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Ein evidenzbasierter Algorithmus für das PAH- Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose: Die DETECT-Studie.

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Präsentation zum Thema: "Ein evidenzbasierter Algorithmus für das PAH- Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose: Die DETECT-Studie."—  Präsentation transkript:

1 Ein evidenzbasierter Algorithmus für das PAH- Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose: Die DETECT-Studie

2 Die systemische Sklerose (SSc) HINTERGRUNDINFORMATIONEN ZUM KRANKHEITSBILD

3 Die systemische Sklerose (SSc): Eine komplexe Bindegewebserkrankung Unbekannte Ätiologie Klinische Kennzeichen – Verhärtung der Haut (Sklerodermie) – Raynaud-Phänomen Charakteristika – Vaskulopathie mit ausgedehnten mikrovaskulären Schäden – Autoimmunität – Fibrose von Haut, Blutgefäßen und inneren Organen mit übermäßiger Kollagen-Ablagerung in Haut und inneren Organen Unvorhersehbarer Krankheitsverlauf Derzeit nicht heilbar Abraham DJ et al. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 Suppl 3: iii3–iii7.

4 Systemische Sklerose: Epidemiologie und Klassifikation Jährliche Inzidenz: 40–190 Fälle je 1 Million Personen 1 Prävalenz: 82–242 Fälle je 1 Million Personen 1 Üblicherweise in zwei wichtige Unterformen eingeteilt – Diffuse systemische Sklerose (dcSSc) – Limitierte systemische Sklerose (lsSSc) 1. Vonk MC et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 961–5.

5 Diagnose der systemischen Sklerose Typische Verdickung und Verhärtung der Haut (Sklerose) Das gleichzeitige Auftreten einer Induration der Haut mit einem oder mehreren der folgenden Symptome unterstützt die Diagnose – Neu aufgetretene(s) Sodbrennen und/oder Dysphagie – Akutes Auftreten von Hypertonie und Niereninsuffizienz – Belastungsdyspnoe im Zusammenhang mit ILD oder PAH – Diarrhö mit Malabsorption oder Pseudoobstruktion des Darms – Teleangiektasien im Bereich von Gesicht, Zunge, Lippen oder Händen – Digitale Ulzerationen – Typische mikrovaskuläre Veränderungen bei der Nagelfalzkapillaroskopie Nachweis von spezifischen Autoantikörpern unterstützt die Diagnose – Antinukleäre Antikörper (AK), Anti-Centromer-AK, Anti-Topoisomerase-I-(Scl70)AK, Anti-RNA-Polymerase-AK, Anti-U3-RNP-AK Hachulla E and Launay D. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40: 78–83. Das Raynaud-Phänomen tritt in der Regel mehrere Wochen bis mehrere Jahre vor den Hautmanifestationen auf.

6 Symptome und Befunde bei lsSSc und dcSSc GERD: Gastroösophageale Refluxerkrankung; ILD: Interstitielle Lungenerkrankung; PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie Limitierte systemische Sklerose Diffuse kutane systemische Sklerose GERD Renale Krise PAH und ILD Digitale Ulzerationen Kardiale Beteiligung Befallene Hautbereiche blau

7 Die PAH ist heute eine führende Todesursache bei der systemischen Sklerose Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940–4. Häufigkeit (%) – – – – – –2001 Renale Krise Lungenfibrose Pulmonal arterielle Hypertonie

8 Pulmonal arterielle Hypertonie in Assoziation mit systemischer Sklerose (APAH-SSc) HINTERGRUNDINFORMATIONEN ZUM KRANKHEITSBILD

9 PAH-Prävalenz bei der systemischen Sklerose LiteraturstelleMethode Diagnose- verfahren PAH-Prävalenz Mukerjee; 2003, UK n = 722, einzelnes Zentrum prospektiv 1998–2002 RHC12 % Hachulla; 2005, Frankreich n = 599, multizentrisch prospektiv, Querschnittsstudie RHC8 % Phung; 2009, Australien n = 184, einzelnes Zentrum prospektiv, Querschnittsstudie RHC13 % RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung 1. Mukerjee D et al. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088– Hachulla E et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 3792– Phung S et al. Intern Med J 2009; 39: 682–91.

10 Diagnostische Kriterien der PAH Die PAH ist definiert als – mPAP 25 mmHg in Ruhe, bestimmt mittels Rechtsherzkatheter-Untersuchung – Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck) 15 mmHg Zusätzliche diagnostische Kriterien sind – Normales oder verringertes Herzzeitvolumen – Pulmonaler Gefäßwiderstand > 3 Wood-Einheiten Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537. McLaughlin VV et al. Circulation 2009; 119: 2250–94. mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck

11 PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose – französische Studie Studie mit Patienten aus dem französischen PAH-Register und dem ItinerAIR-Sclerodermie-Programm Die Studie verglich Patienten der Routine-Kohorte und der diagnostizierten Kohorte. – Routine-Kohorte: konsekutive symptomatische erwachsene SSc-Patienten, bei denen zwischen Oktober 2002 und Oktober 2003 mittels RHC eine PAH diagnostiziert wurde (bei Rekrutierung in das PAH-Register) – Diagnostizierte Kohorte: konsekutive SSc-Patienten, die zwischen September 2002 und September 2003 in das ItinerAIR-Sclerodermie-Programm aufgenommen wurden und bei denen später mittels RHC eine PAH diagnostiziert wurde Es wurden die klinischen Merkmale bei Diagnosestellung der PAH und die nachfolgende 8-Jahres-Mortalität in den beiden Kohorten verglichen. Das französische PAH-Register: geführt an 17 Universitätskliniken mit Spezialzentrum für Gefäßerkrankungen der Lungen. Das ItinerAIR-Sclerodermie-Programm: durchgeführt an 21 französischen Universitätskliniken mit Spezialzentrum für systemische Sklerose. RCH: Rechtsherzkatheteruntersuchung Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.

12 Auswirkungen des PAH-Screenings bei SSc: Hämodynamik bei Diagnosestellung der PAH Routine-Kohorte (n = 16) Diagnostizierte Kohorte (n = 16) p-Wert RAP (mmHg) 9 ± 66 ± 40,02 mPAP (mmHg) 47 ± 1234 ± 90,02 mPCWP (mmHg) 8 ± 49 ± 30,72 Herzzeitvolumen (l/min) 3,74 ± 1,255,53 ± 0,810,009 Herzindex (l/min/m 2 ) 2,55 ± 1,013,06 ± 0,750,14 PVRI (dyn/sec/cm 5 /m 2 ) ± ± 4860,01 Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung. mPCWP: Mittlerer pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); PVRI: Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex; RAP: Rechtsatrialer Druck Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.

13 Auswirkungen des PAH-Screenings bei SSc: Langfristiger Verlauf Überleben (%) 81 % 75 % 31 % 73 % 25 % 64 % 17 % 100 % 1358 Beobachtungsdauer (Jahre) p = 0,0037 Hazard Ratio = 4,15 (95%-KI: 1,47; 11,71) Diagnostizierte Kohorte (n = 16) Routine- Kohorte (n = 16) Humbert M et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 3522–30.

14 Wichtige Leitlinien für das PH-/PAH- Screening LeitlinienPAH-/PH-Screening bei SSc-Patienten Kriterien für RHC ESC/ERS Symptomatische* Patienten Echo empfohlen Asymptomatische Patienten Echo kann erwogen werden RHC empfohlen/zu erwägen auf Grundlage von TR-Geschwindigkeit, rechts-ventrikulärem systolischem Druck und weiteren auf eine PH hinweisenden Variablen ACCF/AHA Echo jährlich empfohlenRHC, wenn Echo Hinweise auf PAH gibt, d. h. hoher rechtsventrikulärer systolischer Druck, Vergrößerung der rechten Herzkammer ACCP Lungenfunktionstests mit DLCO alle 6–12 Monate empfohlen Klinischer Verdacht auf PAH Echo RHC notwendig bei Patienten mit Verdacht auf PH, d. h. mit hohem rechtsventrikulärem systolischem Druck, anatomischen Veränderungen** *Atemnot, Erschöpfung, Schwäche, Angina pectoris, Synkope, aufgetriebener Bauch ** Vergrößerung von rechtem Atrium/Ventrikel, Perikarderguss 1. Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493– McLaughlin VV et al. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1573– Badesch D et al. Chest 2007; 131: 1917–928. DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; RA: Rechtes Atrium, RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; RV: Rechter Ventrikel; TR: Trikuspidalrefluxjet

15 Galiè N et al. Eur Heart J 2009; 30: 2493–537. Bei PAH-Risikofaktor Echo-Kontrollen erwägen Bei Risikofaktor oder mittelschweren Symptomen RHC erwägen Bei keinen Symptomen RHC erwägen Bei Symptomen RHC durchführen Bei keinen Symptomen RHC erwägen Bei Symptomen RHC durchführen PH im Echo unwahrscheinlich: TR-Geschwindigkeit 2,8 m/s, PA systolisch 36 mmHg und keine weiteren Merkmale* PH im Echo unwahrscheinlich: TR-Geschwindigkeit 2,8 m/s, PA systolisch 36 mmHg und keine weiteren Merkmale* PH im Echo möglich: TR-Geschwindigkeit 2,8 m/s, PA systolisch 36 mmHg, mit weiteren Merkmalen* TR-Geschwindigkeit 2,9–3,4 m/s, PA systolisch 37–50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale* PH im Echo möglich: TR-Geschwindigkeit 2,8 m/s, PA systolisch 36 mmHg, mit weiteren Merkmalen* TR-Geschwindigkeit 2,9–3,4 m/s, PA systolisch 37–50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale* PH im Echo wahrscheinlich: TR-Geschwindigkeit > 3,4 m/s, PA systolisch > 50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale* PH im Echo wahrscheinlich: TR-Geschwindigkeit > 3,4 m/s, PA systolisch > 50 mmHg, mit oder ohne zusätzliche Merkmale* ESC-/ERS-Leitlinien: PAH-Screening *Auf eine PH hinweisende Echo-Parameter PA: Pulmonalarterie; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

16 Hintergrund und Ziele DIE DETECT-STUDIE

17 Hintergrund der DETECT-Studie Die PAH ist eine führende Todesursache bei Patienten mit systemischer Sklerose. 1, 2 Das Screening kann eine frühe Diagnose und frühe Intervention ermöglichen, was sich günstig auswirkt. Das Screening basiert derzeit eher auf Konsens als auf robuster Evidenz. 1. Steen VD and Medsger TA. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940–4. 2. Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809–15.

18 Begründung des Studiendesigns der DETECT-Studie Die TR-Geschwindigkeit steht im Zentrum der Screening- Empfehlungen der ESC-/ERS-Leitlinien, aber – sie gibt invasive Drücke nicht akkurat wieder, – nicht bei allen Patienten liegt ein TR vor. 1, 2 Andere Kriterien wie PAH-Symptome unterliegen der Interpretation. In keiner Screening-Studie erfolgte bislang systematisch eine RHC. – Die Rate von verpassten Diagnosen (falsch negative Ergebnisse) konnte bislang nicht bestimmt werden. 1. Fisher MR et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 615– Parent F et al. N Engl J Med 2011; 365: 44–53. RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

19 Grundsätze des Screenings Beurteilung der Leistungsfähigkeit des Screening- Algorithmus (Sensitivität, Spezifität etc.) Beurteilung von im klinischen Alltag verfügbaren und praktikablen Screening-Instrumenten Identifikation der Patienten in asymptomatischer Krankheitsphase Identifikation von Patienten, für die eine nachfolgende Behandlung geeignet ist Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Paper, Number 34. Geneva: WHO; 1968.

20 Die DETECT-Studie: Hauptziel Prospektive Entwicklung eines evidenzbasierten Algorithmus für das PAH-Screening bei Patienten mit systemischer Sklerose, der – die Zahl der verpassten PAH-Diagnosen minimiert – die Ressourcennutzung von diagnostischen Rechtsherzkatheter-Untersuchungen optimiert

21 Studiendesign DIE DETECT-STUDIE

22 Studiendesign Internationale, multizentrische, prospektive Querschnittsstudie – Potenzielle Screening-Variablen/Tests Demographische Merkmale Medizinische Anamnese Körperliche Untersuchung Lungenfunktionstests Serum-Laborparameter EKG Echokardiographie – Nach Erhebung aller anderen Daten erfolgt bei allen Patienten eine RHC. Erste Studie, die die Rate verpasster Diagnosen bestimmt RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

23 Einschlusskriterien Männer und Frauen 18 Jahre Gesicherte SSc-Diagnose (ACR-Kriterien 1 ) mit einer Dauer > 3 Jahre seit den ersten Nicht- Raynaud-Symptomen DLCO < 60 % des Sollwerts 1. Masi A et al. Arthritis Rheum 1980; 23: 581–90. ACR: American College of Rheumatology; DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen

24 Ausschlusskriterien Frühere PH-Diagnose (mittels RHC bestätigt) RHC innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss in die Studie Anwendung einer spezifischen PH-Therapie Forcierte Vitalkapazität < 40 % des Sollwerts Niereninsuffizienz Frühere Evidenz für klinisch relevante Erkrankung des linken Herzens Schwangerschaft PH: Pulmonale Hypertonie RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

25 Rekrutierung (Länder, Zentren/Patienten) Land (Zentren/Patienten) Kanada (10/41) USA (21/170) Land (Zentren/Patienten) Österreich (2/16) Tschechische Republik (1/5) Deutschland (10/118) Ungarn (2/7) Niederlande (1/15) Polen (1/6) Rumänien (1/5) Russland (1/3) Slowakei (1/0) Schweiz (2/14) Türkei (3/5) Norwegen (2/13) Bosnien (1/0) UK (1/57) China (1/11) Spanien (1/2) Gesamtzahl der rekrutierten Patienten: 488 Patienten, > 60 Zentren in 18 Ländern

26 Patientenpopulation DIE DETECT-STUDIE

27 Gruppierung und Verteilung der Patienten Gescreente SSc-Patienten n = 646 Screening-Versager (n = 158) Keine RHC (n = 22) PH: n = 145* (31 %) mPAP 25 mmHg Keine PH: n = 321 (69 %) mPAP < 25 mmHg PAH (PH der WHO-Gruppe 1): n = 87 (19 %) mPAP 25 mmHg, PCWP 15 mmHg PH infolge Linksherzerkrankung (PH der WHO-Gruppe 2): n = 30 (6 %) mPAP 25 mmHg, PCWP > 15 mmHg PH infolge Lungenerkrankung/Hypoxie (PH der WHO-Gruppe 3): n = 27 (6 %) mPAP 25 mmHg, PCWP 15 mmHg FVC < 60 % oder % + HRCT nicht verfügbar oder mittelschwer schwer RHC-Analyse-Population n = 466 mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung *PCWP-Wert fehlt bei 1 Patienten (PH-Gruppe nicht bekannt).

28 Gruppierung und Verteilung der Patienten Gescreente SSc-Patienten n = 646 Screening-Versager (n = 158) Keine RHC (n = 22) PH: n = 145* (31 %) mPAP 25 mmHg Keine PH: n = 321 (69 %) mPAP < 25 mmHg PAH (PH der WHO-Gruppe 1): n = 87 (19 %) mPAP 25 mmHg, PCWP 15 mmHg mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung Der DETECT-Algorithmus wurde für die PAH (PH der WHO-Gruppe 1) entwickelt. RHC-Analyse-Population n = 466 *PCWP-Wert fehlt bei 1 Patienten (PH-Gruppe nicht bekannt).

29 Patientenmerkmale Keine PH (n = 321)PAH (n = 87) Männlich, %16,625,6 Alter, Jahre54,7 ± 11,861,1 ± 9,8 Systemische Sklerose Dauer, Monate Diffus/limitiert/gemischt oder überlappend 130,2 ± 96,1 36,5/54,3/9,2 163,0 ± 130,3 20,9/70,9/8,1 6-Minuten-Gehstrecke* (m)412,5 ± 107,2389,7 ± 106,6 Funktionelle WHO-Klasse I/II vs. III/IV83,7 ± 16,364,4/35,6 DLCO in % des Sollwerts48,0 ± 9,243,3 ± 10,5 Rechtsherzkatheteruntersuchung mPAP (mmHg) PCWP (mmHg) PVR (dyn·sec/cm 5 ) Herzindex (l/min 2 ) 17,6 ± 3,8 8,5 ± 3,6 145,4 ± 64,6 3,0 ± 0,7 32,5 ± 8,3 10,3 ± 3,2 370,6 ± 225,8 2,9 ± 0,6 Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung oder %; *n = 243/66 DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; mPAP: Pulmonal arterieller Mitteldruck; PCWP: Pulmonal kapillärer Verschlussdruck (Wedge-Druck); PVR: Pulmonaler Gefäßwiderstand

30 Auswahl der Screening-Variablen und Ergebnisse DIE DETECT-STUDIE

31 Auswahl der Screening-Variablen Deskriptive Statistik und univariate Regression Auswahl durch Experten: Klinisch relevante Variablen, deren Erhebung praktikabel ist Multivariate Regression innerhalb von Variablen-Gruppen Multivariate Regression zwischen Gruppen 8 Variablen 112 Variablen Demographische Merkmale und klinische Parameter (n = 68) EKG-Parameter (n = 3) Serumtests (n = 13) Echokardiographi- sche Parameter (n = 28)

32 Auswahl der Screening-Variablen: Auswahl durch Experten Bei der Auswahl der Variablen wurden Experten hinzugezogen, um den Aspekt der Praktikabilität angemessen zu berücksichtigen. Die Experten gaben der Fläche des rechten Atriums (RA-Fläche) bei der Wahl der endgültigen Variablen den Vorzug vor der Bestimmung der Fläche des rechten Ventrikels (RV-Fläche). – In der statistischen Analyse hatte die RV-Fläche einen nur geringfügig höheren prädiktiven Wert als die RA-Fläche. – Die RA-Fläche wurde als Variable gewählt, da im Vergleich zur RV- Fläche die RA-Fläche einfacher präzise zu messen ist, die Bestimmung der RA-Fläche weniger Erfahrung erfordert, die Bestimmung der RA-Fläche besser reproduzierbar ist.

33 Univariate Analyse der 8 endgültigen Variablen des Screening-Algorithmus Keine PHPAHp-Wert*ROC-AUC (95%-KI) Nicht-echokardiographische Variablen FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert1,8 ± 0,52,2 ± 0,7< 0,0010,715 (0,656; 0,774) Aktuelle oder frühere Telangiektasien67,987,4< 0,0010,597 (0,554; 0,641) Positive ACA im Serum25,250,0< 0,0010,624 (0,564; 0,684) NT-proBNP-Serumkonzentration, pg/ml230,0 ± 538,6516,4 ± 805,0< 0,0010,675 (0,609; 0,742) Harnsäure-Serumkonzentration, mg/ml4,7 ± 1,55,9 ± 1,5< 0,0010,719 (0,659; 0,779) Rechtslagetyp # im EKG3,413,3 0,0010,549 (0,511; 0,587) Echokardiographische Variablen Fläche des rechten Atriums, cm 2 13,4 ± 4,717,1 ± 6,2< 0,0010,712 (0,650; 0,773) TR-Geschwindigkeit, m/s2,4 ± 0,63,0 ± 0,75< 0,0010,794 (0,735; 0,852) Bei den Werten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardabweichung oder %; *Wald- 2 -Test; # QRS-Achse 90 ; ROC-AUC: Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve ACA: Anti-Centromer-Antikörper; DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid; TR: Trikuspidalrefluxjet

34 DETECT: Entscheidungsbaum mit 2 Stufen RHC zur Diagnosestellung Vorliegen/Fehlen einer PAH Keine Überweisung zum RHC Stufe 1: 6 nicht-echokardiographische Variablen - FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert- Teleangiektasien- EKG: Rechtslagetyp - Anti-Centromer-Antikörper- NT-proBNP- Harnsäure-Serumkonzentration Stufe 2: Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 plus 2 echokardiographische Variablen - Fläche des rechten Atriums- TR-Geschwindigkeit Gesamt-Risiko-Score > 35 SSc-Patienten, bei denen ein Screening erfolgen soll JA Keine Überweisung zur Echokardiographie Gesamt-Risiko-Score > 300 NEIN JA NEIN DLCO : Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

35 DETECT: Leistungsfähigkeit des 2-stufigen Entscheidungsbaums RHC zur Diagnosestellung einer PAH Richtig PAH-positiv (n = 69) Falsch PAH-positiv (n = 129) Keine Überweisung zum RHC Richtig PAH-negativ (n = 68) Falsch PAH-negativ (n = 1) Stufe 1 6 nicht-echokardiographische Variablen Gesamt-Risiko-Score > 300? Stufe 2 Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 plus 2 echokardiographische Variablen Gesamt-Risiko-Score > 35? SSc-Patienten, bei denen ein Screening erfolgen soll (n = 408) JA (n = 198) Keine Überweisung zur Echokardiographie Richtig PAH-negativ (n = 50) Falsch PAH-negativ (n = 2) JA (n = 304) Fehlende Daten (n = 52) Fehlende Daten (n = 37) NEIN (n = 69) NEIN (n = 52) RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung Für Stufe 1 ROC-AUC = 0,844 (95%-KI: 0,795; 0,898) Für Stufe 2 ROC-AUC = 0,881 (95%-KI: 0,824; 0,923)

36 Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien RHC- Überweisungs- rate Verpasste PAH- Diagnosen Gesamt- Sensitivität Gesamt- Spezifität Gesamt- PPV Gesamt- NPV DETECT- Algorithmus 62 %4 %96 %48 %35 %98 % ESC-/ERS- Leitlinien* 40 %29 %71 %69 %40 %89 % *Untersucht bei 371 Patienten der DETECT-Studie, für die Daten zu den in den Leitlinien definierten Screening-Variablen vorlagen NPV: Negativer prädiktiver Wert; PPV: Positiver prädiktiver Wert; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

37 Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien RHC- Überweisungs- rate Verpasste PAH- Diagnosen Gesamt- Sensitivität Gesamt- Spezifität Gesamt- PPV Gesamt- NPV DETECT- Algorithmus 62 %4 %96 %48 %35 %98 % DETECT- Algorithmus 41 %15 %85 %72 %47 %94 % ESC-/ERS- Leitlinien* 40 %29 %71 %69 %40 %89 % Anpassung des Grenzwertes für Stufe 2, damit RHC-Überweisungen der Situation bei Anwendung der ESC-/ERS-Leitlinien vergleichbarer sind *Untersucht bei 371 Patienten der DETECT-Studie, für die Daten zu den in den Leitlinien definierten Screening-Variablen vorlagen NPV: Negativer prädiktiver Wert; PPV: Positiver prädiktiver Wert; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung

38 Vergleich des 2-stufigen DETECT-Algorithmus mit den aktuellen Leitlinien Es sollen Grenzwerte für den Screening-Algorithmus gewählt werden, – die die Anzahl verpasster PAH- Diagnosen minimieren, – die Anzahl effektiver RHC- Untersuchungen maximieren, d. h. solcher RHC, die zur Diagnosestellung einer PAH führen. Anwendung des DETECT- Algorithmus mit einer Überweisungsrate von 62 % – Sehr niedrige Rate an verpassten Diagnosen, 4 % – Rate von RHC mit PAH- Diagnosestellung 35 % Prozentsatz

39 Definitionen: Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV Sensitivität: Anteil der Patienten, bei denen in der RHC eine PAH diagnostiziert wurde und die durch den Screening-Test korrekt identifiziert wurden Spezifität: Anteil der Patienten, bei denen in der RHC keine PAH diagnostiziert wurde und die diesbezüglich durch den Screening- Test korrekt identifiziert wurden Positiver prädiktiver Wert (PPV): Anteil der Patienten, bei denen bei der RHC eine PAH diagnostiziert wurde und die gleichzeitig durch den Screening-Test als PAH-Patienten identifiziert wurden Negativer prädiktiver Wert (NPV): Anteil der Patienten, bei denen bei der RHC keine PAH diagnostiziert wurde und die gleichzeitig durch den Screening-Test als Nicht-PAH-Patienten identifiziert wurden RHC: Rechtsherzkatheter-Untersuchung

40 DETECT: Begrenzungen Die Ergebnisse stammen aus einer Population von SSc-Patienten mit hohem Risiko – Einschlusskriterium DLCO < 60 % Design als Querschnittsstudie – Es können keine Empfehlungen zur Häufigkeit des Screenings gegeben werden. DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen

41 DETECT: Schlussfolgerungen Der 2-stufige evidenzbasierte DETECT-Algorithmus – ist ein sensitives, nicht-invasives Screening-Instrument zur Identifikation von SSc-Patienten mit PAH, – minimiert verpasste PAH-Diagnosen, – identifiziert die PAH früher, in einer Population mit leichten Symptomen, – berücksichtigt die Nutzung der Ressource RHC. Der DETECT-Algorithmus hat das Potential, die bisherigen Behandlungsstandards von Patienten mit systemischer Sklerose zu beeinflussen. PAH: Pulmonal arterielle Hypertonie; RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; SSc: Systemische Sklerose

42 Funktionsweise DER DETECT-SCREENING- ALGORITHMUS

43 Nomogramm für Stufe 1 des DETECT- Algorithmus STUFE 1: PUNKTE 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4, ,5 3 3,5 4 4, STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN Aktuelle/frühere Teleangiektasien Anti-Centromer-Antikörper im Serum Harnsäure- Serumkonzentration NT-proBNP-Serumkonzentration FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert EKG: Rechtslagetyp DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid

44 Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Durchschnittlicher Patient ohne PH STUFE 1: PUNKTE Aktuelle/frühere Teleangiektasien Anti-Centromer-Antikörper im Serum Harnsäure- Serumkonzentration NT-proBNP-Serumkonzentration FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 EKG: Rechtslagetyp ,5 3 3,5 4 4, STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE Durchschnittlicher Patient ohne PH DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN

45 Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Werte eines Beispiel-Patienten STUFE 1: PUNKTE Aktuelle/frühere Teleangiektasien Positiv Anti-Centromer-Antikörper im Serum Positiv Harnsäure- Serumkonzentration 4,0 mg/100 ml NT-proBNP-Serumkonzentration 181 pg/ml FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 2,55 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 EKG: Rechtslagetyp Negativ ,5 3 3,5 4 4, STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN

46 Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Punkte des Beispiel-Patienten STUFE 1: PUNKTE Aktuelle/frühere Teleangiektasien Positiv Anti-Centromer-Antikörper im Serum Positiv Harnsäure- Serumkonzentration 4,0 mg/100 ml NT-proBNP-Serumkonzentration 181 pg/ml 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 EKG: Rechtslagetyp Negativ ,5 3 3,5 4 4, STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 2,55 ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN

47 Nomogramm für Stufe 1 des DETECT-Algorithmus: Gesamt-Risiko-Score des Beispiel-Patienten STUFE 1: PUNKTE 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4, ,5 3 3,5 4 4, STUFE 1: GESAMT-RISIKO-SCORE SUMME: 335 DLCO: Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität der Lungen; FVC: Forcierte Vitalkapazität; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid ECHOKARDIOGRAPHIE NICHT EMPFPOHLEN ECHOKARDIOGRAPHIE EMPFOHLEN Aktuelle/frühere Teleangiektasien Positiv Anti-Centromer-Antikörper im Serum Positiv Harnsäure- Serumkonzentration 4,0 mg/100 ml NT-proBNP-Serumkonzentration 181 pg/ml EKG: Rechtslagetyp Negativ FVC % Sollwert / DLCO % Sollwert 2,55

48 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT- Algorithmus STUFE 2: PUNKTE Gesamt-Risiko-Score aus Stufe 1 Fläche des rechten Atriums TR- Geschwindigkeit STUFE 2: GESAMT- RISIKO-SCORE ,5 2,5 3 3,5 4 4, RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet

49 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Beispiel-Patient STUFE 2: PUNKTE ,5 2,5 3 3,5 4 4, RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN STUFE 2: GESAMT- RISIKO-SCORE Gesamt-Risiko-Score aus Stufe Fläche des rechten Atriums 15,5 cm 2 TR- Geschwindigkeit 2,7 m/s

50 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Punkte des Beispiel-Patienten STUFE 2: PUNKTE ,5 2,5 3 3,5 4 4, RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN STUFE 2: GESAMT- RISIKO-SCORE Gesamt-Risiko-Score aus Stufe Fläche des rechten Atriums 15,5 cm 2 TR- Geschwindigkeit 2,7 m/s

51 Nomogramm für Stufe 2 des DETECT-Algorithmus: Gesamt-Risiko-Score des Beispiel-Patienten STUFE 2: PUNKTE ,5 2,5 3 3,5 4 4, SUMME: 51 RHC: Rechtsherzkatheteruntersuchung; TR: Trikuspidalrefluxjet RHC NICHT EMPFOHLEN RHC EMPFOHLEN STUFE 2: GESAMT- RISIKO-SCORE Gesamt-Risiko-Score aus Stufe Fläche des rechten Atriums 15,5 cm 2 TR- Geschwindigkeit 2,7 m/s


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