Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden.

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1 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz Neuromuskuläre Erkrankungen Heinz Reichmann, Dresden

2 Neuro Update 2012 Conflicts of interest Bezüglich der hier vorgestellten neuen Forschungsergebnisse auf dem Sektor der Myopathien bestehen keine „Conflicts of Interest“

3 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Myasthenia gravis

4 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen State of the Art Klinik Ptosis (auch asymmetrisch) enhanced Ptosis, Augenmuskellähmungen Cogan-Zeichen, facies myopathica belastungsabhängige Extremitätenschwäche Atemmuskelschwäche bulbäre Schwäche: nasale Sprache, Dysphagie, Aspiration, Flüssigkeitsregurgitation Simpson-Test, Ice-Test

5 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen EXPERIMENTELL: Cyclophosphamid-Immunablation Monoklonale Antikörper Rituximab (CD 20) Infliximab (TNF-a) ESKALATION ( + Kombinationen !!) Basis-Therapie Azathioprin – Kortikosteroide Thymektomie MG - Schweregrad Eskalierende Immuntherapie der Myasthenie THERAPIE - RESISTENZ: Cyclophosphamid (Puls) Mycophenolat-Mofetil ----------------------------------------- KRISE: Plasmapherese (IVIg ) Toyka, 2004

6 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 2

7 Meyer M et al. (2011) Ann Neurol 70:515-518 2

8 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Cenacchi G et al. (2011) J Neurol 258:746-752 4 Muskelultrastruktur in Biopsien von Patienten mit Ach-Rz- oder MuSK-Antikörpern

9 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18 5 Merkmale der „seronegativen“ MG

10 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18 5 Differentialdiagnose der „seronegativen“ MG

11 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen AZA versus MTX in der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis 7

12 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Heckmann JM et al. (2011) BMC Neurology 11:97 7

13 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Heckmann JM et al. (2011) BMC Neurology 11:97 7 Effektivität bzgl. der Muskelkraft

14 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Heckmann JM et al. (2011) BMC Neurology 11:97 7

15 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Heckmann JM et al. (2011) BMC Neurology 11:97 7

16 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 10 Anti-MuSK-vermittelte MG

17 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40 10 Krankheitsbeginn bei AChRz-Ak-vermittelter MG

18 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40 10 Krankheitsbeginn bei anti-MuSK-vermittelter MG

19 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40 10 Klinisches Bild bei anti-MuSK-vermittelter MG

20 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40 10 Therapieerfolg

21 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 12

22 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023 12 Therapieerfolg

23 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023 12

24 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023 12

25 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 13

26 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Figure 1. Effect of rituximab on conventional immunosuppression. (A) Prednisone dose of 13 refractory myasthenia gravis (MG) patients before and after cycle 1, 2, 3 and 4þ of rituximab treatment. (B) The number of plasma exchange treatment sessions in 12 refractory MG patients before and after rituximab treatment. Pretreatment bars represent the total number of plasma exchanges in a period prior to initiation of rituximab, whereas, cycle 1, 2, 3 and 4þ bars represent the total number of plasma exchanges in the periods following the each rituximab infusion cycle (note: the interval between each cycle is 6 months). Note that where no colored bars exist indicates data not yet available. Nowak RJ et al. (2011) Ther Adv Neurol Disord 4:259-266 13

27 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Nowak RJ et al. (2011) Ther Adv Neurol Disord 4:259-266 13 Verlauf der AChR-Ak Konzentrationen

28 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Yoshikawa H et al. (2011) J Neurol Neurosurg Psychiatry 82:970-977 15 Tacrolimus zur Behandlung von MG

29 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Yoshikawa H et al. (2011) J Neurol Neurosurg Psychiatry 82:970-977 15

30 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 18

31 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Diskussion Unterthema

32 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Myositiden

33 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen State of the Art Einschlusskörper-Myositis ist die häufigste Myositis, Polymyositis die seltenste Form im Erwachsenenalter Für die IBM gibt es keine etablierte Therapie PM und DM werden immunsuppressiv behandelt und können Paraneoplastische Syndrome sein 000

34 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 21

35 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Cox FM et al. (2011) Brain 134:3167-75 21

36 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Cox FM et al. (2011) Brain 134:3167-75 21

37 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Cox FM et al. (2011) Brain 134:3167-75 21 Lebenserwartung von Patienten mit sIBM

38 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 25

39 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen The Muscle Study Group (2011) Ann Neurol 70:427-436 25 N=11 N=5

40 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen The Muscle Study Group (2011) Ann Neurol 70:427-436 25

41 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 26

42 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Fazit für die Praxis Es gibt neue Therapieoptionen zur Behandlung von Myositiden wie Rituximab oder Etanercept. Simvastatin kann nicht empfohlen werden 000

43 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Diskussion Unterthema

44 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Muskeldystrophien

45 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

46 State of the Art Muskeldystrophien gelten als nicht therapierbar Steroide sind aber dazu in der Lage die Krankheitsprogression zu verlangsamen Die Gentherapie eröffnet neue Optionen 000

47 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 27

48 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Escolar DM et al. (2011) Neurology 77:444-452 27

49 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 29

50 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Gordon KE et al. (2011) Pediatrics 127:e353-358 29

51 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Gordon KE et al. (2011) Pediatrics 127:e353-358 29

52 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 30

53 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Dystrophinopathien – Molekulargenetik 5 Domänen: Aktin-Bindung, Linker (repeats), ß-DG-Bindung, Hinge, C-term. 60% Deletionen, 10% Duplikationen, 30% Punktmutationen normal Becker Duchenne Deletion

54 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Exon-skipping mit antisense-Oligonukleotiden Antisense-Oligo Exon 49 Intron 49Intron 50 Exon 51 Wiederherstellung des Leserasters, um ein Exon verkürztes Protein Exon 49 Exon 50 (deletiert) Exon 51 Intron 49Intron 50 Abbruch der Translation durch Nonsense-Protein- sequenz mit Leseraster- Störung pre-mRNA out-of-frame mRNA stop pre-mRNA in-frame mRNA antisense-Oligonukleotide („morpholinos“) sind individuell auf die Mutation ausgerichtet 60-70% der Dystrophinopathie-Patienten tragen eine Deletion Erneute Behandlung erforderlich, wenn neue Zellpopulation nachwächst Kosten gegenwärtig ca. 400000 € / Tier (GRD) Aartsma-Rus & van Ommen, Eur J Hum Gen (2009), 1-8

55 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 31

56 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Cirak S et al. (2011) Lancet 378:595-605 31

57 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Cirak S et al. (2011) Lancet 378:595-605 31 Exon Skipping in DMD

58 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Fazit für die Praxis Es bleibt bei Steroiden als Basistherapie Dazu könnten Idebenon kommen Später könnten die Dystrophien als Modell einer erfolgreichen Gentherapie gelten 000

59 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Diskussion Unterthema

60 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Metabolische Myopathien

61 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 32 Ein neuer Serummarker für Mitochondriale Zytopathien

62 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18 32

63 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18 32

64 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18 32

65 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Amyotrophe Lateralsklerose

66 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen State of the Art Die einzige zugelassene Therapie für Patienten mit ALS ist Riluzol, das eine Lebensverlängerung von ca. 6 Monaten bewirkt 000

67 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Zinman & Cudkowicz. (2011) Lancet Neurology 10:481-490 Neue mögliche Therapie- Ansätze für Patienten mit ALS

68 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 33

69 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 35

70 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Sacca F et al. (2011) J Neurol – published online 25.07.2011 35 Fehlender Effekt von Wachstumsfaktoren bei ALS

71 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Fazit für die Praxis Lithium könnte eine Option für Patienten mit ALS werden Es gibt erste seriöse Untersuchungen zur Wirkung von Stammzellen bei Patienten mit ALS 000

72 Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Diskussion Unterthema