Fallvorstellung KiKli, 2.9.10: N.H. Sebastiano A.G. Lava

N. H., ♂ 21.12.07: Eintrittanamnese am 22.7.10 14.7.10: Erbrechen und Durchfall

Teaching point 1: Erbrechen und Durchfall Dehydratation-Zeichen: statische und dynamische Dehydratations-Grad Rehydratation (Repetitorium Physiologicum)

Frei adaptiert aus: Nelson’s, 18th ed., Tab. 54-1, p. 313 and Tab. 337-6, p. 1613 & EKP 2009/2010, KV PAE 11, Dr. J. Spalinger

> als die ½ von uns ist einfach Wasser! ♀: 50% KG ♂: 60% KG NG hat mehr H2O Intrazell. Extrazell. 2/3 1/3   Bianchetti MG et al. 2009

Intrazell. Extrazell. 2/3 1/3   v.a. K+ v.a. Na+

2/3 1/3 Intrazell. v.a. K+ v.a. Na+ interstit.   intravasc. 1/3 v.a. K+ v.a. Na+

Hyper(Hypo)natriämieDehydr. wird oft unter(über)schätzt Hypernatriäm Folge: Hyper(Hypo)natriäme D. = vorwiegend intra-(extra-)zell. Flüssigkeitsverluste Hyper(Hypo)natriämieDehydr. wird oft unter(über)schätzt Hypernatriäm poor intake (anorexia, emesis, NG der nicht trinkt, …) Verlust von hypotonischer Flüssigkeit (Durchfall) Hyponatriäm Durchfall  trinkt viel Wasser (hypoton) pH Alkalose: Emesis, Nasogastr.-Verluste Acidose: Stuhl-Bikarbonat; sek. NI; SchockLactat↑ K+ HypoK+: Diarrhea: K+ Verlust; Emesis: K+ Verlust; Urin: K+ Verlust Metab. Alkalosis HyperK+: Metab. Acidosis NI

2 Regeln und 1 Beispiel Erhaltungsbedarf Erste 10 kg KG 100 mL/kg/d Zweite 10 kg K (10-20 kg) 50 mL/kg/d Weitere kg (> 20) 20 mL/kg/d Ältere Kinder 1800 mL/m2/d Problem/Aufgabe 12 kg, 10% Verlust Lösung Verlust: 10%(12kg)  1200mL Erhalt 0-10kg 10kg*100mL/kg = 1000mL 10<x<20 2kg*50mL/kg = 100mL Laufende Verluste x Total 2300mL + x ≡ 2,3 L + x

N. H., ♂ 21.12.07: Eintrittanamnese am 22.7.10 14.7.10: Erbrechen und Durchfall 15-17.7.10: kleinfleckiges, urtikarielles Exanthem, beinbetont. 17.7.10-: Fieber (senkbar mit Ibuprofen) 19.7.10: KiKli-PS: Ausschluss HWI und GAS-Tonsillitis. Dg.: Viraler Infekt (V.a. Adenovirus) 18.7.10-: isst wenig bis gar nichts. (Hat aber immer gut getrunken ) heute (22.7.10) mit Ibuprofen nicht senkbares Fieber + ↓ AZ 10

N. H., ♂ 21.12.07: Eintritt: Status praesens (22.7.10) 12,8 kg (10-25 P) Temp 38,5°C (Ohr gemessen), Puls 168/min, RR 40/min, SO2 95% Guter AZ Cor: reine HT, ev. 2/6 Systolikum (p.m. Erb), Pulssstatus symm. norm., prompte Rekapillarisierung Pulmo: eupnoisch, veszikul. Atem über allen LF, keine NG ORL: Nasenatmung frei, Trommelfälle reizlos, Rachen hyperäm, rechte Tonsille mit weisslich-aphtösem Belag. Aphte am rechten Zungenrand (1,5cm) Abdomen weich, keine Dolenzen, Ǿ OMG, sehr lebhafte DG Nierenlogen nicht dolent. Ǿ Lymphadenopathien. Neuro grobkursorisch o.B. Haut: Kleinfleckiges, blass-rötliches, nicht konfluierendes Exanthem (v.a. US und Gesicht, Schuppung 2 Fingerkuppen). Wenig Lacklippen.

Teaching point 2: Fieber Definition und Messung ≥ 38,5°C Faustregel: Δ ~ 0,5°C Fieber: gut oder schlecht? Tiere (Kluger MJ et al.1975; Berenheim HA et al 1976; Covert JR et al. 1977) Menschen (Byrant RE et al. 1971, Weinstein MR et al. 1978, Doran TF et al. 1989, Stanely ED et al. 1975) DD

Teaching point 2: Fieber Definition und Messung ≥ 38,5°C Faustregel: Δ ~ 0,5°C Fieber: gut oder schlecht? Tiere (Kluger MJ et al.1975; Berenheim HA et al 1976; Covert JR et al. 1977) Menschen (Byrant RE et al. 1971, Weinstein MR et al. 1978, Doran TF et al. 1989, Stanely ED et al. 1975) DD Therapie kausal Kleider, Wärme, Hydrat., physikalische Massnahmen PHA: Paracetamol (10-15mg/kg q4-6h, max. 4g/d), Ibuprofen (10mg/kg q6-8h, max. 40mg/kg/d), andere NSAIDs (es. Diclofenac) CAVE: kein ASS < 12. J

N. H., ♂ 21.12.07: Verlauf (Highlights) 22.7.10: Temp. 40°C  Ibuprofen  Ǿ  + Paracetamol  entfiebert Viel weinen, re. Bein angezogen Abdomen-Sono Labor: CRP 274 mg/L, Lc 12,8 G/L Rx-Th: perihiläre Zeichenvermehrung (vereinbar mit Infekt) Stuhl: Adeno-V. u. Rota-V.: (-) ; Enterokokken: (-) HAV, HBV, HCV; VZV, EBV, Mantoux: (-) Infekt-Konsilium: V.a. Kawasaki-Sy. Echo: normal Therapie (s. nächste Folie)

Teaching point 3: Kawasaki Syndrom (= Mucocutaneous lymph node syndrome = infantile polyarteritis nodosa) Definition Entzündungsparameter (Lc>15 G/L; CRP>100mg/L, BSR>50mm/h) Fieber≥5dd ≥4 der 5 klassischen Kriterien [Säugling > 6M.: Fieber ≥ 7dd (ausreichend)] Kriterien Konjunktivitis Exanthem orale Läsionen Extremitätenmanifestationen Zervikale Lymphadenitis mögliche Komplikation: Koronaraneurysmen (ca. ¼ d.F.) Therapie ASS IVIG Nelson’s, 18th ed., pp. 1036-1041 (Bilder aus: www.childrenshospital.org)

N. H., ♂ 21.12.07: Verlauf (Highlights) - 2 BK, BSR , ALAT, ASAT abgenommen  Resultate BK (–) BSR: nicht stark erhöht! (11.8.10: 38mm/h) ALAT ↑ (9.8.10: 1088 U/L [11-47]) ASAT ↑ (9.8.10: 683 U/L [7-34]) 23.7.10: Fieber, Bauchschmerzen

Ätiologie und Epidemiologie Teaching point 4: FMF Ätiologie und Epidemiologie AR RF Ethnie (sephardische Juden, Armenien, Türke, Arabien, Nord-Afrika > Griechenland und Süditalien) Epidemiologie/Alter 65% < 10J, 90% < 20J Symptome/Klinik Paroxysmale Attacken von Fieber und serosale Entzündung Sz (Serositis!) + Fieber abrupt, 1-3(4)dd, spontan regredient, ev. stereotypische Prodromi Peritonitis (fokal  generalisiert), Pleuritis, Synovitis, Erysipel-ähnliche Hautläsionen, u.v.a.m. (Pericarditis, Orchitis, aseptische Meningitis, febrile Myalgie, Vaskulitiden ± Nieren) dazwischen beschwerdefrei

Teaching point 4: FMF - 2 Komplikationen Diagnose-Kriteria Auslöser “vigorous exercise”, Schnupfen, emotionaler Stress, Menstruation, … Labor: ↑ Phlogistische Marker (CRP, BSR, β2-microglobulin, SAA, Fibrinogen), Lc ↑ mit v.a. Neutro /!\ CAVE: Proteinurie  renale Amyloidose Komplikationen AA Amyloidose andere (selten) Diagnose-Kriteria „Major criteria“: 1) Fieber-Episoden, 2) Serositis mit Bauch-Sz oder Pleuritis, oder Monoarthritis; 3) Verbesserung unter Colchicin; 4) Abwesenheit einer alternativen Ursache ev.: Amyloidosis, FA +, Mediterraneer Ursprung, 1. Attack < 20 J, ... Therapie: Colchicin (; IFN-α; Thalidomid, Etanercept, Infliximab, Anakinra, ...)

N. H., ♂ 21.12.07: Verlauf (Highlights) - 2 BK, BSR, ALAT, ASAT 23.7.10: Fieber, Bauchschmerzen 24.7.10: CRP 244 mg/L, Lc 16,8 G/L mit LV; Exanthem regredient 25.7.10: Hinken rechts, aber Hüfte frei beweglich, und keine Rötung, Schwellung oder Überwärmung Durchfall, aber Abdomen weich Leber 1cm unter RB Ø Exanthem mehr CRP 290 mg/L, Lc gesunken aber LV (35%) und toxische Granulationen. Hb 90 g/L, Tc 109 G/L Sono Hüften: minimster (kaum nachweisbarer) Gelenkerguss symm. bds.

N. H., ♂ 21.12.07: Verlauf (Highlights) - 3 26.7.10 Schlechte Nacht (Temp., Sz, weinen, …) Exanthem (Armen und Oberschenkel Innenseiten) CRP 180mg/L, Lc 19G/L, Tc 113 G/L, Hb 90g/L, Ferritin 13’998μg/L  V.a. MAS 27.7.10 Klinischer V.a. Arthritis OSG rechts (bei leichter Überwärmung und Schwellung), ev. Knie links  behandeln für JIA: Solumedrol 15mg/kg 1/d i.v. 28.7.10 D-Dimer 3987 µg/L ANA und ANCA (-)

N. H., ♂ 21.12.07: Verlauf (Highlights) - 4 2.8.10: TTE: linker Hauptstamm ev. ektatisch?  Kontrolle in 4 Ww 9.8.10: Leber 2cm unter dem RB palpabel, ALAT, ASAT, γ-GT. Sono: Leber nicht vergrössert, Parenchym hyperechogen (Steatose?) [Paracetamol] tief  Ø Toxi. 11.8.10: gerötetet, cushingoide-Wangen 12.8.10: Puls 120/min Neutropen (ANC 960)

3 Typen Ätiologie Klinik Lebenserwartung Teaching point 5: JRA = Still’s Syndrome 3 Typen Oligoarthritis = Pauciarticular disease Polyarthritis Systemic-onset JRA = Still’s Syndrome (in 10-20%!) Ätiologie Klinik Fieber (98%) Arthritis (88% [mono-, oligo- oder polyarticular]) Rash (81%) Lymphadenopathie (31%) Labor: CRP (96%) und BSR (95%) Lebenserwartung Infekte, Amyloidose, MAS (Dr. M.J. Sauvain) < UpToDate Sauvain MJ; Pädiatr. Rehumatologie, in Villiger PM, Seitz M; Rheumatologie in Kürze, 2. Auflage, Thieme, 1998

Teaching point 5 JRA = Still’s Syndrome - 2 Def. Fieberschübe ≥ 2 Ww Täglich für ≥ 3 dd mit Rückkehr zwischen den Fieberschüben mit oder gefolgt von einer Mono- oder Polyarthritis und ≥ 1 der folgenden Exanthem (Poly)Lymphadenopathie Hepatomegalie u./o. Splenomegalie Serositis Villiger PM, Seitz M; Rheumatologie in Kürze, 2. Auflage, Thieme, 1998, Kapitel Pädiatr. Rehumatologie (Dr. M.J. Sauvain)

Teaching point 5 JRA = Still’s Syndrome - 3 Prognose Unvorhersehbar, 45% persistiert im frühen Erwachsenenalter PHA Therapie NSAIDs CCS syst. Steroid-sparende Medik. IVIG Anti-TNF IL-1 Rez.-Antag. Cyclosporin A Thalidomid IL-6 Rez.-AK TNF-α - Blocker Management OPH-Kontrollen Diät Ca2+, Vid. D Protein Kalorien Physikalische Th. „occupational Th.“

Teaching point 6: MAS – Was ist es? (Nelson’s 18th, p. 902) Persistent fever Hepatosplenomegaly Pancytopenia (Tc*, Lc*)  ev. Hemorrhages (purpura, bruising, mucosal bleeding) Macrophage hemophagocytosis KMP: hemophagocytosis Coagulopathy (which can progress to DIC and death, if not recognized) (es.: Hypofibrinogenemia*) ↑ ASAT*, ALAT, Bili, LDH, TG, Fe2+ ↓ Albumin, Na+ /!\: Ev. BSG ↓

Teaching point 6: MAS – Was ist es? (Dr. M.J. Sauvain) = Hämophagozytose-Sepsis  MOF, Enzephalopathie, Sepsis Warnzeichen Schwer krankes Kind Persist, Fieber Purpura Haut-/Schleimhaut-Blutungen Typisch Pancytopenie ↓ Fibrinogen ↑ Transaminasenm TG, Ferritin Ursache Unbekannt Assoziationen mit viralen Infekten und Medik. Th: hoch dosierte Glucokortikoiden Villiger PM, Seitz M; Rheumatologie in Kürze, 2. Auflage, Thieme, 1998, Kapitel Pädiatr. Rehumatologie (Dr. M.J. Sauvain)

Teaching point 6: MAS – Definition (Nelson’s 18th; Tab. 154-5, p. 1010) Regel ≥ 2 Labor ≥ 2 Labor und/oder Klinische Kriteria KMP: nur in Zweifelfälle Labor Tc ↓ ASAT ↑ Lc ↓ Hypofibrinogenemia Klinik ZNS (irritabel, nicht orientiert, lethargy, KS, Krämpfe, Koma) Hemorrhagien Hepatomegalie ≥ 3cm unter RB Histo (KMP) Macrophagen-Hemophagocytose

MAS: Relevant? „ein der wichtigsten Beiträge zur Mortalität in den Rheumat.-Krankheiten“ (Nelson‘s 18th) sJIA: 7 bis 13% (Deane S 2010) subklinisch: in > 50% (Deane S 2010) Infectious Mononucleosis Myokarditis (Ramachandra G et al., 2010) Dean S et al., Macrophage activation syndrome in autoimmune disease; Int Arch Allergy and Immunol. 2010; 153(2):109-120 Ramachandra G et al., The challenges of prompt identification and resuscitation in children with acute fulminant myocarditis: case series and review of the literature. J Paediatr Child Health 2010 Jul 7 [Epub ahead of print]

MAS: PPH und Probleme eine Form der sekundären Hemophagozytische Lymphohystiozytose (HLH), typischerweise assoziert mit Autoimmunkrankheiten Hypothese Versagen beim Stoppen von APZ und T-Zellen  Persistenz (Dean S et al. 2010 [4, 14, 15, 54, 55]) Problem 1: overlap “sJIA is independently associated with anemia and hyperferritinemia, […] and frequently is associated with leukocytosis” ev. IL-18 könnte helfen (Shimizu M 2010; Maruyama J 2010) Problem 2: Ähnlichkeit mit Infektion und Sepsis ev. BSR kann helfen (Grom AA 2004) Dean S et al., Macrophage activation syndrome in autoimmune disease; Int Arch Allergy and Immunol. 2010; 153(2):109-120 Shimizu M et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of IL-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford). 2010; 49(9):1645-53 Maruyama J & Inokuma S. Cytokine profiles of macrophage activation syndrome associated with rheumatic diseases. J Rheumatol. 2010;37(5):967-973 Grom AA; Arthritis Rheum 2004;50:689-698 Natural kiler cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohystiocytosis?

Teaching point 7: CCS Leber Gluconeogenese Muskel Abbau von Muskelproteinen FG Lipolyse Immunität Entzündung Zytokinfreisetzung, Synthese von Arachidonsäure-Derivaten (es. PGE) Knochen Osteoblasten-F Ca2+-Aufnahme im Darm (TRPV6-Kanäle) ZNS Δ Emotion, Δ Wahrnemung; Alterung im Hippocampus Haut Kollagen- und GAG-Bildung (Kollagengalactosyltransferase, Hydrolase)  Heilungsstörungen (Wunden)

↓ T-Lymphozyten >> ↓ B-Lymphozyten CCS – Immunsystem ↓ Lc-Fähigkeit zum Anhaften ↓ Eosinophilen, Monozyten, Lymphozyten neutrophile Leukocytose “impairment of migration” Apoptose inhibiert (ev. unreife Neutroph) ↓ T-Lymphozyten >> ↓ B-Lymphozyten ↓ Th1> ↓ Th2  Th2>Th1 (shift) DC APC (central)  “may impair the development of immunity to newly encountered antigens” Mediatoren Monozyten: ↓ IL-1, TNF ↓ Arachidonsäure-Derivate ↓ COX-2 ↓ ACE  ↑ Bradykinin Vaughan DE; Angiotensin and vascular fibrinolytic balance; AJH 2010; 15, 3S-8S

Ende der Geschichte?

Teaching points (Zusammenstellung) Erbrechen und Durchfall Fieber Kawasaki FMF JIA …&… …MAS CCS-NW

Take home messages Dehydratation Kriterien, 5%-Regel Rehydratation Pyhsio, Elektrolyte Fieber bei Kindern (Def. und Grundsätze des Managements) Cortison-NW Entzündung ohne Infekt: (auch) an rheumat. und an autoinflamm. (z.B. FMF, PFAPA, ...) Krankheiten denken FMF, MKD, TRAPS; PFAPA; ... (Gattorno et al. 2008, UpToDate, ...) Vaskulitiden Idiopat. Juvenile Arthritis Still‘s Syndrome (systemic onset JRA) MAS als seltene aber mögliche Komplikation … CAVE: MAS  DIC ecc. Gattorno M et al. Diagnosis and management of autoinflammatory diseases in childhood . J Clin Immunol. 2008; 28 (Suppl 1):S73-S83

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Sebastiano Lava www.sebastianolava.ch