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Pathophysiologie der Depression Solothurn, 26. August 2010 Prof. Dr. med. Martin Hatzinger Psychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel Universitäres.

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1 Pathophysiologie der Depression Solothurn, 26. August 2010 Prof. Dr. med. Martin Hatzinger Psychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

2 Obach Pathophysiologie der Depression Überblick  Einleitung  Aminerge Hypothese  Neuroanatomie & Neuroimaging  Neuroendokrinologie  Neurogenese  Genetik  Zusammenfassung Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

3 Obach Diagnostik: DSM-IV und ICD-10 Symptome Syndrom QuerschnittLängsschnitt Verlauf Diagnose „Klinische Phänotypen“ Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Einleitung

4 Obach Symptome der Depression Hauptsymptome 1. Gedrückte Stimmung 2. Interessen-/Freudlosigkeit 3. Antriebsstörung Weitere Symptome 1. Gestörtes Selbstwertgefühl 2. Denk-/Konzentrationsstörung 3. Suizidalität 4. Gestörte Psychomotorik 5. Schlafstörungen 6. Appetitstörungen Dauer Mindestens 2 Wochen Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Problem Klinischer Phänotyp ist kein valides Abbild der Pathophysiologie Biomarker Objektiv messbarer Indikator für normale bzw. pathogenetische Prozesse bzw. Ansprechen auf eine therapeutische Intervention Biomarker Working Group, Clin Pharmacol Ther 69, 2001 ICD-10, WHO 1994; DSM-IV, APA, 1994

5 Obach Aminerge Hypothese der Depression (1) Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

6 Obach Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; 2000:254. Wechselwirkungen von Serotonin- und Noradrenalin- Neuronen Präsynaptischer Alpha 2- Autorezeptor Postsynaptscher Alpha 2- Hetero-Rezeptor Alpha 1-Rezeptor Alpha 2-Antagonist 5-HT NA Stimulierung von 5-HT Hem- mung von 5-HT

7 Obach Aminerge Hypothese der Depression Serotonerge und noradrenerge Bahnen im Gehirn Based on: Cooper JR, et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2003.Cooper JR, et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New York: Oxford University Press; limbisches System präfrontalerKortex Locuscoeruleus (Noradrenerge Neurone) Neurone) Nuclei raphe (Serotonerge Neurone) Amygdala Hippocampus absteigende 5-HT- Bahnen absteigende NA-Bahnen Neuroanatomie

8 Obach Sheline et al (Kernspintomographische Volumenmessung des Hippokampus 38 Patientinnen mit remittierter rezidivierender Depression) Konsequenz nicht behandelter Depressionen Schrumpfung von Gehirnteilen (Hippokampus) in Abhängig- keit der Dauer von unbehandelten Depressionen Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

9 Obach Goldapple, K. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:34-41 Changes in regional glucose metabolism (PET) following treatment In CBT- responders: Frontal and parietal decreases; hippocampal increases In Paroxetine responders: prefrontal increases; hippocampal and subgenual cingulate decreases Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression CBT vs. Paroxetine Neuroimaging (2)

10 Obach Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Neuroendokrinologie Funktionstests als Biomarker - DST - DEX/CRH-Test Depression - Basalcortisol - CRH-Stimulation - CRH im CSF - CRH-Bindung

11 Obach Psychosoziale Stressoren interagieren mit Stressregulation Depressions- tiefe „ endogen “ Psychosoziale Stressoren „ exogen “ Stress-Vulnerabilitäts-Modell der Depression Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Kindling Model der Depression: Neurobiologisches Korrelat ?

12 Obach CRH Corticotropin-Releasing Hormone AVP Arginin-Vasopressin Neuropeptide Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

13 Obach Holsboer & Ising, Annu Rev Psychol 61:81-109, 2010 Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Aktivierung des HPA-Systems und von Neurotransmittern Die duale Wirkung von CRH und AVP V1-R-Antagonist CRH1-R-Antagonist

14 1. Gould E. Serotonin and hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S.Gould E. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S. 2. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7): Duman RS, et al. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7): Kojima M, et al. Pre- and post-synaptic modification by neurotrophins. Neurosci Res. 2002;43(3): Eriksson PS, Wallin L. Functional consequences of stress-related suppression of adult hippocampal neurogenesis- a novel hypothesis on the neurobiology of burnout. Acta Neurol Scand. 2004;110(5): Kojima M, et al. Neurosci Res. 2002;43(3): Eriksson PS, Wallin L. Acta Neurol Scand. 2004;110(5): Neurogenese Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)  Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die Neurogenese in den wichtigsten Hirnregionen abläuft (z.B. im Hippocampus). 1  Der Wachstumsfaktor BDNF wird mit der Produktion, dem Wachstum und der Entwicklung neuer Neuronen in Verbindung gebracht. 2*  Neurotrophine verändern die synaptische Transmission aktivitätsabhängig. 3*  Neurogenese und BDNF-Produktion werden bei Stress herabreguliert. 2,4* *In präklinischen Studien

15 Obach Neurogenese und Depression Die Rolle von BDNF 1. Duman RS, et al. 1. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7): Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7): Shimizu E, et al. 2. Shimizu E, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry. 2003;54(1): Duric V, McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brain-derived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress. Neuroscience. 2005;133(4):  BDNF hat neurotrophische Effekte, die Neurogenese, Belastbarkeit von Zellen und neuronale Plastizität fördern 1  Diese beeinflussen die Prozesse, die an der Regulierung von Gemütsstimmungen 2 und Schmerzempfinden 3 beteiligt sind  Es liegen Beweise vor, dass 5-HT und NA bei der Regulierung der BDNF-Bildung eine Rolle spielen 1  Die Konzentration von BDNF ist bei einer Depression niedriger. Die Konzentration steigt mit der erhöhten Menge an 5-HT und NA sowie nach Behandlungen mit Antidepressiva 1,2

16 Obach Woher kommen Depressionen ? Depression GeneUmwelt Genetik Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

17 Obach niedrig hoch Vulnerabilitäts-Stress Modell Krankheitsschwelle Stressoren / Umwelt Vulnerabilität / Veranlagung / Gene Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

18 Obach Depression Populationsgenetik Lebenszeitprävalenz Kontrollen 7% Verwandte 1. Grades20% Beide Elternteil50% Zweieiige Zwillinge15% Eineiige Zwillinge65% Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

19 Obach Genetik vs. Umwelt: Der Dex/CRH-Test Plasma cortisol concentrations (mean) in the DEX/CRH-test in patients with depression healthy controls with first degree relatives having major depression healthy controls without family history of psychiatric disorder Holsboer et al Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Heim et al Plasma cortisol concentrations (mean) in the DEX/CRH-test in men with early life trauma and major depression with early life trauma without major depression without early life trauma, but with current major depression

20 Obach Genetik vs. Umwelt Auftreten einer Depression nur bei Disposition ERHÖHTES RISIKO VERMINDERTES RISIKO manisch depressiv manisch depressiv Stress gefährdende Mutationen schützende Mutationen Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel FKBP5

21 Obach Perspektive für eine personalisierte Psychiatrie Personalisierte Diagnostik Differenzielle therapeutische Ansätze Personalisierte Therapie und Prävention Individueller Genotyp Biomarker Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Klinischer Phänotyp

22 Obach Pathophysiologie der Depression Zusammenfassung  (1) Depression kann eine chronische, rezidivierende und progrediente Erkrankung sein.  (2) Depression und Neuroanatomie: Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Bildgebung bei Depression nachweisbar.  (3) Depression und aminerge Hypothese: Die bei Depression betroffenen zerebralen Gebiete zeigen signifikante noradrenerge und serotonerge Innervation; sie stehen in einer komplexen Wechselwirkung. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel

23 Obach Pathophysiologie der Depression Zusammenfassung Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel  (4) Depression und neuroendokrine Hypothese: Die Stressachsenregulation ist eng mit der Pathogenese, dem Verlauf und dem Therapieerfolg assoziiert  (5) Depression und Neurogenese: Depression, Stress und Schmerzen gehen mit einer ähnlichen Unterdrückung neurotropher Faktoren und einer ähnlichen Beeinträchtigung der Neuroplastizität einher  (6) Depression und Genetik: Hereditäre Belastung (Populationsgenetik). Identifikation einzelner Gene, die das Risiko für die Erkrankung (Kausalgenetik) als auch die Therapie (Pharmakogenetik) beeinflussen

24 Obach Kausalzusammenhänge Neue Therapiestrategien Pathophysiologie der Depression Zusammenfassung Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel klinischer Phänotyp BiomarkerGenotyp Psychopathologie Subtyp Komorbidität Psychosoziale Faktoren ++ Neuroendokrinologie Schlafphysiologie Neuroimaging Proteom Kausalgenetik Pharmakogenetik


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