Hämostase und NovoSeven® Das neue zellbasierte Modell der Gerinnung und die Wirkungsweise von NovoSeven® (rFVIIa)

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008 Kapitel ► 4. NovoSeven® – Wirkungsweise 3. Sekundäre Hämostase 2. Primäre Hämostase 1. Das hämostatische System Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Das hämostatische System – die drei Stadien Fibrinolyse: Aktivierung der Fibrinolyse (innerhalb von Minuten), Auflösung des Gerinnsels (innerhalb von Stunden). Sekundäre Hämostase: Aktivierung von Gerinnungsfaktoren (innerhalb von Sekunden), Bildung von Fibrin (innerhalb von Minuten). Primäre Hämostase: Vasokonstriktion (sofort), Thrombozyten-Adhäsion (innerhalb von Sekunden), Thrombozyten-Aggregation und -Kontraktion (innerhalb von Minuten). Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Das hämostatische System – Blutgefäß und Endothel Die Hämostase erfordert und umfasst verschiedene physiologische Komponenten: Die Blutgefäßwand Endothelzellen, Subendotheliales Gewebe (Kollagen, Tissue Factor), Glatte Muskulatur. Das Blut Thrombozyten (Blutplättchen), Plasmatische Gerinnungsfaktoren, Fibrinolytische/ gerinnungshemmende Proteine. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008 Kapitel ► 4. NovoSeven® – Wirkungsweise 3. Sekundäre Hämostase 2. Primäre Hämostase 1. Das hämostatische System Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Primäre Hämostase – Vasokonstriktion Die erste physiologische Reaktion auf eine Endothelverletzung ist die Vasokonstriktion. Dadurch wird die Menge des an der Verletzungs-stelle austretenden Blutes reduziert.1 Colman RW et al.In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 3–16. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Primäre Hämostase – Bildung des Plättchenaggregats Freigelegte subendotheliale Komponenten wie Kollagen unterstützen die Anlagerung von Thrombozyten (Adhäsion).1-2 Die Adhäsion von Thrombozyten an das subendotheliale Gewebe führt zu einer Aktivierung der Thrombozyten und zur Bildung eines Plättchen-aggregats.1-2 Colman RW et al. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 3–16. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008 Kapitel ► 4. NovoSeven® – Wirkungsweise 3. Sekundäre Hämostase 2. Primäre Hämostase 1. Das hämostatische System Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008 Sekundäre Hämostase Die sekundäre Hämostase umfasst eine Reihe von Interaktionen zwischen Gerinnungsfaktoren. Diese finden auf der Oberfläche von Tissue Factor-tragenden Zellen (im Subendothel) und aktivierten Thrombozyten statt.1-3 Dies führt zur Bildung einer großen Menge von Thrombin (‘Thrombin Burst’) und anschließend zu einem stabilen Fibringerinnsel an der verletzten Gefäßwand.1-3 Im „zellbasierten Modell” läuft die Gerinnung in drei sich überschneidenden Phasen ab – Initiationsphase, Amplifikationsphase und Propagationsphase.1-3 Colman RW et al. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 3–16. 2. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. 3. Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Sekundäre Hämostase – Initiationsphase Faktor X zu Xa.2-3  Faktor Va und Faktor Xa bilden am Ort der Gefäßverletzung einen Komplex.2-3 An der verletzten Gefäßwand kommt Tissue Factor (TF) mit dem endogenen Faktor VII/VIIa des zirkulierenden Blutes in Kontakt. Dies führt zu einem TF/FVIIa-Komplex, der lokal die Gerinnung initiiert.2-3  Auf der Oberfläche TF-tragender Zellen aktiviert der TF/FVIIa-Komplex: Faktor IX zu IXa,  2. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. 3. Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3 Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Sekundäre Hämostase – Amplifikationsphase Die Faktoren Va, VIIIa und IXa lagern sich an die Oberfläche aktivierter Thrombozyten an.2-3 Diese geringe Thrombin-menge aktiviert unter anderem die Faktoren V, VIII und Thrombozyten.3  Der FXa/FVa-Komplex führt lokal zur Umwandlung geringer Mengen von Pro-thrombin in Thrombin.2-4  2. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. 3. Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. 4. Monroe DM et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7 (4): 459–464. Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3 Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Sekundäre Hämostase – Propagationsphase Der FXa/FVa-Komplex wandelt große Mengen Prothrombin in Thrombin um, den sogenannten ‘Thrombin Burst’,  wodurch: Thrombinaktivierte Thrombozyten verändern ihre Form und exprimieren negativ geladene Phospholipide, an die sich der Komplex der Faktoren VIIIa/IXa anlagert. Dies führt zu einer Faktor X-Aktivierung auf der Oberfläche aktivierter Thrombozyten.2-3  Das Ausmaß der Thrombinbildung bestimmt die Stabilität des Fibringerinnsels.5 Fibrinogen in Fibrin umgewandelt wird,2-3  der fibrinstabilisierende Faktor XIII aktiviert wird.3  2. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. 3. Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. 5. Collet JP et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (5): 1354–1361. Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3 Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Sekundäre Hämostase – Thrombin Burst Der ‘Thrombin Burst’ ist insbesondere deshalb wichtig, weil: Thrombin Fibrinogen zu Fibrin-Monomeren umwandelt, welche polymerisieren und unter Einfluß von Faktor XIIIa quervernetzt werden. Sie bilden als Netzstruktur die Basis des Fibringerinnsels.3, 6 große Mengen Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren aktiviert werden, die den Gerinnungsprozess weiter verstärken.3, 6 thrombinaktivierbarer Fibrinolyseinhibitor (TAFI) aktiviert wird, der das frisch gebildete Gerinnsel vor Fibrinolyse schützt.7 Faktor XIII aktiviert wird, welcher die Stabilisierung des Fibringerinnsels unterstützt.2 2. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. 3. Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. 6. Monroe DM et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–20. 7. Bajzar L et al. J Biol Chem 1995; 270 (24): 14477–14484. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Überblick: Sekundäre Hämostase Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibrin-gerinnsels, was weitere Blut-verluste verhindert.1-3, 6  An der verletzten Gefäßwand kommt der Tissue Factor (TF) mit dem endogenen Faktor VII/VIIa des zirkulierenden Blutes in Kontakt. Dies führt zu einem TF/FVIIa-Komplex, der die Gerinnung initiiert.2-3, 6  Die dadurch gebildete geringe Thrombinmenge aktiviert unter anderem die Faktoren V, VIII und Thrombozyten.2-3, 6  Die Aktivierung des Faktors X führt zur Bildung des Prothrombinase-Komplexes FXa/FVa und schließlich zur Bildung großer Mengen von Thrombin.2-3, 6  Colman RW et al. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 3–16. 2. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. 3. Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. 6. Monroe DM et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–20. Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3 Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008 Kapitel ► 4. NovoSeven® – Wirkungsweise 3. Sekundäre Hämostase 2. Primäre Hämostase 1. Das hämostatische System Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

NovoSeven® – Wirkungsweise In pharmakologischer Dosierung aktiviert NovoSeven® (rFVIIa) direkt den Faktor X auf der Oberfläche lokal gebundener aktivierter Thrombozyten.6, 8-9 Sobald der Faktor X aktiviert ist, führt er im Komplex mit seinem Kofaktor Va zur Entstehung großer Mengen von Thrombin.8-9 Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibringerinnsels am Ort der Gefäßverletzung.8 6. Monroe DM et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–S20. 8. Monroe DM et al. Br J Haematol 1997; 99 (3): 542–547. 9. Hoffman M, Monroe DM. Dis Mon 2003; 49 (1): 14–21. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008 NovoSeven® (rFVIIa) kontrolliert Blutungen gezielt am Ort der Gefäßverletzung In pharmakologischer Dosierung aktiviert NovoSeven® (rFVIIa) direkt den Faktor X auf der Oberfläche lokal gebundener aktivierter Thrombozyten, was zu einem ‘Thrombin Burst’ führt.6, 8  NovoSeven® wirkt gezielt am Ort der Gefäßverletzung, wo Tissue Factor (TF) freigelegt ist und sich aktivierte Thrombozyten befinden.3, 8 Die Bindung des Faktors VIIa bzw. rFVIIa an den TF initiiert die Gerinnung und die Bildung geringer Thrombinmengen.10  Dieser ‘Thrombin Burst’ führt zur Bildung eines stabilen Fibringerinnsels3, 6, 8 und zur Kontrolle der Blutung.  3. Hoffmann M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. 6. Monroe DM et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–S20. 8. Monroe DM et al. Br J Haematol 1997; 99 (3): 542–547. 10. Jurlander B et al. Semin Thromb Hemost 2001; 27 (4): 373–384. Basierend auf Hoffman M, Monroe DM 2001.3 Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Thrombin – das zentrale Enzym der Blutgerinnung und FV, FVIII und FXI , wirkt somit prokoagulatorisch.11 Thrombin aktiviert Thrombozyten  Durch Bindung an Thrombomodulin wirkt es antikoagulatorisch, indem es Protein C aktiviert (APC), welches mit Protein S die proteolytische Inaktivie-rung von FVa und FVIIIa bewirkt, was die Gerinnung limitiert.11  Die Stabilität des Fibringerinnsels ist abhängig von der Thrombin-konzentration.5 Neben der direkten Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin : aktiviert Thrombin den fibrin-stabilisierenden Faktor (FXIII), der die Vernetzung der Fibrinolymere untereinander katalysiert  wird durch TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhbitor) das Fibrinnetz vor enzymatischem Abbau geschützt.11  4. Monroe DM et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–S20. 7. Monroe DM et al. Br J Haematol 1997; 99 (3): 542–547. 8. Hoffman M, Monroe DM. Dis Mon 2003; 49 (1): 14–21. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008

Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008 Referenzen Colman RW, Clowes AW, George JN, Hirsh J, Marder VJ. Overview of haemostasis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 3–16. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (1): 41–48. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing cell to platelets. Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7 (4): 459–464. Collet JP, Park D, Lesty C, Soria J, Soria C, Montalescot G, Weisel JW. Influence of fibrin network conformation and fibrin fiber diameter on fibrinolysis speed: dynamic and structural approaches by confocal microscopy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (5): 1354–1361. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 1): S15–20. Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI, a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem 1995; 270 (24): 14477–14484. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. Platelet activity of high-dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99 (3): 542–547. Hoffman M, Monroe DM. The action of high-dose factor VIIa (FVIIa) in a cell-based model of hemostasis. Dis Mon 2003; 49 (1): 14–21. Jurlander B, Thim L, Klausen NK, Persson E, Kjalke M, Rexen P, Jorgensen TB, Ostergaard PB, Erhardtsen E, Bjorn SE. Recombinant activated factor VII (rFVIIa): characterization, manufacturing, and clinical development. Semin Thromb Hemost 2001; 27 (4): 373–384. Lisman T, Mosnier LO, Lambert T, Mauser-Bunschoten EP, Meijers JC, Nieuwenhuis HK, de Groot PG. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa in plasma from patients with severe hemophilia A. Blood 2002, 99 (1): 175–179. Hämostase und die Wirkungsweise von NovoSeven® – Januar 2008