Zellkontakte Basalmembran Orsolya Kántor Institut für Anatomie, Histologie und Embryologie Semmelweis Universität Budapest 2011

Zelladhäsion Die Fähigkeit, daß Zellen anderen Zellen oder extrazellulärer Matrix (vorübergehend oder dauerhaft) spezifisch anhaften. Zell-Zelladhäsion Zell-Matrix Adhäsion Rolle in: Entstehung mehrzellige Organismen, Organe, Gewebe Entwicklung: Entstehung, Umorganistaion von Zellverbänden, Zellverbindungen (Neuron-Muskel, Neuron-Neuron) Ausgebildeten Organismen: z. B. Aufrechterhaltung von dauerhaften Zellverbänden Auch Signaltransduktion!

Ein einfaches Experiment... isolierte Lungenzellen Trypsin-Dissoziation isolierte Gehirnzellen Trypsin-Dissoziation Mischung der beiden Zelltypen Reaggregation Wie erkennen die ähnliche Zellen einander? Spezielle Moleküle der Zelloberfläche spielen dabei eine Rolle

Adhäsionsmoleküle Meistens integrale Membranporteine Zell-Zellverbindungen (cell adhesion molecules, CAM) Zell-Matrixverbindungen (substrat adhesion molecules, SAM) Bindungstellen für eine CAM: gleiche → homophile Bindung andere CAM → heterophile Bindung Ca2+-abhängige Adhäsionsmoleküle: Cadherine (CAM) Selektine (CAM) Integrine (SAM) Ca2+-unabhängige Adhäsionsmoleküle: Adhäsionsmoleküle der Immunglobulin-Superfamilie (CAM, wird auch CAM genannt!) „Kitt”-Proteine: in ECM! Bindungstellen für ECM und für Zellen z. B. Fibronektin, Laminin, Tenascin

Cadherine Ca2+-abhängig Starke Bindung Domäne 1 intrazellulär → durch Linkerproteine (z. B. Catenin) Verbindung ans Zytoskelett 1 transmembran 5 extrazellulär: 1: Bindung an Cadherin 2-5: Ca2+ Viele Subgruppen: eine Zelle: mehrere Cadherine → Spezifizität! Klassische Cadherine: E-Cadherin (epithelial, Morula) P-Cadherin (plazental, Herz, Lunge, Darm) M-Cadherin (Muskel) R-Cadherin (Retina) VE-Cadherin (vascular endothelial) u. s. w. Nicht klassische Cadherine: Desmocollin, Desmoglein

Klinik: Pemphigus vulgaris Intraepitheliale Blasenbindung Ursache: Autoantikörper gegen Desmoglein → Desmosome werden aufgelöst

Selektine Ca2+-abhängig Domäne: Lektin-Domän: bindet an Glykolipide, Glykoproteine anderer Zellen (schwache, heterophile Bindung) EGF-ähnliche Domän Gruppen: P (platelet), E (endothel), L (leukocyte) Rolle: Adhäsion von weißer Blutzellen an Gefäßwand, Durchwanderung, Lymphozyten Rezirkulation, Entzündung, Tumormetastatisierung! Mutation: schwere, rückkehrende Infektionen Endothelzelle Schweben Rollen Adhäsion Extravasation Selektine Integrine Leukozyt Invasion

Adhäsionsmoleküle der Immunglobulin-Superfamilie Ca2+-unabhängig Feinabstimmung der adhäsiven Wechselwirkungen Domäne: immunglobulin-ähnlich Mitglieder: N-CAM (neural) ← alternatives Spleißen V-CAM (vaskulär) I-CAM (interzellulär) (andere: CD4, CD8, T-Zelle Rezeptor, MHC 1 und 2 → Immunantwort) N-CAM: kann glykosiliert werden (Sialsäure) → neg. Ladungen → kann sogar gegen Adhäsion wirken! homophil heterophil

Integrine Ca2+-abhängig α+β Untereinheiten, heterotypische Bindung Bindungsstellen: extrazellulär: Laminin, Fibronectin intrazellulär: Vinkulin, α-Aktinin, Talin → Zytoskelett Zell-Matrix Verbindung, auch Reaktion auf intrazelluläre Signale → Änderung der Zell-Matrix Verbindung Reaktion auf extrazelluläre Signale → Einschaltung intrazellulärer Signalwege Integrin vermittelte Kontakte können durch Disintegrine abgebaut werden Manche Integrine binden an Zellen: LFA1: an Leukozyten, bindet an Endothelzellen Mac1: an Makrophagen, Rolle in Entzündung Ca2+

Matrix bindende Proteine – Fibronektin, Laminin Bindungsstellen für Zelle (an Integrine) ECM Verankerung von Zellen zu Lamina basalis, ECM Brückenbildung zwischen Zellen und ECM

Zellkontakte Mechanische Verbindungen (Verankerungsjunctionen, Adhäsionskontakte): z. B. Zonula adherens, Desmosomen, Hemidesmosomen Verschlusskontakte (Barrierkontakte): Tight junction Kommunikationskontakte: Gap junction, elektrische Synapse (Signalübermittelnde Kontakte)

Mechanische Zellverbindungen Bestandteile: Adhäsionsmoleküle CAM → an Zellen SAM → an ECM Adaptorproteine → Plaque Moleküle des Zytoskeletts Mikrofilamenten → schwache Verbindung Intermediär Filamenten → starke Verbindung Form: Gürtel: Zonula Band: Fascia Fleck: Macula Punkt: Punctum

Adhäsionskontakte mit Aktinfilamenten Zwischen Zellen: Zonula/Fascia/Punctum adherens Zur ECM: Fokalkontakt = Adhäsionsplaque Reversibel, dynamisch! SAM= Integrin → Fibronectin (ECM) Adaptorproteine: Talin (hier: grün), Aktinin, Vinkulin Zytoskelett: Aktin (hier: rot) Verankerung von z. B. Fibroblasten Lösen von Fokalkontakten: amöboide Bewegung

Zonula adherens – Rolle bei Entwicklung Wichtige Rolle bei Morphogenese! z. B. Neurulation

Adhäsionskontakte mit intermediären Filamenten Zwischen Zellen: Macula adherens (Desmosom) Zur ECM: Hemidesmosom

Verschlusskontakt – Zonula occludens Meistens in Epithelien Keine Beteiligung des Zytoskeletts Gürtelförmig im apikalen Bereich → Verschlussleisten TEM Gefrierbruch

Zonula occludens - Funktionen Mechanische Abdichtung (nicht unbedingt vollständig: Wasser, Ione) Verhinderung der Diffusion der Membranproteine → Polarität der Zelle: apikales, basolaterales Kompartiment Ggf. auch elektrische Abdichtung

Haftkomplex

Kommunikationskontakte – Gap junction (Macula communicans, Nexus) Gefrierbruch In vielen Zelltypen 2-4 nm Spalt 6 Connexine= 1 Connexon 2 Connexone = 1 Kanal < 1000 Da: durchlässig → elektrische und metabolische Verkopplung! TEM Gap junction Ermöglicht, daß benachtbarte Zellen als eine funktionelle Einheit arbeiten (Herzmuskulatur, glatte Muskulatur).

Basalmembran Membrana basalis = Lamina basalis + Lamina fibroreticularis 50-150 nm Lamina rara: Lamininteile, Integrine, Kollagen XVII Lamina densa: Kollagen IV, Laminin, Nidogen, Perlecan Lamina fibroreticularis: Kollagen III, VI, VII, Fibrillin Epithelzellen aber auch glatte Muskelzellen, Adipozyten, Gliazellen HE-Extremfall PAS MB Funktionen: mechanisch: Trennung, Verankerung Integrine →Signalaufnahme aus ECM Filter: Niere

Danke für die Aufmerksamkeit! Welsch: Histologie, Urban-Fischer, 2010 Alberts: Lehrbuch der molekularen Zellbiologie, 2005 Benninghoff: Anatomie, Urban-Fischer, 2003 Lüllmann-Rauch: Histologie, Thieme, 2006 Röhlich: Szövettan, Semmelweis Kiadó, 2006 Folien von Prof. Pál Röhlich