Ein evidenzbasierter Algorithmus für das PAH- Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose: Die DETECT-Studie.

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1 Ein evidenzbasierter Algorithmus für das PAH- Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose:
Die DETECT-Studie

2 Die systemische Sklerose (SSc)
HINTERGRUNDINFORMATIONEN ZUM KRANKHEITSBILD Die systemische Sklerose (SSc)

3 Die systemische Sklerose (SSc): Eine komplexe Bindegewebserkrankung
Unbekannte Ätiologie Klinische Kennzeichen Verhärtung der Haut (Sklerodermie) Raynaud-Phänomen Charakteristika Vaskulopathie mit ausgedehnten mikrovaskulären Schäden Autoimmunität Fibrose von Haut, Blutgefäßen und inneren Organen mit übermäßiger Kollagen-Ablagerung in Haut und inneren Organen Unvorhersehbarer Krankheitsverlauf Derzeit nicht heilbar Die systemische Sklerose (oder Sklerodermie) ist eine komplexe Bindegewebserkrankung unbekannter Ätiologie. Charakteristische Merkmale sind fibrotische Veränderungen der Haut und des darunter liegenden Gewebes. Diese führen zur Verhärtung und - damit einhergehend - Vernarbung der Haut, den auffallendsten Symptomen der Erkrankung. Auch innere Organe sind betroffen. Die Veränderungen gehen mit Anomalien und Fibrose von Blutgefäßen einher. Abraham DJ et al. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 Suppl 3: iii3–iii7.

4 Systemische Sklerose: Epidemiologie und Klassifikation
Jährliche Inzidenz: 40–190 Fälle je 1 Million Personen1 Prävalenz: 82–242 Fälle je 1 Million Personen1 Üblicherweise in zwei wichtige Unterformen eingeteilt Diffuse systemische Sklerose (dcSSc) Limitierte systemische Sklerose (lsSSc) Die systemische Sklerose wird üblicherweise abhängig von den betroffenen Geweben und Organen sowie von klinischen Befunden in zwei große Unterformen eingeteilt, die diffuse systemische Sklerose (dcSSc) und die limitierte systemische Sklerose (lsSSc). 1. Vonk MC et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 961–5.

5 Diagnose der systemischen Sklerose
Typische Verdickung und Verhärtung der Haut (Sklerose) Das gleichzeitige Auftreten einer Induration der Haut mit einem oder mehreren der folgenden Symptome unterstützt die Diagnose Neu aufgetretene(s) Sodbrennen und/oder Dysphagie Akutes Auftreten von Hypertonie und Niereninsuffizienz Belastungsdyspnoe im Zusammenhang mit ILD oder PAH Diarrhö mit Malabsorption oder Pseudoobstruktion des Darms Teleangiektasien im Bereich von Gesicht, Zunge, Lippen oder Händen Digitale Ulzerationen Typische mikrovaskuläre Veränderungen bei der Nagelfalzkapillaroskopie Nachweis von spezifischen Autoantikörpern unterstützt die Diagnose Antinukleäre Antikörper (AK), Anti-Centromer-AK, Anti-Topoisomerase-I-(Scl70)AK, Anti-RNA-Polymerase-AK, Anti-U3-RNP-AK Typische Veränderungen, die an die Diagnose systemische Sklerose denken lassen, sind die Verdickung und Verhärtung der Haut (Sklerose), die normalerweise an den Fingern beginnen. In der Regel tritt mehrere Wochen bis mehrere Jahre vor den Hautmanifestationen ein Raynaud-Phänomen auf. Zusätzliche extrakutane Merkmale, Anomalien in der Kapillaroskopie und charakteristische Autoantikörper unterstützen die Diagnose. Das gleichzeitige Auftreten von Induration der Haut mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Merkmale unterstützt die Diagnose SSc ebenfalls: Neu aufgetretene(s) Sodbrennen und/oder Dysphagie, die auf Motilitätsstörungen des distalen Ösophagus zurückzuführen sind Akutes Auftreten von Hypertonie und Niereninsuffizienz Belastungsdyspnoe im Zusammenhang mit einer interstitiellen Lungenerkrankung Belastungsdyspnoe im Zusammenhang mit einer pulmonal arteriellen Hypertonie Diarrhö mit Malabsorption oder Pseudoobstruktion des Darms Teleangiektasien im Bereich von Gesicht, Zunge, Lippen oder Händen Digitale Ulzerationen Typische mikrovaskuläre Veränderungen bei der Nagelfalzkapillaroskopie Der Nachweis von charakteristischen Autoantikörpern unterstützt die Diagnose SSc. Spezifische Autoantikörper sind Anti-Centromer-Antikörper (ACA), Anti-Topoisomerase-I(Sdl-70)-Antikörper, Anti-RNA-Polymerase-Antikörper und Anti-U3-RNP-Antikörper. Darüber hinaus wird häufig ein positives Ergebnis für antinukleäre Antikörper beobachtet (mit nukleolärem Färbungsmuster). Das Raynaud-Phänomen tritt in der Regel mehrere Wochen bis mehrere Jahre vor den Hautmanifestationen auf. Hachulla E and Launay D. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40: 78–83.

6 Symptome und Befunde bei lsSSc und dcSSc
Befallene Hautbereiche blau Limitierte systemische Sklerose Diffuse kutane systemische Sklerose PAH und ILD Kardiale Beteiligung Renale Krise Dieses Dia zeigt die wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Unterformen der systemischen Sklerose: Die lsSSc ist durch eine ausschließlich distal der Ellbogen und Kniegelenke auftretende Hautverdickung definiert. Diese kann von Veränderungen im Gesicht wie beispielsweise Teleangiektasien begleitet sein, was aber nicht zwingend ist. Demgegenüber ist die dcSSc durch eine Hautverdickung sowohl proximal als auch distal der Ellbogen und Kniegelenke definiert, die von Veränderungen im Bereich des Gesichts oder am Rumpf begleitet sein kann. Entsprechend ist die bei der systemischen Sklerose zu beobachtende charakteristische Hautverdickung bei der lsSSc in der Regel auf Hände, Füße und Gesicht begrenzt. Die lsSSc wird manchmal auch „CREST“-Syndrom genannt; dieses Akronym wurde in der Vergangenheit verwendet und setzt sich aus den Anfangsbuchstaben der englischen Bezeichnungen der Hauptmerkmale der lsSSc zusammen: „Calcinosis“ (Kalzinose; Calcium-Ablagerungen in den Weichgeweben), „Raynaud‘s phenomenon“ (Raynaud-Phänomen; mit Gefäßverengung einhergehende Erkrankung der Finger), „Esophageal dysmotility“ (Motilitätsstörung des Ösophagus); „Sclerodactyly“ (Sklerodaktylie; lokalisierte Verdickung und Straffung der Haut an den Fingern und Zehen) sowie „Telangiectasis“ (Teleangiektasien; Sichtbarwerden von erweiterten, nahe unter der Haut gelegenen kleinen Blutgefäßen). Die dcSSc ist eine schwere Erkrankungsform und geht mit schnellerem Auftreten, ausgedehnterer Hautverhärtung und schwererer Schädigung innerer Organe einher. Eine Beteiligung innerer Organe ist bei der dcSSc häufiger, kann aber grundsätzlich bei beiden Unterformen der Erkrankung auftreten. Eine der häufigsten Formen der Lungenbeteiligung ist die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), die bei bis zu 16 % der Patienten mit systemischer Sklerose diagnostiziert wird. Allgemein können bei der systemischen Sklerose mehrere Organe beteiligt sein: Niere: Sklerodermie assoziierte renale Krise Lunge: PAH und interstitielle Lungenerkrankung (ILD) Gastrointestinaltrakt: gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD) Haut: Verdickung, Raynaud-Phänomen, digitale Ulzerationen (DU) Herz: Fibrose, Erregungsleitungsstörungen. Digitale Ulzerationen GERD GERD: Gastroösophageale Refluxerkrankung; ILD: Interstitielle Lungenerkrankung; PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie 6

7 Die PAH ist heute eine führende Todesursache bei der systemischen Sklerose
50 40 Lungenfibrose 30 Häufigkeit (%) Pulmonal arterielle Hypertonie 20 Dieses Dia zeigt die Veränderungen bei den Ursachen von SSc-bezogenen Todesfällen über die Zeit. Tödliche renale Krisen sind über die letzten 30 Jahre deutlich seltener geworden. Dies ist vermutlich auf die frühere Diagnosestellung und aggressive Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern zurückzuführen, die einer Niereninsuffizienz vorbeugen oder diese sogar zurückbilden können. Der Anteil der SSc-Patienten, die an einer Lungenfibrose versterben, hat zugenommen. Möglicherweise leben Patienten, die in den 1970er-Jahren an anderen SSc-bedingten Ursachen verstorben wären, heute länger. Die vermehrten Todesfälle durch Lungenfibrose sind wahrscheinlich auf diese zusätzlichen Lebensjahre sowie auf das langsame Fortschreiten der Fibrose, Alterungsvorgänge und Infektionen zurückzuführen. Die pulmonal arterielle Hypertonie war in den 1970er-Jahren die zweithäufigste Sklerodermie-bedingte Todesursache und gehört auch heute noch zu den führenden Todesursachen. Die Zunahme der Todesfälle durch PAH ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass heute aggressiver nach dieser Erkrankung gesucht wird, seit sie behandelbar ist. 10 Renale Krise 1972–1976 1977–1981 1982–1986 1987–1991 1992–1996 1997–2001 Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940–4. 7

8 HINTERGRUNDINFORMATIONEN ZUM KRANKHEITSBILD
Pulmonal arterielle Hypertonie in Assoziation mit systemischer Sklerose (APAH-SSc)

9 PAH-Prävalenz bei der systemischen Sklerose
Literaturstelle Methode Diagnose-verfahren PAH-Prävalenz Mukerjee; 2003, UK n = 722, einzelnes Zentrum prospektiv 1998–2002 RHC 12 % Hachulla; 2005, Frankreich n = 599, multizentrisch prospektiv, Querschnittsstudie 8 % Phung; 2009, Australien n = 184, einzelnes Zentrum 13 % 1. Mukerjee D et al. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088–93. 2. Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 3792–800. 3. Phung S et al. Intern Med J 2009; 39: 682–91. RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung 9

10 Diagnostische Kriterien der PAH
Die PAH ist definiert als mPAP ≥ 25 mmHg in Ruhe, bestimmt mittels Rechtsherzkatheter-Untersuchung Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck) ≤ 15 mmHg Zusätzliche diagnostische Kriterien sind Normales oder verringertes Herzzeitvolumen Pulmonaler Gefäßwiderstand > 3 Wood-Einheiten Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537. McLaughlin VV et al. Circulation 2009; 119: 2250–94. mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck 10

11 PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose – französische Studie
Studie mit Patienten aus dem französischen PAH-Register und dem ItinerAIR-Sclerodermie-Programm Die Studie verglich Patienten der „Routine“-Kohorte und der „diagnostizierten“ Kohorte. „Routine“-Kohorte: konsekutive symptomatische erwachsene SSc-Patienten, bei denen zwischen Oktober 2002 und Oktober 2003 mittels RHC eine PAH diagnostiziert wurde (bei Rekrutierung in das PAH-Register) „Diagnostizierte“ Kohorte: konsekutive SSc-Patienten, die zwischen September und September 2003 in das ItinerAIR-Sclerodermie-Programm aufgenommen wurden und bei denen später mittels RHC eine PAH diagnostiziert wurde Es wurden die klinischen Merkmale bei Diagnosestellung der PAH und die nachfolgende 8-Jahres-Mortalität in den beiden Kohorten verglichen. Das französische PAH-Register: geführt an 17 Universitätskliniken mit Spezialzentrum für Gefäßerkrankungen der Lungen. Das ItinerAIR-Sclerodermie-Programm: durchgeführt an 21 französischen Universitätskliniken mit Spezialzentrum für systemische Sklerose. RCH: Rechtsherzkatheteruntersuchung Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30. 11

12 „Diagnostizierte“ Kohorte (n = 16)
Auswirkungen des PAH-Screenings bei SSc: Hämodynamik bei Diagnosestellung der PAH „Routine“-Kohorte (n = 16) „Diagnostizierte“ Kohorte (n = 16) p-Wert RAP (mmHg) 9 ± 6 6 ± 4 0,02 mPAP (mmHg) 47 ± 12 34 ± 9 mPCWP (mmHg) 8 ± 4 9 ± 3 0,72 Herzzeitvolumen (l/min) 3,74 ± 1,25 5,53 ± 0,81 0,009 Herzindex (l/min/m2) 2,55 ± 1,01 3,06 ± 0,75 0,14 PVRI (dyn/sec/cm5/m2) 1.299 ± 428 734 ± 486 0,01 Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung. Die SSc-Patienten mit PAH der „diagnostizierten“ Kohorte wiesen eine bessere kardiopulmonale Hämodynamik bei erhaltener Rechtsherzfunktion (niedrigerer RAP, mPAP und PVR und höheres Herzzeitvolumen) auf als die SSc-Patienten mit PAH der „Routine“-Kohorte. Ein im Dia nicht gezeigtes Ergebnis der Studie war, dass SSc-Patienten mit PAH, bei denen im Rahmen der klinischen Routinepraxis eine funktionelle Klasse III diagnostiziert wurde, eine stärker beeinträchtigte Hämodynamik hatten als Patienten, die im Rahmen des systematischen Diagnose-Programms der funktionellen Klasse III zugeteilt wurden. mPCWP: Mittlerer pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); PVRI: Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex; RAP: Rechtsatrialer Druck Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.

13 Auswirkungen des PAH-Screenings bei SSc: Langfristiger Verlauf
100 % 81 % 73 % 64 % 100 80 „Diagnostizierte“ Kohorte (n = 16) 60 75 % Überleben (%) 40 31 % 25 % 17 % 20 „Routine“- Kohorte (n = 16) Die PAH-SSc-Patienten der „diagnostizierten“ Kohorte hatten signifikant höhere Überlebensraten als die Patienten der „Routine“-Kohorte. Durch das PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose werden leichtere Erkrankungsformen erkannt. Dies ermöglicht eine frühere Behandlung und verbessert das Langzeit-Überleben. 1 3 5 8 Beobachtungsdauer (Jahre) p = 0,0037 Hazard Ratio = 4,15 (95%-KI: 1,47; 11,71) Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.

14 Wichtige Leitlinien für das PH-/PAH-Screening
PAH-/PH-Screening bei SSc-Patienten Kriterien für RHC ESC/ERS 20091 Symptomatische* Patienten  Echo empfohlen Asymptomatische Patienten  Echo kann erwogen werden RHC empfohlen/zu erwägen auf Grundlage von TR-Geschwindigkeit, rechts-ventrikulärem systolischem Druck und weiteren auf eine PH hinweisenden Variablen ACCF/AHA 20092 Echo jährlich empfohlen RHC, wenn Echo Hinweise auf PAH gibt, d. h. hoher rechtsventrikulärer systolischer Druck, Vergrößerung der rechten Herzkammer ACCP 20073 Lungenfunktionstests mit DLCO alle 6–12 Monate empfohlen Klinischer Verdacht auf PAH  Echo RHC notwendig bei Patienten mit Verdacht auf PH, d. h. mit hohem rechtsventrikulärem systolischem Druck, anatomischen Veränderungen** *Atemnot, Erschöpfung, Schwäche, Angina pectoris, Synkope, aufgetriebener Bauch ** Vergrößerung von rechtem Atrium/Ventrikel, Perikarderguss DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; RA: Rechtes Atrium, RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; RV: Rechter Ventrikel; TR: Trikuspidalrefluxjet 1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493– McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573– Badesch D et al. Chest 2007; 131: 1917–928.

15 ESC-/ERS-Leitlinien: PAH-Screening
Bei PAH-Risikofaktor Echo-Kontrollen erwägen Bei Risikofaktor oder mittelschweren Symptomen RHC erwägen Bei keinen Symptomen RHC erwägen Bei Symptomen RHC durchführen PH im Echo unwahrscheinlich: TR-Geschwindigkeit ≤ 2,8 m/s, PA systolisch ≤ 36 mmHg und keine weiteren Merkmale* PH im Echo möglich: TR-Geschwindigkeit ≤ 2,8 m/s, PA systolisch ≤ 36 mmHg, mit weiteren Merkmalen* TR-Geschwindigkeit 2,9–3,4 m/s, PA systolisch 37–50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale* PH im Echo wahrscheinlich: TR-Geschwindigkeit > 3,4 m/s, PA systolisch > 50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale* *Auf eine PH hinweisende Echo-Parameter PA: Pulmonalarterie; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537.

16 DIE DETECT-STUDIE Hintergrund und Ziele

17 Hintergrund der DETECT-Studie
Die PAH ist eine führende Todesursache bei Patienten mit systemischer Sklerose.1, 2 Das Screening kann eine frühe Diagnose und frühe Intervention ermöglichen, was sich günstig auswirkt. Das Screening basiert derzeit eher auf Konsens als auf robuster Evidenz. Die 3-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit systemischer Sklerose und PAH wird auf 56 % geschätzt (vs. 94 % bei SSc-Patienten ohne PAH)1 Die Mortalität ist trotz der aktuellen besten PAH-Therapie weiterhin hoch 1. Hachulla E, et al. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:304-8. 1. Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940–4. 2. Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809–15.

18 Begründung des Studiendesigns der DETECT-Studie
Die TR-Geschwindigkeit steht im Zentrum der Screening- Empfehlungen der ESC-/ERS-Leitlinien, aber sie gibt invasive Drücke nicht akkurat wieder, nicht bei allen Patienten liegt ein TR vor.1, 2 Andere Kriterien wie PAH-Symptome unterliegen der Interpretation. In keiner Screening-Studie erfolgte bislang systematisch eine RHC. Die Rate von verpassten Diagnosen (falsch negative Ergebnisse) konnte bislang nicht bestimmt werden. Mehrere Organisationen wie die American College of Cardiology Foundation/American Heart Association und die European Society of Cardiology/European Respiratory Society (ESC/ERS) haben verschiedene Screening-Empfehlungen veröffentlicht, die vorwiegend auf Symptomen und bei der transthorakalen Echokardiographie entdeckten Anomalien basieren.1-3 Weitere nützliche klinische Parameter sind NT-proBNP als Marker für eine erhöhte Myokard-Belastung4 und eine unverhältnismäßig stark verringerte DLCO.5-7 Der am häufigsten verwendete echokardiographische Parameter, die TR-Geschwindigkeit, spiegelt die invasiven Drücke nicht akkurat wider. Zudem weisen nicht alle Patienten einen Trikuspidalreflux auf.8, 9 Empfehlungen zu anderen Hinweisen auf eine PAH neben der TR-Geschwindigkeit (z. B. Symptome) sind weniger detailliert, so dass davon auszugehen ist, dass ihre Anwendung von Arzt zu Arzt variiert. Bislang wurde in keiner Screening-Studie systematisch bei allen Patienten eine RHC durchgeführt, so dass keine Aussagen zur Rate an verpassten Diagnosen gemacht werden konnten. 1. Galiè N, et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493537. 2. McLaughlin VV, et al. Circulation 2009; 119: 225094. 3. Badesch DB, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55–S66. 4. Williams MH, et al. Eur Heart J 2006; 27: 148594. 5. Steen V, et al. Arthritis Rheum 2003; 48: 51622. 6. Schreiber BE, et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 35319. 7. Allanore Y, et al. Arthritis Rheum 2008; 58: 28491. 8.Fisher MR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 61521. 9. Parent F, et al. N Engl J Med 2011; 365: 4453. 1. Fisher MR et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 615–21. 2. Parent F et al. N Engl J Med 2011; 365: 44–53. RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

19 Grundsätze des Screenings
Beurteilung der Leistungsfähigkeit des Screening- Algorithmus (Sensitivität, Spezifität etc.) Beurteilung von im klinischen Alltag verfügbaren und praktikablen Screening-Instrumenten Identifikation der Patienten in asymptomatischer Krankheitsphase Identifikation von Patienten, für die eine nachfolgende Behandlung geeignet ist Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Paper, Number 34. Geneva: WHO; 1968.

20 Die DETECT-Studie: Hauptziel
Prospektive Entwicklung eines evidenzbasierten Algorithmus für das PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose, der die Zahl der verpassten PAH-Diagnosen minimiert die Ressourcennutzung von diagnostischen Rechtsherzkatheter-Untersuchungen optimiert

21 DIE DETECT-STUDIE Studiendesign

22 Studiendesign Internationale, multizentrische, prospektive Querschnittsstudie Potenzielle Screening-Variablen/Tests Demographische Merkmale Medizinische Anamnese Körperliche Untersuchung Lungenfunktionstests Serum-Laborparameter EKG Echokardiographie Nach Erhebung aller anderen Daten erfolgt bei allen Patienten eine RHC. Erste Studie, die die Rate verpasster Diagnosen bestimmt Die DETECT-Studie war als Querschnittsstudie angelegt, in der Rechtsherzkatheter-Untersuchungen und echokardiographische Untersuchungen systematisch gemäß standardisierten Verfahren durchgeführt wurden. Die Bestimmung von Serumlaborparametern und das Datenmanagement erfolgten zentral und die Qualität der Daten wurde rigoros überwacht. RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

23 Einschlusskriterien Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
Gesicherte SSc-Diagnose (ACR-Kriterien1) mit einer Dauer > 3 Jahre seit den ersten Nicht- Raynaud-Symptomen DLCO < 60 % des Sollwerts Einschlusskriterien waren Alter ≥ 18 Jahre, gesicherte SSc-Diagnose (Kriterien des American College of Rheumatology1) mit einer Krankheitsdauer von > 3 Jahren seit erstem Auftreten von Nicht-Raynaud-Symptomen und eine DLCO von < 60 % des Sollwerts (um mehr Patienten mit höherem PAH-Risiko zu rekrutieren). 1. Masi A, et al. Arthritis Rheum 1980; 23: ACR: American College of Rheumatology; DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen 1. Masi A et al. Arthritis Rheum 1980; 23: 581–90.

24 Ausschlusskriterien Frühere PH-Diagnose (mittels RHC bestätigt)
RHC innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss in die Studie Anwendung einer spezifischen PH-Therapie Forcierte Vitalkapazität < 40 % des Sollwerts Niereninsuffizienz Frühere Evidenz für klinisch relevante Erkrankung des linken Herzens Schwangerschaft Ausschlusskriterien waren: Mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung bestätigte pulmonale Hypertonie vor Einschluss in die Studie Laufende spezifische PH-Therapie Forcierte Vitalkapazität (FVC) < 40 % des Sollwerts Niereninsuffizienz Frühere Evidenz für klinisch relevante Erkrankung des linken Herzens Schwangerschaft PH: Pulmonale Hypertonie RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

25 Rekrutierung (Länder, Zentren/Patienten)
Gesamtzahl der rekrutierten Patienten: 488 Patienten, > 60 Zentren in 18 Ländern Land (Zentren/Patienten) Österreich (2/16) Tschechische Republik (1/5) Deutschland (10/118) Ungarn (2/7) Niederlande (1/15) Polen (1/6) Rumänien (1/5) Russland (1/3) Slowakei (1/0) Schweiz (2/14) Türkei (3/5) Norwegen (2/13) Bosnien (1/0) UK (1/57) China (1/11) Spanien (1/2) An der Studie nahmen zwischen 2008 und 2011 insgesamt 62 erfahrene Zentren in Nordamerika, Europa und Asien teil, die jeweils mindestens 40 Patienten mit systemischer Sklerose betreuten. Land (Zentren/Patienten) Kanada (10/41) USA (21/170)

26 DIE DETECT-STUDIE Patientenpopulation

27 Gruppierung und Verteilung der Patienten
Gescreente SSc-Patienten n = 646 Screening-Versager (n = 158) Keine RHC (n = 22) RHC-Analyse-Population n = 466 PH: n = 145* (31 %) mPAP ≥ 25 mmHg Keine PH: n = 321 (69 %) mPAP < 25 mmHg PAH (PH der WHO-Gruppe 1): n = 87 (19 %) mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg Die Patienten wurden gemäß aktuellen Leitlinien1,2 in die folgenden Gruppen eingeteilt: Keine PH PAH: PH der WHO-Gruppe 1 PH infolge Linksherzerkrankung: PH der WHO-Gruppe 2 PH infolge Lungenerkrankung/Hypoxie: PH der WHO-Gruppe 3 (Die Definition der WHO-Gruppe 3 wurde durch Konsens des wissenschaftlichen Ausschusses erarbeitet.) 1. Badesch DB et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S55–S66. 2. Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S43S54. PH infolge Linksherzerkrankung (PH der WHO-Gruppe 2): n = 30 (6 %) mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP > 15 mmHg PH infolge Lungenerkrankung/Hypoxie (PH der WHO-Gruppe 3): n = 27 (6 %) mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg FVC < 60 % oder 6070 % + HRCT nicht verfügbar oder „mittelschwerschwer“ mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung *PCWP-Wert fehlt bei 1 Patienten (PH-Gruppe nicht bekannt).

28 Gruppierung und Verteilung der Patienten
Gescreente SSc-Patienten n = 646 Screening-Versager (n = 158) Keine RHC (n = 22) RHC-Analyse-Population n = 466 PH: n = 145* (31 %) mPAP ≥ 25 mmHg Keine PH: n = 321 (69 %) mPAP < 25 mmHg PAH (PH der WHO-Gruppe 1): n = 87 (19 %) mPAP ≥ 25 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg Der DETECT-Algorithmus wurde als Algorithmus für das PAH-Screening (PH der WHO-Gruppe 1) bei Patienten mit systemischer Sklerose entwickelt. Der DETECT-Algorithmus wurde für die PAH (PH der WHO-Gruppe 1) entwickelt. mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung *PCWP-Wert fehlt bei 1 Patienten (PH-Gruppe nicht bekannt).

29 Patientenmerkmale Keine PH (n = 321) PAH (n = 87) Männlich, % 16,6
25,6 Alter, Jahre 54,7 ± 11,8 61,1 ± 9,8 Systemische Sklerose Dauer, Monate Diffus/limitiert/gemischt oder überlappend 130,2 ± 96,1 36,5/54,3/9,2 163,0 ± 130,3 20,9/70,9/8,1 6-Minuten-Gehstrecke* (m) 412,5 ± 107,2 389,7 ± 106,6 Funktionelle WHO-Klasse I/II vs. III/IV 83,7 ± 16,3 64,4/35,6 DLCO in % des Sollwerts 48,0 ± 9,2 43,3 ± 10,5 Rechtsherzkatheteruntersuchung mPAP (mmHg) PCWP (mmHg) PVR (dyn·sec/cm5) Herzindex (l/min2) 17,6 ± 3,8 8,5 ± 3,6 145,4 ± 64,6 3,0 ± 0,7 32,5 ± 8,3 10,3 ± 3,2 370,6 ± 225,8 2,9 ± 0,6 Bei den meisten Patienten (64 %) war die PAH leicht ausgeprägt (funktionelle Klasse I oder II) und sie wiesen einen mäßig erhöhten mPAP und PVR und einen erhaltenen Herzindex auf. Patienten mit PAH waren älter und häufiger männlich als Patienten ohne PAH, hatten eine höhere funktionelle Klasse (also schwerwiegendere Beeinträchtigung), wiesen eher eine limitierte systemische Sklerose auf und hatten einen schlechteren Gasaustausch (beurteilt über die DLCO). Es war kein Zusammenhang zwischen der über die 6-Minuten-Gehstrecke beurteilten Belastungskapazität und dem Vorliegen einer PAH festzustellen. Dies steht im Einklang mit der fehlenden Sensitivität des Parameters 6-Minuten-Gehstrecke für den Nachweis einer kardiopulmonalen Beeinträchtigung in frühem Krankheitsstadium, was mit einer eingeschränkten Beweglichkeit des Bewegungsapparats im Zusammenhang mit der systemischen Sklerose zusammenhängen könnte. Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung oder %; *n = 243/66 DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); PVR: Pulmonaler Gefäßwiderstand

30 Auswahl der Screening-Variablen und Ergebnisse
DIE DETECT-STUDIE Auswahl der Screening-Variablen und Ergebnisse

31 Auswahl der Screening-Variablen
Demographische Merkmale und klinische Parameter (n = 68) EKG-Parameter (n = 3) Serumtests (n = 13) Echokardiographi-sche Parameter (n = 28) Deskriptive Statistik und univariate Regression Auswahl durch Experten: Klinisch relevante Variablen, deren Erhebung praktikabel ist Multivariate Regression innerhalb von Variablen-Gruppen Multivariate Regression zwischen Gruppen Aus anfänglich 112 Variablen wurden auf Grundlage ihres Potentials, eine PAH nachzuweisen, 8 ausgewählt. Die Auswahl der Variablen erfolgte mit Hilfe von univariaten und multivariaten Analysen und der klinischen Einschätzung der Mitglieder des wissenschaftlichen Ausschusses der Studie (in Bezug auf Praktikabilität und klinische Plausibilität). 8 Variablen

32 Auswahl der Screening-Variablen: Auswahl durch Experten
Bei der Auswahl der Variablen wurden Experten hinzugezogen, um den Aspekt der Praktikabilität angemessen zu berücksichtigen. Die Experten gaben der Fläche des rechten Atriums (RA-Fläche) bei der Wahl der endgültigen Variablen den Vorzug vor der Bestimmung der Fläche des rechten Ventrikels (RV-Fläche). In der statistischen Analyse hatte die RV-Fläche einen nur geringfügig höheren prädiktiven Wert als die RA-Fläche. Die RA-Fläche wurde als Variable gewählt, da im Vergleich zur RV- Fläche die RA-Fläche einfacher präzise zu messen ist, die Bestimmung der RA-Fläche weniger Erfahrung erfordert , die Bestimmung der RA-Fläche besser reproduzierbar ist. Die Mitglieder des wissenschaftlichen Ausschusses ersetzten von den auf Grundlage der statistischen Verfahren ausgewählten Variablen lediglich eine echokardiographische Variable (RV-Fläche) durch eine andere andere (RA-Fläche), da letztere einfacher zu bestimmen und wahrscheinlich besser reproduzierbar ist. Dieser Austausch hatte minimalen Einfluss auf die Leistungsfähigkeit des 2-Stufen-Modells (AUC 0,89 und 0,88 für RV-Fläche bzw. RA-Fläche).

33 Univariate Analyse der 8 endgültigen Variablen des Screening-Algorithmus
Keine PH PAH p-Wert* ROC-AUC (95%-KI) Nicht-echokardiographische Variablen FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 1,8 ± 0,5 2,2 ± 0,7 < 0,001 0,715 (0,656; 0,774) Aktuelle oder frühere Telangiektasien 67,9 87,4 0,597 (0,554; 0,641) Positive ACA im Serum 25,2 50,0 0,624 (0,564; 0,684) NT-proBNP-Serumkonzentration, pg/ml 230,0 ± 538,6 516,4 ± 805,0 0,675 (0,609; 0,742) Harnsäure-Serumkonzentration, mg/ml 4,7 ± 1,5 5,9 ± 1,5 0,719 (0,659; 0,779) Rechtslagetyp# im EKG 3,4 13,3 0,001 0,549 (0,511; 0,587) Echokardiographische Variablen Fläche des rechten Atriums, cm2 13,4 ± 4,7 17,1 ± 6,2 0,712 (0,650; 0,773) TR-Geschwindigkeit, m/s 2,4 ± 0,6 3,0 ± 0,75 0,794 (0,735; 0,852) Dieses Dia zeigt die individuelle Leistungsfähigkeit der 8 endgültigen Variablen. Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung oder %; *Wald-2-Test; #QRS-Achse ≥ 90; ROC-AUC: Fläche unter der „Receiver-Operating-Characteristic“-Kurve ACA: Anti-Centromer-Antikörper; DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid; TR: Trikuspidalrefluxjet

34 DETECT: Entscheidungsbaum mit 2 Stufen
SSc-Patienten, bei denen ein Screening erfolgen soll Stufe 1: 6 nicht-echokardiographische Variablen - FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert - Teleangiektasien - EKG: Rechtslagetyp - Anti-Centromer-Antikörper - NT-proBNP - Harnsäure-Serumkonzentration Keine Überweisung zur Echokardiographie Gesamt-Risiko-Score > 300 NEIN JA Stufe 2: Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 plus 2 echokardiographische Variablen - Fläche des rechten Atriums - TR-Geschwindigkeit Mit Hilfe der 8 Variablen wurde ein Screening-Algorithmus entwickelt. Um den Screening-Algorithmus an den realen klinischen Alltag anzupassen, in dem Rheumatologen zunächst nichtechokardiographische Daten erheben, bevor sie den Patienten für eine Echokardiographie an einen Kardiologen überweisen, wurden die Variablen in nichtechokardiographische und echokardiographische Variablen unterteilt. Stufe 1 des Algorithmus umfasst 6 nichtechokardiographische Variablen, und zwar: FVC in % des Sollwerts/DLCO in % des Sollwerts, aktuelle/frühere Teleangiektasien, Anti-Centromer-Antikörper im Serum, NT-proBNP-Serumkonzentration, Harnsäure-Serumkonzentration und Rechtslagetyp im EKG. Jeder Variable werden Risikopunkte zugeteilt, deren Summe (Gesamt-Risiko-Score) einen Anhaltspunkt dafür gibt, ob der Patient zur Echokardiographie überwiesen werden sollte. Stufe 2 umfasst 2 echokardiographische Variablen, und zwar Fläche des rechten Atriums und Geschwindigkeit des Trikuspidalrefluxjets. Wiederum werden jeder Variable Risikopunkte zugeteilt; darüber hinaus gehen die Risikopunkte aus Stufe 1 in Stufe 2 ein. Der sich ergebende Gesamt-Risiko-Score liefert einen Anhaltspunkt dafür, ob der Patient zur Rechtsherzkatheteruntersuchung überwiesen werden sollte. Keine Überweisung zum RHC Gesamt-Risiko-Score > 35 NEIN JA RHC zur Diagnosestellung Vorliegen/Fehlen einer PAH DLCO : Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

35 DETECT: Leistungsfähigkeit des 2-stufigen Entscheidungsbaums
SSc-Patienten, bei denen ein Screening erfolgen soll (n = 408) Keine Überweisung zur Echokardiographie Richtig PAH-negativ (n = 50) Falsch PAH-negativ (n = 2) Stufe 1 6 nicht-echokardiographische Variablen Gesamt-Risiko-Score > 300? Fehlende Daten (n = 52) NEIN (n = 52) JA (n = 304) Keine Überweisung zum RHC Richtig PAH-negativ (n = 68) Falsch PAH-negativ (n = 1) Stufe 2 Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 plus 2 echokardiographische Variablen Gesamt-Risiko-Score > 35? Fehlende Daten (n = 37) NEIN (n = 69) JA (n = 198) RHC zur Diagnosestellung einer PAH Richtig PAH-positiv (n = 69) Falsch PAH-positiv (n = 129) Für Stufe 1 ROC-AUC = 0,844 (95%-KI: 0,795; 0,898) Für Stufe 2 ROC-AUC = 0,881 (95%-KI: 0,824; 0,923) RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

36 RHC-Überweisungs- rate Verpasste PAH-Diagnosen
Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien RHC-Überweisungs- rate Verpasste PAH-Diagnosen Gesamt-Sensitivität Gesamt-Spezifität Gesamt- PPV Gesamt-NPV DETECT-Algorithmus 62 % 4 % 96 % 48 % 35 % 98 % ESC-/ERS-Leitlinien* 40 % 29 % 71 % 69 % 89 % Dieses Dia zeigt eine Gegenüberstellung des DETECT-Algorithmus und der ESC-/ERS-Leitlinien, wenn die Rate von Überweisungen für eine RHC beim DETECT-Algorithmus höher ist (62 % versus 40 %). Bei Anwendung des DETECT-Algorithmus betrug die Rate von verpassten PAH-Diagnosen 4 % (n = 3). Diesen 4 % bei Anwendung des DETECT-Algorithmus steht eine Rate von verpassten Diagnosen von 29 % (n = 24) bei Anwendung der aktuellen ESC-/ERS-Leitlinien gegenüber. Der PPV beträgt für den DETECT-Algorithmus 35 % und für die ESC-/ERS-Leitlinien 40 %. Das bedeutet, dass in der DETECT-Population bei einer Überweisungsrate von 62 % die PAH nur bei 4 % der betroffenen Patienten nicht erkannt wurde und 35 % der RHC-Untersuchungen zur positiven Diagnose einer PAH führten. *Untersucht bei 371 Patienten der DETECT-Studie, für die Daten zu den in den Leitlinien definierten Screening-Variablen vorlagen NPV: Negativer prädiktiver Wert; PPV: Positiver prädiktiver Wert; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

37 RHC-Überweisungs- rate Verpasste PAH-Diagnosen
Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien RHC-Überweisungs- rate Verpasste PAH-Diagnosen Gesamt-Sensitivität Gesamt-Spezifität Gesamt- PPV Gesamt-NPV DETECT-Algorithmus 62 % 4 % 96 % 48 % 35 % 98 % DETECT-Algorithmus† 41 % 15 % 85 % 72 % 47 % 94 % ESC-/ERS-Leitlinien* 40 % 29 % 71 % 69 % 89 % Dieses Dia zeigt das Szenario für eine von 62 % auf 41 % verringerte Überweisungsrate (d. h. bei einer vergleichbaren Überweisungsrate wie die Rate von 40 % bei Anwendung der ESC-/ERS-Leitlinien). In diesem Fall betrug die Rate von verpassten PAH-Diagnosen bei Anwendung des DETECT-Algorithmus 15 %. Diesen 15 % bei Anwendung des DETECT-Algorithmus steht eine Rate von verpassten Diagnosen von 29 % bei Anwendung der aktuellen ESC-/ERS-Leitlinien gegenüber. Der PPV beträgt für den DETECT-Algorithmus 47 % und für die ESC-/ERS-Leitlinien 40 %. Das bedeutet, dass in der DETECT-Population bei einer Überweisungsrate von 40 % die PAH nur bei 15 % der betroffenen Patienten nicht erkannt wurde und 47 % der RHC-Untersuchungen zur positiven Diagnose einer PAH führten. † Anpassung des Grenzwertes für Stufe 2, damit RHC-Überweisungen der Situation bei Anwendung der ESC-/ERS-Leitlinien vergleichbarer sind *Untersucht bei 371 Patienten der DETECT-Studie, für die Daten zu den in den Leitlinien definierten Screening-Variablen vorlagen NPV: Negativer prädiktiver Wert; PPV: Positiver prädiktiver Wert; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

38 Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien
Es sollen Grenzwerte für den Screening-Algorithmus gewählt werden, die die Anzahl verpasster PAH- Diagnosen minimieren, die Anzahl effektiver RHC- Untersuchungen maximieren, d. h. solcher RHC, die zur Diagnosestellung einer PAH führen. Anwendung des DETECT- Algorithmus mit einer Überweisungsrate von 62 % Sehr niedrige Rate an verpassten Diagnosen, 4 % Rate von RHC mit PAH- Diagnosestellung 35 % Prozentsatz

39 Definitionen: Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV
Sensitivität: Anteil der Patienten, bei denen in der RHC eine PAH diagnostiziert wurde und die durch den Screening-Test korrekt identifiziert wurden Spezifität: Anteil der Patienten, bei denen in der RHC keine PAH diagnostiziert wurde und die diesbezüglich durch den Screening- Test korrekt identifiziert wurden Positiver prädiktiver Wert (PPV): Anteil der Patienten, bei denen bei der RHC eine PAH diagnostiziert wurde und die gleichzeitig durch den Screening-Test als PAH-Patienten identifiziert wurden Negativer prädiktiver Wert (NPV): Anteil der Patienten, bei denen bei der RHC keine PAH diagnostiziert wurde und die gleichzeitig durch den Screening-Test als Nicht-PAH-Patienten identifiziert wurden RHC: Rechtsherzkatheter-Untersuchung

40 DETECT: Begrenzungen Die Ergebnisse stammen aus einer Population von SSc-Patienten mit hohem Risiko Einschlusskriterium DLCO < 60 % Design als Querschnittsstudie Es können keine Empfehlungen zur Häufigkeit des Screenings gegeben werden. Die Einschlusskriterien der DETECT-Studie bewirkten die Selektion von Patienten mit prävalenter systemischer Sklerose, was dazu geführt haben könnte, dass Patienten mit limitierter systemischer Sklerose überrepräsentiert waren. Die Daten basieren auf Querschnitts-Analysen; eine langfristige Beurteilung der Leistungsfähigkeit des Algorithmus ist ebenso wenig möglich wie Aussagen darüber, wie häufig ein Patient einem Screening unterzogen werden sollte. DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen

41 DETECT: Schlussfolgerungen
Der 2-stufige evidenzbasierte DETECT-Algorithmus ist ein sensitives, nicht-invasives Screening-Instrument zur Identifikation von SSc-Patienten mit PAH, minimiert verpasste PAH-Diagnosen, identifiziert die PAH früher, in einer Population mit leichten Symptomen, berücksichtigt die Nutzung der Ressource RHC. Der DETECT-Algorithmus hat das Potential, die bisherigen Behandlungsstandards von Patienten mit systemischer Sklerose zu beeinflussen. Der DETECT-Algorithmus ist ein hoch sensitives PAH-Screening-Instrument für Patienten mit systemischer Sklerose und kann selbst bei vergleichbarer Nutzung von RHC-Ressourcen die Rate von verpassten Diagnosen im Vergleich zu den aktuellen ESC-/ERS-Empfehlungen verringern. Jetzt können evidenzbasierte Leitlinien-Empfehlungen formuliert werden, die die Identifikation von PAH-Patienten mit nur leichten Symptomen und damit eine frühere Intervention ermöglichen. PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; SSc: Systemische Sklerose

42 DER DETECT-SCREENING- ALGORITHMUS
Funktionsweise

43 Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus
STUFE 1: PUNKTE FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert , , , , , Aktuelle/frühere Teleangiektasien Anti-Centromer-Antikörper im Serum NT-proBNP-Serumkonzentration Harnsäure-Serumkonzentration , , , Aus den beiden multivariaten Modellen zur Vorhersage des Risikos wurden Nomogramme entwickelt, auf deren Grundlage die Patienten in Risikogruppen für die Überweisung zur Echokardiographie (Stufe 1) oder RHC (Stufe 2) eingeteilt werden können. Dieses Dia zeigt das Nomogramm für Stufe 1. EKG: Rechtslagetyp STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid

44 ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Durchschnittlicher Patient ohne PH STUFE 1: PUNKTE FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert , , , , , Aktuelle/frühere Teleangiektasien Anti-Centromer-Antikörper im Serum NT-proBNP-Serumkonzentration Harnsäure-Serumkonzentration , , , Dieses Dia zeigt das Stufe-1-Nomogramm bei einem durchschnittlichen Patienten ohne PH. Durchschnittlicher Patient ohne PH EKG: Rechtslagetyp STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid

45 ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Werte eines Beispiel-Patienten STUFE 1: PUNKTE FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert  2,55 , , , , , Aktuelle/frühere Teleangiektasien  Positiv Anti-Centromer-Antikörper im Serum  Positiv NT-proBNP-Serumkonzentration  181 pg/ml Harnsäure-Serumkonzentration  4,0 mg/100 ml , , , Das Dia zeigt die Werte des Patienten für die 6 Variablen. EKG: Rechtslagetyp  Negativ STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid

46 ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Punkte des Beispiel-Patienten 43 55 65 STUFE 1: PUNKTE 50 59 64 FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert  2,55 , , , , , Aktuelle/frühere Teleangiektasien  Positiv Anti-Centromer-Antikörper im Serum  Positiv NT-proBNP-Serumkonzentration  181 pg/ml Harnsäure-Serumkonzentration  4,0 mg/100 ml , , , Die Punkte der einzelnen Variablen für Stufe 1 können durch eine vertikale Linie vom gemessenen Wert zur Punktelinie bestimmt werden. Unabhängig vom gemessenen Wert steuern alle Variablen Punkte bei. Beispielsweise ergibt ein negativer Test auf Anti-Centromer-Antikörper (ACA) im Serum 50 Risikopunkte. Wenn einer der sechs Werte fehlt, kann der Gesamt-Risiko-Score dennoch bestimmt werden, war nur einen geringfügigen Einfluss auf die Leistungsfähigkeit des Modells hat. In diesem Fall werden der fehlenden Variable 50 Punkte zugeteilt (eine Ausnahme von dieser Regel gilt für die Variable „aktuelle/frühere Teleangiektasien“; hier werden bei fehlendem Wert 65 Punkte zugeteilt). Fehlen Werte für mehr als 1 Variable, so kann das Nomogramm nicht zuverlässig angewendet werden. EKG: Rechtslagetyp  Negativ STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid

47 ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN
Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Gesamt-Risiko-Score des Beispiel-Patienten SUMME: 335 STUFE 1: PUNKTE FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert  2,55 , , , , , Aktuelle/frühere Teleangiektasien  Positiv Anti-Centromer-Antikörper im Serum  Positiv NT-proBNP-Serumkonzentration  181 pg/ml Harnsäure-Serumkonzentration  4,0 mg/100 ml , , , Die Berechnung des Gesamt-Risiko-Scores für Stufe 1 erfolgt durch Addition der Punkte aller Variablen. Beträgt der Gesamt-Risiko-Score auf Stufe 1 bei dem Patienten mehr als 300, wird die Überweisung zu einer Echokardiographie empfohlen. EKG: Rechtslagetyp  Negativ STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid

48 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus
STUFE 2: PUNKTE Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 Fläche des rechten Atriums TR-Geschwindigkeit 0 1,5 2, , , Aus den beiden multivariaten Modellen zur Vorhersage des Risikos wurden Nomogramme entwickelt, auf deren Grundlage die Patienten in Risikogruppen für die Überweisung zur Echokardiographie (Stufe 1) oder RHC (Stufe 2) eingeteilt werden können. Dieses Dia zeigt das Nomogramm für Stufe 2. STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

49 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Beispiel-Patient
STUFE 2: PUNKTE Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1  335 Fläche des rechten Atriums  15,5 cm2 TR-Geschwindigkeit  2,7 m/s 0 1,5 2, , , Das Dia zeigt den fortgeschriebenen Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 und die beiden echokardiographischen Variablen. STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

50 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Punkte des Beispiel-Patienten
14 STUFE 2: PUNKTE 11 26 Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1  335 Fläche des rechten Atriums  15,5 cm2 TR-Geschwindigkeit  2,7 m/s 0 1,5 2, , , Um die Punkte für die einzelnen Variablen auf Stufe 2 des DETECT-Algoritmus zu bestimmen (d. h. zwei echokardiographischen Variablen und den Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1), wird von dem Wert der jeweiligen Variable die Punkte von der Punktelinie entnommen. Der Gesamt-Risiko-Score für Stufe 2 kann nur berechnet werden, wenn alle Variablen für Stufe 2 vorliegen. STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

51 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Gesamt-Risiko-Score des Beispiel-Patienten
SUMME: 51 STUFE 2: PUNKTE Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1  335 Fläche des rechten Atriums  15,5 cm2 TR-Geschwindigkeit  2,7 m/s 0 1,5 2, , , Die Berechnung des Gesamt-Risiko-Scores erfolgt durch Addition der Punkte aller Variablen. Beträgt der Gesamt-Risiko-Score auf Stufe 2 bei dem Patienten mehr als 35, wird die Überweisung zu einer Rechtsherzkatheter-Untersuchung empfohlen. STUFE 2: GESAMT-RISIKO-SCORE RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet