Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392DE14PR07861 Stand: Sept2014.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392DE14PR07861 Stand: Sept2014."—  Präsentation transkript:

1 Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392DE14PR07861 Stand: Sept2014

2 Ungefähr 170 Millionen Menschen weltweit haben eine Hepatitis-C-Infektion Adaptiert nach: Ghany MG, et al. Hepatology. Apr 2009;49(4): ; Yu M, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:336–345; Narahari S, et al. Infect Genet Evol 2009;9:643-5; Higuchi M, et al. Jpn J Infect Dis 2002;55:69–77; Dore GJ, et al. J Clin Virol 2003;26:171-84; Wkly Epidemiol Rec 2002;77:45-47; Centers for Disease Control and Prevention Di Bisceglie AM. Essentials of Hepatitis C Infection. 2009; Chen CH, et al. J Formos Med Assoc 2007;106:148-55; Negro F & Alberti A. Liver Int 2011;31(s2):1-3; Shin HR, et al. J Korean Med Sci 2005;20: Süd-Ost Asien 30–35 M West Europa 5 M USA 3–4 M Süd Amerika 12–15 M Afrika 30–40 M Ost Europa 10 M Japan 2 M China 40 M Australien 0.2 M Taiwan 0.4 M Indien 12–13 M Korea 0.2 M 1.0–1.9%2.0–10% Prävalenz >10%<1.0%

3 HCV vom Genotyp 1 ist weltweit am stärksten vertreten Adaptiert nach: Negro F, et al. Liver Int 2011;31(suppl s2):1-3. HCV Genotyp 1 bedeutet, dass keine Subtypen gemeldet wurden.

4 Anstieg der HCV Prävalenzraten in Europa von Ost nach Süd Adaptiert nach :Cornberg M, et al. Liver Int 2011;31(suppl s2): HCV Prävalenz < 1% 1–1,9% 2–2,9% >3% Nicht untersucht

5 Situation in Deutschland: HCV-Genotypen Adaptiert nach: Hüppe et al., Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland; Z Gastroenterol 2007

6 RKI Daten: HCV Neudiagnosen in Deutschland An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Diagnosen pro Einwohner nach Meldejahr, Deutschland, 1997–2012 (in den Säulen: Anzahl der Fälle absolut; Datenstand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013) Fälle pro Einw. Meldejahr

7 RKI Daten: HCV Neudiagnosen 2012 nach Bundesländern An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Diagnosen pro Einwohner nach Bundesland, Deutschland, 2012 (n = 4.977) im Vergleich mit den Vorjahren (Datenbestand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013) Brandenburg Bremen Niedersachsen Nordrhein-Westfalen Mecklenburg-Vorpommern Sachsen-Anhalt Thüringen Rheinland-Pfalz Hessen Schleswig-Holstein Sachsen Hamburg Baden-Württemberg Saarland Bayern Berlin Median 2007– bundesweit Bundesland Erstdiagnose pro Einw.

8 RKI Daten: HCV Neudiagnosen 2012 nach Geschlecht Adaptiert nach : Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013) Abb1: An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Erstdiagnosen pro Einwohner nach Alter und Geschlecht, Deutschland, 2012 (n = 4.949) (Datenstand: 1. März 2013) Adaptiert nach : Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013) Erstdiagnosen pro Einw. Alters- gruppen

9 RKI Daten: HCV Übertragungswege bei Neuinfektionen 2012 in Deutschland Übertragungswege von Hepatitis C (gemeldete Fälle 2012 nach Referenzdefinition mit belastbaren Angaben zum wahrscheinlichen Übertragungsweg, n = 4.982; (Datenbestand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

10 Daclatasvir (DCV): Schlüsselmerkmale Hoch selektiver HCV NS5A Replikationskomplex Inhibitor Hohe antivirale Aktivität (pikomolar EC50) in vitro Pan-genotypisches Potential in vitro gezeigt Einmal tägliche Einnahme – keine Dosisanpassung in Patienten mit Leberfunktionsstörung erforderlich Wenig Arzneimittelwechselwirkungen Die klinische Wirksamkeit wurde bei Patientenpopulationen mit hohem therapeutischen Bedarf nachgewiesen Daclatasvir wurde an über Patienten untersucht, darunter waren 211 Patienten, die mit der Kombination Daclatasvir + Sofosbuvir behandelt wurden Sehr gute Verträglichkeit mit sehr geringen Abbruchraten Molekulargewicht: 738,88 g/mol Molekülformel: C40H50N8O6 DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

11 Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010;465:96.; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011;54:1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology,2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013;3:514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7: Daclatasvir: Ein hoch selektiver HCV NS5A Inhibitor 1,2 Stadien des HCV- Lebenszyklus Direkt antiviral wirkende Substanzen NS3NS5ANS5B Viruseintritt Translation Prozessierung Replikationskomplex Replikation Assemblierung Freisetzung HCV-Strukturproteine HCV-Nichtstrukturproteine Daclatasvir 1,2 6 4,5 Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010;465:96.; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011;54:1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology,2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013;3:514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7: NS5A Protein: multifunktionelles Protein 4, 5 interagiert mit vielen Wirtsproteinen und anderen viralen Proteinen 4, 5 beteiligt sich an verschiedenen Stadien des HCV Replikationszyklus 2, 5 wichtiges Ziel antiviraler Therapien 2, 5

12 Daclatasvir: hochwirksamer Replikationskomplex- Inhibitor mit pangenotypischem Potential In-vitro-Studien haben EC 50 -Werte im pikomolaren bis nanomolaren Bereich bei allen HCV-Genotypen ergeben 1,2 DCV weist in vitro einen therapeutischen Index (CC 50 /EC 50 ) von mindestens auf 1 DCV hat in Kombinationsstudien mit folgenden Wirkstoffen additive bis synergistische Wirkungen gezeigt 1 : –NS3-Proteaseinhibitoren –NS5B-Polymeraseinhibitoren (nukleosidisch und nicht-nukleosidisch ) –Interferon α2β u. Ribavirin (RBV) Adaptiert nach: 1. Gao M, et al. Nature 2010;465:96–100; 2. Gao et al. Curr Opin Virol. 2013;3:514; Analyse 2 EC 50 HCV-Replikon, Genotyp 1a, WT0,020 nM HCV-Replikon, Genotyp 1b, WT 0,004 nM HCV-Replikon, Genotyp 2a, JFH 0,071 nM HCV-Replikon, Genotyp 3a0,15 nM HCV-Replikon, Genotyp 4a0,012 nM HCV-Replikon, Genotyp 5a0,033 nM HCV-Replikon, Genotyp 6a0,054 nM

13 * Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP3A4 oder P-gp sind, können zu einer geringeren Exposition und reduzierten Wirkung von DCV führen PharmakokinetikZusammenfassung Einmal täglich orale Einnahme Terminale Halbwertszeit: ~12–15 Std. Einzeldosis-Pharmakodynamik: über 24 Std. (Wirkstärke) Proteinbindung von DCV bei HCV-infizierten Patienten betrug ≈ 99 % Stoffwechsel* (Primär CYP3A4-vermittelt) Schwacher Induktor von CYP3A4 Inhibitor von P-gp, OATP1B1, OCT1 und BCRP Daclatasvir ist ein Substrat von CYP3A4 und P-gp Elimination (Verstoffwechselung in der Leber und und direkte Ausscheidung über die Galle) ≈ 88 % der Dosis wird mit dem Stuhl ausgeschieden (als unveränderte Substanz und Metaboliten) ≈ 6,6 % im Urin DAKLINZA® Fachinformation, Stand Aug Daclatasvir: pharmakokinetisches Profil

14 Daclatasvir: Pharmakokinetik bei speziellen Populationen Die Plasma-PK der Geschlechter oder ethnischen Zugehörigkeit ist ähnlich, das Körpergewicht hat nur einen minimalen Effekt Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich –Geringer (≈27 %) Anstieg der AUC bei Niereninsuffizienz im Endstadium Keine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich –C max und AUC von Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff ) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, jedoch hatte die Leberfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Konzentration von nicht gebundenem Daclatasvir DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

15 BegleitmedikationWirkung von DCV auf die PK des anderen Arzneimittels Wirkung auf die DCV-PK Klinischer Hinweis HAART TDF ATV/r EFV Keine klinisch relevante Wechselwirkung Reduziert auf 30 mg 1 x tgl. mit ATV/r (300/100 mg 1 x tgl.) Erhöht auf 90 mg 1 x tgl. mit EFV (600 mg 1 x tgl.) OmeprazolKeine klinisch relevante Wechselwirkung Orale KontrazeptivaKeine klinisch relevante Wechselwirkung ImmunsuppressivaKeine klinisch relevante Wechselwirkung Andere DAAs ASV SOF Keine klinisch relevante Wechselwirkung Keine Arzneimittelwechselwirkungen mit Daclatasvir Keine Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 30mg 1x täglich reduziert werden bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren. Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 90mg 1x täglich gesteigert werden bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen CYP3A4-Induktoren. Koadministration mit Arzeimitteln, die starke Induktoren für CYP3A4 und P-gp sind, ist kontraindiziert. DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

16 DACLATASVIR PLUS SOFOSBUVIR ZUR BEHANDLUNG DER CHRONISCHEN HCV INFEKTION: STUDIE AI

17 Studie AI : Ziel und Design Ziel: Phase-II-Studie zur Untersuchung von DCV + Sofosbuvir (SOF), ± Ribavirin (RBV) bei nicht vorbehandelten, mit Genotyp (GT)-1-3 infizierten Patienten und bei mit GT1 infizierten Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Telaprevir (TVR) oder Boceprevir (BOC) angesprochen haben Primärer Endpunkt SVR 12 nach 12- oder 24-wöchiger Behandlung RBV: mg/Tag, gewichtsabhängig (GT 1); 800 mg/Tag (GT 2/3). GT, Genotyp, DCV, Daclatasvir, SOF, Sofosbuvir (GS-7977), RBV, Ribavirin, TVR, Telaprevir, BOC, Boceprevir, SVR, anhaltendes virologisches Ansprechen Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Chronische HCV GT1a/1b, nicht vorbeh. (n = 126) n = 41 n = 15 n = 14 C: DCV+SOF E: DCV+SOF+RBV Follow-up n = 41 n = 15 A: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF Follow-up G: DCV + SOF H: DCV+SOF+RBV Woche 24 SVR 12 Woche 12SVR 12 Chronische HCV GT2/3, nicht vorbeh. (n = 44) n = 16 Follow-up D: DCV+SOFFollow-up F: DCV+SOF+RBVFollow-up n = 14 B: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF n = 14 Follow-up Woche 24 SVR 12 I: DCV+SOF Follow-up J: DCV+SOF+RBVFollow-up n = 21 n = 20 Chronische HCV GT 1, Versagen von TVR oder BOC (n = 41) 7dLI

18 Genotyp 2/3Genotyp 1 B LI SOF+DCV (n = 16) D DCV+SOF (n = 14) F DCV+SOF +RBV (n = 14) A LI SOF+DCV (n = 15) C DCV+SOF (n = 14) E DCV+SOF +RBV (n = 15) G DCV+SOF (n = 41) H DCV+SOF +RBV (n = 41) Alter, median in Jahren Männer, n (%) 11 (69)6 (43)5 (36)7 (47)9 (64)7 (47)20 (49)21 (51) ethnische Zugehörigkeit a n (%) Weiß Schwarz 16 (100) 0 10 (71) 2 (14) 12 (86) 0 11 (73) 4 (27) 11 (79) 3 (21) 12 (80) 2 (13) 33 (81) 5 (12) 33 (81) 7 (17) HCV RNA, mittlerer log 10 IE/ml (SA) 6,5 (0,7)6,8 (0,5)6,6 (0,6)6,5 (0,5)6,6 (0,3)6,7 (0,6)6,2 (0,5)6,4 (0,6) HCV-Genotyp b n (%) 1a 1b (56) 7 (44) 0 8 (57) 6 (43) 0 9 (64) 5 (36) 11 (73) 4 (27) 0 10 (71) 4 (29) 0 11 (73) 4 (27) 0 34 (83) 7 (17) 0 33 (80) 8 (20) 0 IL28B (rs ) CC, n (%) 8 (50)5 (36)7 (50)4 (27)8 (57)4 (27)9 (22)15 (37) Metavir-Score für Fibrose c, n (%) F0 oder F1: keine oder minimal F2 oder F3: mittelgradig F4: klinisch signifikant 6 (38) 7 (44) 3 (19) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (43) 2 (14) 4 (27) 8 (53) 3 (20) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (40) 2 (13) 15 (37) 19 (46) 6 (15) 13 (32) 22 (54) 5 (12) a “ Andere” ( D, n=2; F, n=2; E, n=1; G, n=3; H, n=1). b Die Genotypen 2 und 3 sind für die Gruppen B, D und F angegeben, die Genotypen 1a und 1b für die Gruppen A, C, E und G-J. c Der Metavir-Score (auf einer Skala von F0 bis F4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem FibroTest-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www.biopredictive.com). Patienten mit einem Score von F4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe E, einen Patienten in Gruppe G und einen Patienten in Gruppe H waren keine Daten verfügbar. Studie AI : Baseline Charakteristika – naive Patienten Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21.

19 Genotyp 1 nach Therapieversagen von TVR oder BOC I DCV+SOF (n=21) J DCV+SOF+RBV (n=20) Alter, median in Jahren 5957 Männer, n (%) 13 (62)12 (60) ethnische Zugehörigkeit a n (%) Weiß Schwarz/AA 19 (91) 2(10) 18 (90) 1 (5) HCV RNA, mittlerer log 10 IE/ml (SA) 6,3 (0,4) HCV-Genotyp, b n (%) 1a 1b (76) 5 (24) 0 17 (85) 3 (15) 0 IL28B (rs ) CC, n (%) 1 (5)0 Metavir-Score für Fibrose c, n (%) F0 oder F1: keine oder minimal F2 oder F3: mittelgradig F4: klinisch signifikant 2 (10) 14 (67) 3 (14) 3 (15) 11 (55) 6 (30) a ”Andere” (J, n=1). b Genotypen 1a und 1b für die Gruppen I und J. c Der Metavir-Score (auf einer Skala von F0 bis F4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem FibroTest-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www.biopredictive.com). Patienten mit einem Score von F4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe I waren keine Daten verfügbar. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Studie AI : Baseline Charakteristika – naive Patienten

20 a A LI b SOF, DCV + SOF H DCV + SOF + RBV C DCV + SOF E DCV + SOF + RBV G DCV + SOF 24 Wochen HCV RNA

21 J DCV + SOF + RBV a Ein Patient mit fehlenden Daten in Follow-up Woche 12 erreichte ein SVR 24 I DCV + SOF Wochen a HCV RNA

22 Studie AI : virologischer Durchbruch und Rezidiv Virologischer Durchbruch, definiert als bestätigter Anstieg des HCV RNA-Wertes von ≥ 1 log 10 IE/ml von Nadir oder ein bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml in oder nach Woche 8. Ein Rezidiv war definiert als bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml bei Patienten mit einem HCV-RNA-Wert am Behandlungsende von < 25 IE/ml. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21. Bestätigt bei einem GT3-infizierten Patienten (LI SOF + DCV Gruppe B) Vorbestehender NS5A-A30K-Polymorphismus bei Studienbeginn und Rezidiv ̶ Beim Rezidiv wurden keine anderen resistenzbedingten Veränderungen festgestellt Rezidiv GT3-Patient (LI SOF + DCV Gruppe B) ̶ RNA nachweisbar in den Wochen 8 und 10 (aber < 25 IE/ml) ̶ in Woche 12 keine HCV-RNA nachweisbar ̶ SVR wurde nach Rescue-Behandlung (Peginterferon alpha + RBV) erreicht Virologischer Durchbruch GT1a-Patient (LI SOF + DCV Gruppe A) ̶ intravenöser Drogenkonsum in der Vorgeschichte ̶ HCV-RNA 670,722 IE/ml bei der Nachkontrolle nach Woche 24 ̶ andere Virussequenzen als bei Studienbeginn, was gegen ein Rezidiv spricht Neue HCV- Infektion

23 Bei 97 % (31/32) der Patienten mit vorbestehenden DCV-Resistenzvarianten wurde ein SVR erzielt –Bei nur einem Patienten wurde ein Rezidiv bestätigt (GT3 des SOF-Lead-in Arms) NS3-Polymorphismen im Zusammenhang mit Resistenzen gegen TVR und BOC wurden bei 45 % (19/41) der Gruppen mit einem PI-Therapieversagen festgestellt –Bei allen Patienten wurde nach Behandlungswoche 12 oder später ein SVR erzielt Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21 (supplementary material). Bei einem von 32 Patienten kam es zum Rezidiv Studie AI : vorbestehende Resistenzvarianten gegen DCV und virologisches Ergebnis

24 Behandlungsdauer Nicht vorbehandelte Patienten Nach Therapieversagen von TVR oder BOC 24 Wochen12 Wochen24 Wochen Patienten mit Ereignis, n (%) A und B SOF 7 T Lead-in SOF +DCV (n = 31) C und D DCV+SOF (n = 28) E und F DCV+SOF +RBV (n = 29) G DCV+SOF (n = 41) H DCV+SOF +RBV (n = 41) I DCV+SOF (n=21) J DCV+SOF +RBV (n=20) Alle UE 25 (81)26 (93)26 (90)38 (93) 16 (76)20 (100) UE, die bei ≥25 % in einer beliebigen Gruppe vorkommen a Ermüdung Kopfschmerzen Übelkeit 9 (29) 5 (16) 5 (16) 14 (50) 8 (29) 9 (32) 9 (31) 11 (38) 9 (31) 16 (39) 14 (34) 8 (20) 15 (37) 9 (22) 8 (20) 6 (29) 7 (33) 0 9 (45) 7 (35) 2 (10) UE 3. oder 4. Grades 02 (7) b 2 (7)1 (2)001 (5) Abbruch aufgrund Ue d 01 (4)1 (3)0000 SUE c 2 (6)4 (14)2 (7)1 (2)001 (5) Laboranomalien 3. oder 4. Grades, die bei ≥ 3 Patienten einer beliebigen Gruppe auftraten Phosphor < 2,0 mg/dl Glukose Nüchternwert > 250 mg/dl Wert nicht nüchtern > 250 mg/dl (4) 0 1 (3) 0 1 (2) 0 3 (7) 0 1 (5) 0 1 (5) Studie AI : unerwünschte Ereignisse a Alle aufgeführten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. B 2 Patienten hatten insgesamt 4 Ereignisse. c5 Ereignisse einer Überdosis (zusätzliche Gaben des Prüfpräparats), die als SUE eingestuft wurden, sind in der Tabelle nicht enthalten; es wurden bei keiner Überdosis klinisch relevante Auswirkungen angegeben. d1 Patient aufgrund von Fibromyalgie / 1 Patient aufgrund eines Apoplexes Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:211–21.

25 DCV + SOF (±RBV) zeigte hohe Ansprechraten unabhängig vom Virus-Subtyp oder einem vorherigen Versagen auf eine Behandlung mit Proteaseinhibitoren (PI) –Der SVR 12 -Anteil betrug 89 bis 100 % bei nicht vorbehandelten Patienten und 98 % bei GT1-Patienten, bei denen es zu einem PI-Therapieversagen gekommen war –Die Ergebnisse mit und ohne RBV fielen ähnlich aus DCV + SOF war mit hohen Raten eines anhaltenden virologischen Ansprechens bei schwer zu behandelnden Populationen assoziiert –Der SVR 12 -Anteil betrug 89 % bei GT 3 und 98 % bei GT 1a –Die Wirksamkeit wurde auch gezeigt bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose Die Wirksamkeit von DCV + SOF bleibt auch bei Vorliegen eines NS5A-Polymorphismus oder bei NS3-Polymorphismen erhalten, die mit Resistenzen gegen TVR und BOC einhergehen. DCV war gut verträglich und wies somit ein günstiges Verträglichkeitsprofil auf: –Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Ermüdung, Kopfschmerzen und Übelkeit) waren gering bis mittelgradig ausgeprägt –Die beiden Patienten, die die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, erreichten dennoch ein SVR 24 Studie AI : Zusammenfassung

26 Daclatasvir Anwendungsgebiete 4.1 Daclatasvir wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1). Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen, siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

27 Daclatasvir: Kurze Therapiedauer DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014 Die Therapiedauer richtet sich nach dem Genotyp, der Vorbehandlung und der Krankheitsprogression

28 Tabelle 5: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 therapienaiv nach Versagen einer vorausgegangenen Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir Daclatasvir + Sofosbuvir N=70 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin N=56 Alle N=126 Daclatasvir + Sofosbuvir N=21 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin N=20 Alle N=41 Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 70 (100%)56 (100%)126 (100%)19 (91%)19 (95%)38 (93%) SVR12 (insgesamt)*70 (100%)55 (98%)*125 (99%)*21 (100%)20 (100%)41 (100%) 12 Wochen Behandlungsdauer 41/41 (100%)40/41 (98%)81/82 (99%)-- 24 Wochen Behandlungsdauer 29/29 (100%)15/15 (100%)44/44 (100%)21 (100%)20 (100%)41 (100%)  F3 Leberfibrose -- 41/41 (100%)-- 20/20 (100%) * Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert

29 Tabelle 6: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCV- Genotyp 2 oder 3 Genotyp 2Genotyp 3 Daclatasvir + Sofosbuvir N=17 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin N=9 alle mit Genotyp 2 Infizierten N=26 Daclatasvir + Sofosbuvir N=13 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin N=5 alle mit Genotyp 3 Infizierten N=18 Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 17 (100%)9 (100%)26 (100%)11 (85%)5 (100%)16 (89%) SVR12*17 (100%)8 (89%)*25 (96%)*11 (85%)5 (100%)16 (89%)  F3 Leberfibrose 8/8 (100%)5/5 (100%) Virologisches Versagen Virologischer Durchbruch ** 0001 (8%)01 (6%) Rückfall **0001/11 (9%)01/16 (6%) *Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert

30 Daclatasvir -Zusammenfassung * Langzeit-Follow-up-Studien haben gezeigt, dass eine SVR 12 in über 99% der Fälle einer endgültigen Ausheilung der HCV-Infektion entspricht. 3, 4 ** Proteaseinhibitoren (Boceprevir oder Telaprevir) 1.DAKLINZA® Fachinformation, Stand Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M., et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014;370: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 60: Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, et al. A sustained virologic response is durable in patientes with chronic hepatitis C treated with peginterferonalfa-2a and ribavirin. Gastroenterology. 2010; 139:

31 Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, oder Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen

32 Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, oder Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen

33 Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, oder Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen

34 EASL Guidelines Empfehlungen für Genotyp 1, 4, 5, 6 Simeprevir (Olysio ® ) SMV + Peg + RBV 24 Wochen, Naive/Relapser 48 Wochen Part./Null (GT 1, Ø Q80K, GT 4) Sofosbuvir (Sovaldi ® ) SOF + Peg + RBV 12 Wochen (GT 1, 4, 5, 6) Simeprevir + Sofosbuvir SMV + SOF 12 Wochen (ev. RBV bei Null Responder/Zirrhose) (GT 1, 4 IFN-Intoleranz) Daclatasvir (Daklinza ® ) DCV + Peg + RBV 24 Wochen RGT (davon 12 PR oder 12 PRD) (GT 1b) 12 Wochen Sofosbuvir + Daclatasvir SOF + DCV 12 Wochen Naive (evl. RBV bei Zirrhose) 24 Wochen, vorbehandelt (evl. + RBV bei (Null Responder/Zirrhose)) (GT 1, 4) SOF + RBV 24 Wochen bei IFN- Intoleranz, BOC und TVR nur wenn keine andere DAA verfügbar

35 EASL Guidelines Empfehlungen für Genotyp 2, 3 Sofosbuvir (Sovaldi ® ) SOF + Peg + RBV 12 Wochen (GT 2, 3) Sofosbuvir SOF + RBV 24 Wochen (nicht bei vorb. Pat. Zirrhose) Sofosbuvir + Daclatasvir (Daklinza ® ) SOF + DCV 12 Wochen Naive 24 Wochen bei vorbehandelten Patienten Sofosbuvir SOF + RBV 12 Wochen (16-20 bei vorb. Patienten insbes. + Zirrhose) (GT 2)

36 Daclatasvir: Kurze Therapiedauer 1 1.DAKLINZA® Fachinformation, Stand EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection, J Hepatol. 2014;60:

37 Alternativen (Back-ups) 040 Studie

38 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April n = 21 n = 20 Woche 24 N=14 n = 15 N=15 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl.Follow-up 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl. + RBVFollow-up 400 mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage, dann 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl. Follow-up SVR 4 SVR 12 SVR 24 SVR 48 n = mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl. Follow-up 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up Woche 12SVR 4 SVR 12 SVR 24 SVR mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl.Follow-up 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl. + RBVFollow-up Woche 24SVR 12 SVR 4 Nicht vorbehandelt (GT-1a/1b): Nach Therapieversagen von TVR/BOC (GT-1a/1b): Daclatasvir + Sofosbuvir – AI : Studiendesign  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC

39 Parameter 24-wöchige Behandlung12-wöchige BehandlungTherapieversagen von TVR/BOC SOF LI + DCV N=15 DCV + SOF N=14 DCV + SOF + RBV N=15 DCV + SOF N=41 DCV + SOF + RBV N=41 DCV + SOF N=21 DCV + SOF + RBV N=20 Alter, median in Jahren männlich, n (%)7 (47)9 (64)7 (47)20 (49)21 (51)13 (62)12 (60) Ethnische Zugehörigkeit, n (%) Weiß Schwarz/AA Andere 11 (73) 4 (27) 0 11 (79) 3 (21) 0 12 (80) 2 (13) 1 (7) 33 (80) 5 (12) 3 (7) 33 (80) 7 (17) 1 (2) 19 (90) 2 (10) 0 18 (90) 1 (5) 1 (5) HCV RNA, mittlerer log10 IE/ml (SA)6,5 (± 0,5)6,6 (± 0,3)6,7 (± 0,6)6,2 (± 0,5)6,4 (± 0,6)6,3 (± 0,4) HCV-Genotyp, n(%) 1a 1b 11 (73) 4 (27) 10 (71) 4 (29) 11 (73) 4 (27) 34 (83) 7 (17) 33 (80) 8 (20) 16 (76) 5 (24) 17 (85) 3 (15) IL28B-Genotyp, n (%) CC CT oder TT 4 (27)8 (57)4 (27)9 (22)15 (37) 1 (5) 20 (95) 0 20 (100) METAVIR-Score, n (%) F0-F1 F2-F3 F4 4 (27) 8 (53) 3 (20) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (40) 6 (40) 2 (13) 15 (37) 19 (46) 6 (15) 13 (32) 22 (54) 5 (12) 2 (10) 14 (67) 3 (14) 3 (15) 11 (55) 6 (30) Nach TVC 1, n (%) Nach BOC 1, n (%) 15 (71) 7 (33) 18 (90) 2 (10) Nach Durchbruch oder ausbleibendem Ansprechen, n (%) 12 (57)17 (85) TVR- oder BOC-Resistenz durch NS3-Polymorphismus, n (%) 10 (48)9 (45) DCV-Resistenz durch NS5A-Polymorphismus, n (%) 2 (10)1 (5) 1 1 Patient in der Gruppe DCV/SOF erhielt sowohl TVR als auch BOC Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Daclatasvir + Sofosbuvir – AI : Demographische Daten zu Studienbeginn  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC

40 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April DCV + SOF (24 Wochen) DCV + SOF + RBV (24 Wochen) DCV + SOF + RBV (12 Wochen) HCV RNA < LLOQ (% Patienten) SOF LI + DCV (24 Wochen) DCV + SOF (12 Wochen) DCV + SOF Therapieversagen von TVR/BOC DCV + SOF + RBV Therapieversagen von TVR/BOC Fehlende Werte Woche 4EOT*SVR 4 SVR 12 SVR * * * 1 Patient erschien nicht zum Follow-up Daclatasvir + Sofosbuvir – AI : Virologisches Ansprechen  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC

41 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April NS3- Polymorphismus in der Aminosäure- position NS3 Anzahl der Patienten HCV- Genotyp (1a/1b) Virologisches Ansprechen V36M-R155K61aSVR 12 (alle Patienten) R155K31aSVR 12 (alle Patienten) V36L-R155K11aSVR 12 T54S-R155K11aSVR 12 T54S-V55I-R155K11aSVR 12 V36M11aSVR 12 V36M-V55I11aSVR 12 V36M-V55A-R155K11aSVR 12 V36M-R155K-I170T11aSVR 12 V36A11bSVR 12 V55A11bSVR 12 V170T11bSVR 12 Daclatasvir + Sofosbuvir – AI : Virologisches Ansprechen  GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC

42 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April ParameterSOF LI + DCV (N = 16)DCV + SOF (N = 14) Alter, median in Jahren männlich, n (%)11 (69)6 (43)5 (36) Ethnische Zugehörigkeit, n(%) Weiß Schwarz/AA Andere 16 (100) (71) 2 (14) 2 (14) 12 (86) 0 2 (14) HCV RNA, mittlerer log 10 IE/ml (SA)6,5 (± 0,7)6,8 (± 0,5)6,6 (± 0,6) HCV-Genotyp (56) 7 (44) 8 (57) 6 (43) 9 (64) 5 (36) IL28B-Genotyp (rs ), n (%) CC8 (50)5 (36)7 (50) METAVIR-Score, n (%) F0-F1 F2-F3 F4 6 (38) 7 (44) 3 (19) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (43) 6 (43) 2 (14) 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl.Follow-up N=14 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up N = mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage, dann 60 mg DCV 1 x tgl mg SOF 1 x tgl. Follow-up N=16 Woche 24SVR 4 SVR 12 SVR 24 SVR 48 Nicht vorbehandelt (GT-2/-3): Daclatasvir + Sofosbuvir – AI : Studiendesign  GT 2 & 3 nicht vorbehandelt

43 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370:211-21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9-13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April b DCV + SOF (24 Wochen) DCV + SOF + RBV (24 Wochen) HCV RNA < LLOQ (% Patienten) 0 Woche 4 EOT* SVR 4 SVR 12 SVR 24 SOF LI + DCV (24 Wochen) 94 a 88 a 93 b a 1 Patient (GT-3) hatte ein Rezidiv; NS5A-A30K-Polymorphismus (in Verbindung mit DCV-Resistenz) bei Studienbeginn und nach 4 BW festgestellt. 1 Patient (GT-3) erfüllte die Prüfplan-Definition des virologischen Durchbruchs; zusätzliche Gabe von peg-IFN alpha /RBV – SVR 24 erreicht b 2 erschienen nicht zum Follow-up nach EOT; 1 kehrte nach 24 BW HCV RNA < LLOQ-TND zurück Fehlt Daclatasvir + Sofosbuvir – AI : Virologisches Ansprechen  GT 2 & 3 nicht vorbehandelt


Herunterladen ppt "Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392DE14PR07861 Stand: Sept2014."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen