010;67: IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Referenzen (CIDP)

81 Inhalt – MMN als Variante der CIDP Immunogene Neuropathien – Definition04 a)Akut: Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und Varianten08 b)Chronisch: Chronische Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)44 und Multifokale Motorische Neuropathie (MMN) als Variante der CIDP 82 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 81

82 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 82 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

83 Definition MMN Chronische immunogene Neuropathien Multifokale motorische Neuropathie (MMN): 1.Rein motorische Mononeuropathia multiplex 2.Elektrophysiologisch: rein motorische partielle Leitungsblöcke an atypischen Stellen IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Definition (MMN)

84 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 84 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

85 Epidemiologie MMN Multifokale motorische Neuropathie (MMN): 1-2 Patienten pro 100‘000 Einwohner Beginn zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr in 80% der Fälle : = 1 : 2.7 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Epidemiologie (MMN) [Nobile-Orazio E et al., 2001 und Cats et al., 2010]

86 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 86 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

87 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 87 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

88 Pathophysiologie MMN IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Pathophysiologie (MMN)

89 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 89 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

90 Klinik: Anamnese und Befunde MMN Klinische Beispiele einer MMN Rein motorische Ulnarisparese links. Atrophie der intrinsischen Handmuskulatur (vor allem Musculus interosseus dorsalis I). Radialisparese links. Schwerste Parese und Atrophie (Pfeil) der Handgelenk- und Fingerextensoren sowie des Musculus triceps (auf dem Bild nicht sichtbar) nach jahrzehntelangem Verlauf. IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik: Anamnese, Befunde und Zusatzuntersuchungen (MMN) [Baumann et al., 2006]

91 Klinik: Zusatzuntersuchungen MMN - Elektroneurographie Typischer Befund der MMN Nervenleitungsblock an atypischer Stelle IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Klinik: Anamnese, Befunde und Zusatzuntersuchungen (MMN) NERVEN- LEITUNGS- BLOCK (Amplituden sprung)

92 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 92 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

93 Diagnose MMN IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (MMN) [adaptiert aus EFNS/PNS Guideline on management of multifocal motor neuropathy, 2010] Definitive MMNWahrscheinliche MMN 1. Langsame oder schubweise Schwäche ohne objektive Sensibilitätsstörung im Versorgungsgebiet von mindestens 2 Nerven über >1 Monat. Wenn nur ein Nerv betroffen: Wahrscheinliche MMN. 2. Keine objektivierbare Sensibilitätsstörung ausser reduziertem Vibrationsempfinden an den Beinen. 3. Sicherer Leitungsblock ausserhalb physiologischer Engstellen an mind. 2 Nerven. 3. Wahrscheinlicher Leitungsblock (ausserhalb physiologischer Engestellen an mind. 2 Nerven ODER ein sicherer und ein wahrscheinlicher Leitungsblock an unterschiedlichen Nerven. 4. Normale sensible Neurographie im Abschnitt des motorischen Leitungsblocks. 5. Unterstützende Kriterien: Betonung an den Armen, MER abgeschwächt, keine Beteiligung der Hirnnerven, Crampi und Faszikulationen in betroffenen Muskeln, positives Ansprechen auf IVIG. 6. Ausschlusskriterien: Pyramidenbahnzeichen, deutliche bulbäre Beteiligung, deutliche sensible Defizite, generalisierte symmetrische Schwäche in den ersten Wochen.

94 Differentialdiagnose MMN/1 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (MMN) MMNMADSAMSMAALS Befall des unteren Motoneurons Asymmetrisch, fokal, multifokal Asymmetrisch Segmental, symmetrisch Beginn asymmetrisch, Verlauf symmetrisch ExtremitätenbefallObere > untere Variabel je nach Typ Obere = untere ExtremitätenbefallDistal > proximal Variabel je nach Typ Distal > proximal Befall des oberen Motoneurons Nein Ja Sensible StörungenNeinJaNein Bulbärer/ Hirnnervenbefall Selten NeinJa [adaptiert aus Baumann et al., 2006] Abkürzungen: MMN = Multifokale Motorische Neuropathie; MADSAM = Multifocal Acquired Demyelinating Sensory and Motor Neuropathy (Lewis-Summer-Syndrom); SMA = Spinale Muskelatrophie; ALS = Amyotrophische Lateralsklerose; NLG = Nervenleitgeschwindigkeit; MSP = Muskelsummenpotential

95 Differentialdiagnose MMN/2 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Diagnose und Differentialdiagnose (MMN) MMNMADSAMSMAALS Motorische Neurographien Nervenleitungsblöcke Nervenleitungsblöcke verlangsamte NLG Normal (evtl. kleines MSP) Sensible Neurographien NormalVerlangsamte NLGNormal Nadelmyographien (EMG) Neurogener Umbau Teilweise neurogener Schaden Neurogener Umbau Faszikulationen, Riesenpotentiale Paraspinale Muskulatur (EMG) AusgespartUnklarMitbefallenHäufig mitbefallen Motorische evozierte Potentiale Normal, evtl. Hinweis auf proximalen Nervenleitungsblock Normal Zentrales Leitungsdefizit Anti-GM1- Antikörper Bei 30-70% erhöhtNein Bei <15% erhöht LiquorproteinNormalEvtl. hochNormal Medikamentöse Therapie (1. Wahl) IVIGSteroideKeine Riluzol (nur geringer Effekt) [adaptiert aus Baumann et al., 2006]

96 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 96 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

97 Therapie MMN Therapie der Wahl IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (MMN) i.v. Immunglobuline (IVIG) [Feldman et al., 1991 und Carpo et al., 1998] WirksamkeitNachgewiesen [van Schaik et al., 2005], Ansprechrate bis 94% [Cats et al., 2010] Evidenzgut Dosis2g/kg KG über 2 bis 5 Tage Erhaltungsdosis individuell sehr verschieden (z.B. 1g/kg alle 2-4 Wochen oder 2g/kg alle 4-8 Wochen) Kostenhoch Nebenwirkungenmeist gute Toleranz des Medikaments

98 Therapie MMN IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Therapie (MMN) Keine randomisierten Studien zu Alternativen zur Therapie mit IVIG KortikosteroideKeine Wirksamkeit, teilweise Verschlechterung [Feldman et al., 1991] PlasmaphereseKeine Wirksamkeit, teilweise Verschlechterung [Carpo et al., 1998] Cyclophosphamid Stabilisierender Effekt dokumentiert [Umapathi et al., 2009], jedoch ungünstiges Nebenwirkungsprofil Rituximab Allenfalls Reservemedikation bei Eskalation unter IVIG, allerdings kontroverse Daten: teilweise Verbesserung [Stieglbauer et al., 2009], teilweise kein klarer Effekt [Chaudhry et al., 2010 und Gorson et al., 2007] Mycophenolat mofetilWahrscheinlich keine Wirksamkeit bei MMN [Piepers et al., 2007] MethotrexatNicht genügend Daten vorhanden Interferon-betaBis jetzt kein relevanter Effekt nachgewiesen StammzelltransplantationEinzelner Fallbericht ohne Wirksamkeit [Axelson et al., 2008]

99 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 99 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

100 Prognose MMN Unterschiedliche Prognosen, daher Diagnosestellung zu einem frühen Zeitpunkt wichtig Effiziente Behandlung (IVIG oder SCIG) in den ersten Jahren, jedoch dennoch im Verlauf oft schleichende Progredienz der Paresen und Muskelatrophien. Motorische Behinderung im Verlauf langsam zunehmend. Nur ca. 20 % bleiben stabil oder kann die Therapie sogar sistiert werden ohne weitere Progredienz Verlauf langsam chronisch (90%), seltener schubförmig (10%) IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Prognose (MMN) [Taylor et al., 2000; Nobile-Orazio et al., 1993; Nobile-Orazio et al., 2002]

101 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 101 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

102 1.Definition83 2.Epidemiologie85 3.Klassifikation (siehe CIDP)49 4.Pathophysiologie88 5.Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen90 6.Diagnose und Differentialdiagnose93 7.Therapie97 8.Prognose100 9.Ausblick (siehe CIDP)77 10.Referenzen103 IMMUNOGENE NEUROPATHIEN 102 Inhalt – MMN als Variante der CIDP

103 Referenzen MMN Axelson HW et al. Acta Neurol Scand 2008;117:432-4 Baumann A et al. Schweiz Med Forum 2006;6:981–7 Bentes C et al. J Neurol Sci 1999;169:76-9 Brooks BR et al. EL Escorial revisited 1998 Carpo M et al. Neurology 1998;50: Carpo M et al. Neurology 1998;50: Cats EA et al. Neurology 2010;75: Chaudhry V et al. J Peripher Nerv Syst 2010;15: EFNS/PNS Guidelines on management of multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2010;15: Feldman EL et al. Ann Neurol 1991;30: Fischer D et al. Nervenarzt 2002;73:1153–9 Gold R et al. Nervenarzt 2005;76: Gorson KC et al. Muscle Nerve 2007;35:66-69 Lunn MPT et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Meuth S, Klinschnitz C. Multifocal Motor Neuropathy: Update on Clinical Characteristics, Pathophysiological Concepts and Therapeutic Options. Eur Neurol 2010;63:193–204. Misbah S, Baumann A, Fazio R, Dacci P, Schmidt D, Burton J. Sturzenegger M. A smooth transition protocol for patients with multifocal motor neuropathy going from intravenous to subcutaneous immunoglobulin therapy: an open-label proof-of-concept study. Journal of the Peripheral Nervous System 16:92–97(2011) Nobile-Orazio E et al. Muscle Nerve 2005;31:663–80 Nobile-Orazio E et al. J Neurol Neurosurg Psychatry 2002;72:761-6 Nobile-Orazio E et al. J Neuroimmunol 2001;115:4–18 Nobile-Orazio E et al. Neurology 1993;43: Pestronak A et al. Ann Neurol 1988;24:73-78 Piepers S et al. Brain 2007;130: Slee M, Selvan A, Donaghy M. Multifocal motor neuropathy The diagnostic spectrum and response to treatment. Neurology 2007; 69: 1680– Stieglbauer K et al. Neuromusc Disord 2009;19:473-5 Taylor BV et al. Muscle Nerve 2000;23:900-8 Umapathi T et al. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD Van den Berg LH et al. Neurology 1997;48:1135 Van Schaik IN et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD IMMUNOGENE NEUROPATHIEN Referenzen (MMN)


Herunterladen ppt "Autoren: Dr. med. Adrian Häne und Dr. med. Guido Schwegler Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger Letzte Aktualisierung: September 2012 ESSENTIAL."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen