FOR NEUROLOGICAL RESEARCH MAX PLANCK INSTITUTE FOR NEUROLOGICAL RESEARCH COLOGNE INDEPENDENT JUNIOR RESEARCH GROUP COGNITIVE NEUROLOGY Die Rolle des Dopamins bei der Handlungsüberwachung des Menschen Markus Ullsperger

Errare humanum est

Korrelate der Fehlerverarbeitung error-related negativity (ERN, Ne) 50-100 ms, 5-15 µV Reaktion -200 800 ms - µV + falsch richtig Rückmeldung Quellenlokalisation, simultanes EEG/fMRT  pMFC Dehaene et al., 1994; Ullsperger & von Cramon, 2001; Gehring & Willoughby, 2002; Debener, Ullsperger, Siegel, Fiehler, von Cramon, Engel, 2005

posteriorer frontomedianer Kortex (pMFC) Metaanalyse 58 bildgebende Studien 1997 – 04/2004 eingeschlossen: 38 fMRT-Studien 71 Koordinaten 34 Handlungskonflikt 6 Entscheidungsunsicherheit 23 Handlungsfehler 8 negative Rückmeldung fMRT-Signalanstieg bei Fehlern: rostral cingulate zone (RCZ) Ridderinkhof, Ullsperger, Crone, Nieuwenhuis, Science, 2004

Verstärkungslernen und Handlungsüberwachung

Handlungsüberwachung und Dopamine firing rate of DA neurons Satoh et al., 2003; Schultz et al. 1997-2005 D'Ardenne et al., 2007

Dopamin D2 Receptor (DRD2) Gen Noble, 2003

DRD2 TAQ IA Polymorphismus (ANKK1) GA SNP in Taq IA mit funktionellem Effekt Genotyp: Prävalenz: D2-Rezeptordichte: A1A1 2-3% A1A2 27% A2A2 70% A1+ zeigen Reduktion der DRD2-Dichte um ca. 30% linkage disequilibrium mit exonischen SNPs des D2 Rezeptorgens (Zhang et al., PNAS, 2007) A1+ A1-

Auswahl der Stichprobe Genotypisierung: > 75 gesunde männliche Probanden Mitteleuropäer 18-30 Jahre Ausbildung > 12 Jahre 26 Versuchspersonen in fMRT-Studie: A1- (A2/A2) n=14; 27.7 Jahre A1+ (A1/A2, A2/A2) n=12; 26.0 Jahre Um unsere Studie durchführen zu können, genotypisierten wir mehr als 70 männliche Versuchspersonen. Das heißt, wir entnahmen Mundschleimhautabstriche und ließen sie von unserem Kooperationspartner Martin Reuter in Gießen mittels real-time PCR untersuchen. Wir beschränkten uns auf Männer, weil wir Interaktionen mit Hormonzyklen – insbesondere Östrogen – ausschließen wollten. Um Stratifikationseffekte zu vermeiden, hielten wir die Gruppe so homogen wie möglich: es waren alles Kaukasier, deutsche Muttersprachler, das Alter war begrenzt auf 18-30 Jahre und der Bildungsstand war auch möglichst homogen. Am fMRT-Experiment nahmen am Ende 26 Versuchspersonen teil, davon fielen 14 Probanden in die A1- Gruppe, und 12 Probanden in die A1+ Gruppe.

Lernaufgabe nach M. J. Frank et al. (2004) besser schlechter A B 80% 20% C D 70% 30% E F 60% 40% jedes Paar 140x präsentiert 462 Durchgänge mit null events A1- (A2/A2) n=14; 27.7 Jahre A1+ (A1/A2, A2/A2) n=12; 26.0 Jahre

Post-Test Verhaltenstest der Lernleistung nach der Lernphase im MRT Neukombination der Symbole A-C, A-D, A-E, A-F; B-C, B-D, B-E, B-F nach "Bauchgefühl" antworten, keine Rückmeldung Bevorzugung des 'guten' 80%-Gewinn Symbols vs. Vermeidung des 'schlechten' 20%-Gewinn Symbols A B 80% 20% C D 70% 30% E F 60% 40%

Post-Test * * Interaktion Genotyp * Symbolpaarung A1-: stärkere Vermeidung des schlechten Symbols 'B' als A1+ A1+: stärkere Bevorzugung des guten Symbols 'A' als Vemeidung des schlechten Symbols 'B' * *

Rückmeldungsverarbeitung Insula MFG RCZ NAC RCZ group differences (A1- > A1+): RCZ, NAC, MFG Klein, Neumann, Reuter, Hennig, von Cramon, Ullsperger, Science, 2007

PPI: Interaktion Überwachung – Gedächtnis Kopplung der RCZ mit anderen Hirnregionen (1. Drittel > 3. Drittel) Klein, Neumann, Reuter, Hennig, von Cramon, Ullsperger, Science, 2007

Zusammenfassung Träger des A1+ Genotyps (weniger D2 Rezeptoren) zeigen: geringere Vermeidung von Handlungen mit negativen Folgen geringere Entscheidungssicherheit geringere rückmeldungsbezogene Aktivität im pFMC und NAC geringere hippocampale Aktivität geringere Interaktion der Überwachungs- und Gedächtnissysteme Dopamin ist wichtig für die Verarbeitung negativer Handlungs-ergebnisse geringere D2-Rezeptordichte assoziiert mit geringerer Nutzung negativer Rückmeldungen für das Regel-/Vermeidungslernen Wir können zusammenfassen, daß Probanden mit dem A1+ Genotyp, also einer geringeren D2-Rezeptordichte eine geringere Vermeidung der schlechten Symbole zeigen. Sie haben auch eine geringere Entscheidungssicherheit; die Modellstabilität scheint etwas geringer zu sein Der pFMC zeigt eine geringere Aktivität bei negativen Rückmeldungen und die Zunahme der Sicherheit über das Experiment korreliert nicht mit der hippocampalen Aktivität. Allgemein können wir folgern, daß Dopamin eine Rolle bei der Verarbeitung negativer Rückmeldungen spielt. Eine reduzierte D2-Rezeptordichte ist mit einer schlechteren Nutzung der negativen Rückmeldung beim Regellernen assoziiert. Die Daten bestätigen auch, daß der posteriore frontomediane Kortex besonders bei der Verarbeitung negativer Rückmeldungen eine Rolle spielt. Insgesamt unterstützen die Daten das Holroyd-Coles Modell.

Probabilistische Antwortumkehraufgabe   Rev. Fixation: variable length 300, 700, 1200, 1800, 2500 ms Stimulus: max. 1000 ms Feedback delay (100 ms) after response Feedback: 800 ms duration Fixation until 5 s from trial start elapsed

Verhalten * * A1+ N = 13 A1- N = 15

Beibehalten der neuen Regel nach Wechsel

Negative vs. positive Rückmeldung RCZ ant. Ins. MFG A1 - x = 4 z = 2 y = 27 A1 + z-score > 3.09 Jocham, Klein, Neumann, von Cramon, Reuter, Ullsperger, subm.

Final reversal error vs. reversal error A1 - vs A1 + OFC A1 - z = - 11 y = 6 A1 + z = - 4 y = 7 z-score > 3.09 Jocham, Klein, Neumann, von Cramon, Reuter, Ullsperger, subm.

Integration über mehrere Durchgänge A1 - vs A1 + Neg+2 > Neg+0   · · · neg neg neg +0 +1 +2 negative feedback - pMFC time (s) relative to event onset 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % Signal change (mean + SEM) -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 A1- NEG+0 A1- NEG+1 A1- NEG+2 A1+ NEG+0 A1+ NEG+1 A1+ NEG+2 * HRF amplitude NEG+0 NEG+1 NEG+2 (base to peak, mean + SEM) 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 *

Zusammenfassung und Schlußfolgerung reduzierte striatale D2-Rezeptordichte (A1+) kein Anstieg der RCZ Aktivität mit der Anzahl vorausgegangender negativer Rückmeldungen weniger wechselbezogene Aktivität im ventr. Striatum u. OFC weniger stabile Regelrepräsentation, mehr Exploration? DA spielt wichtige Rolle bei Handlungsüberwachung und resultierenden Anpassungs- und Lernprozessen Veränderungen im gesamten Netzwerk (RCZ, Striatum, OFC) direkte oder indirekte DA-Wirkung?

independent junior research group "Cognitive Neurology" MPI f independent junior research group "Cognitive Neurology" MPI f. Neurological Research, Cologne MPI f. Human Cognitive & Brain Sciences, Leipzig Claudia Danielmeier Sabrina Döring Theo O.J. Gründler Jan R. Wessel Gerhard Jocham Adrian Fischer Tilmann A. Klein Yansong Li collaborators D. Yves von Cramon (Leipzig, Cologne) Jane Neumann (Leipzig) Martin Reuter (Bonn) K. Richard Ridderinkhof (Amsterdam) Stefan Debener (Southampton) Joseph A. King Sebastian Seifert funding DFG BMBF MaxnetAging