Bipolare Störungen – Depression und Manie Bipolare Störungen – Depression und Manie. Neue Verfahren in Diagnose und Therapie Hans Jörgen Grabe Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ernst-Moritz-Arndt Universität im Klinikum der Hansestadt Stralsund Rostock, 14.11.2003

Bipolare Störungen- Epidemiologie I Erste Symptome mit 15,5 Jahren Volle Kriterien mit 18 Jahren Erste Behandlung mit 22 Jahren Erste Hospitalisierung mit 26 Jahren 1-2% Lebenszeitprävalenz Männer = Frauen Lebenszeitverläufe: 8 mani. bzw. depress. Episoden

Hypomanische Episode (ICD-10) Klassifizierung ( F 30.0, F 31.0) wenigstens „einige Tage“ folgende Symptome anhaltende leicht gehobene Stimmung gesteigerter Antrieb und Aktivität auffallendes Gefühl von Wohlbefinden, körperlicher und seelischer Leistungsfähigkeit häufig zusätzlich: gesteigerte Geselligkeit, Gesprächigkeit, Vertraulichkeit, Libidosteigerung, vermindertes Schlafbedürfnis Alternativ: Reizbarkeit, Selbstüberschätzung, „flegelhaftes“ Verhalten statt Euphorie In der Regel kein Abbruch der Berufstätigkeit, keine soziale Ablehnung Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 5: Behandlungsleitlinie Affektive Störungen, Steinkopff-Verlag Darmstadt

Manische Episode (ICD-10) „wenigstens“ 1 Woche folgende Symptome bei F 30.1, F 31.1 situationsinadäquat gehobene Stimmung vermehrter Antrieb, Rededrang und Überaktivität Vermindertes Schlafbedürfnis starke Ablenkbarkeit Größenideen und übertriebener Optimismus „wenigstens“ 1 Woche folgende Symptome bei F 30.2, F 31.2 Selbstüberschätzung/Größenideen wahnhaften Ausmaßes Ideenflucht und Rededrang bis zur sprachlichen Unverständlichkeit evtl. Verfolgungswahn Körperl. Aktivität bis zu Aggressivität/Gewalttätigkeit evtl. weitere psychotische Symptome (z.B. Wahngedanken, Halluzinationen) Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Band 5: Behandlungsleitlinie Affektive Störungen, Steinkopff-Verlag Darmstadt

Depressive Episoden (ICD-10) Klassifizierung: leicht (F32.0), mind. 2 Haupt- und 2 Zusatzsymptome mittel (F32.1), mind. 2 Haupt- und 3-4 Zusatzsymptome schwer; ohne/mit psychotischen Symptome (F32.2./F32.3) alle drei Haupt, und mind. 4 Zusatzsymptome, davon einige schwer Mindestdauer der Episode: etwa 2 Wochen Zusatzsymptome verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen Gefühl von Schuld/Wertlosigkeit negative und pessimistische Zukunftsperspektiven Suizidgedanken und - handlungen Schlafstörungen verminderter Appetit Hauptsymptome depressive Stimmung Interessenverlust, Freudlosigkeit Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit

Beispiel zum zeitlichen Verlauf einer bipolaren Erkrankung sehr langer Zeitraum zwischen dem Auftreten der ersten Symptome (z.B. depressive Phase) und der Diagnose „bipolare Störung“ (Beispiel unten) 1 laut epidemiologischer Studien sind ca. 50% der Patienten nach der ersten Phase noch unbehandelt und ca. 30% erhalten nach 10 Jahren noch keine angemessene Therapie 2 Alter 19,3 23,1 36,1 28,4 28,8 34,1 erste Depression 1. Arzt- besuch erste Manie erste Behandlung mit STS Diagnose: Bipolare Störung Die Diagnosestellung in der Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter ist auf Grund der noch nicht abgeschlossenen Persönlichkeitsentwicklung sehr schwierig; häufige Fehldiagnosen sind: Anpassungsstörung, Entwicklungskrise, ADHD oder Borderline-Störung. Im Erwachsenenalter wird häufig eine Unipolare Depression ( da oft die erste Episode eine Depression ist) oder eine schizoaffektive Störungen bzw. Schizophrenie diagnostiziert ( häufig psychotische Symptome im Rahmen der manischen Episode). erste Behandlung mit AD 1 Ghaemi SN et al. ; APA Anual Meeting Abstracts 1998:151, NR 136; 2 Bergmann A; Neuro-Psychiatrische Nachrichten 01/2001: 9

Persönlichkeiten mit bipolaren Erkrankungen Vincent van Gogh Virginia Woolf Robert Schumann Viele Persönlichkeiten wie Schriftsteller, Komponisten, Politiker,Wissenschaftler oder Maler waren oder sind von bipolaren Erkrankungen betroffen. Die medizinischen Analysen der Biografien zeigen, daß die bipolaren Erkrankungen am häufigsten vorkamen. Sie zeichnen sich durch Phasen sehr hoher Kreativität und Schaffenskraft aus (meist hypomanische und manische Phasen). Es gibt jedoch auch Phasen völliger Zurückgezogenheit und Abschottung von Freunden und Bekannten. In diesen meist depressiven Phasen ist ihre Kreativität auf den Nullpunkt gesunken.Hier 3 Beispiele: Der Maler Vincent van Gogh, die Schriftstellerin Virginia Woolf und der Komponist Robert Schumann. Vincent van Goghs Stimmungsschwankungen mit ihrem episodischen Auftreten lassen auf eine bipolare Erkrankung schließen. Er zeigte außerdem auch Änsätze zur Selbstverstümmelung („Selbstporträt mit bandagiertem Ohr“). Seine einzigartige farbliche Gestaltung der Bilder lässt auf psychotische Symptome im Rahmen der Erkrankung zu bestimmten Zeitpunkten schließen. Häufig suizidieren sich diese Menschen auch (Hemingway, Schumann u.a.m.) Am Beispiel Robert Schumann kann man deutlich sehen, wie sich hypomanische und manische Episoden auf die Zahl seine Werke auswirkte, wobei die Zahl der Werke nicht immer gleichbedeutend war mit guten und anspruchsvollen Werken. Neuere Untersuchungen zu Schumann sprechen von einem „organischen affektiven Syndrom“ mit einer syphilitischen Erkrankung als Ursache ( Carreno T;Goodnick PJ 1998 in Mania.Clinical and research perspectives.Washington London: American Pschiatric Press) Virginia Woolf hat viele traumatische Erlebnisse in der Kindheit (sex. Mißbrauch durch Halbruder, Tod der Mutter). Folge davon der erste psychische Zusammenbruch. Nach dem Tod des Vater zweiter Zusammenbruch. Nach Heiratsantrag von Leonard Woolf erneute psychische Erkrankung mit Suizidversuch. Danach erscheinen viele ihrer Romane. 1936 erneute psychische Erkrankung und 1941 Freitod durch Ertrinken. Andere Persönlichkeiten mit ausgeprägten Symptomen waren Boltzmann (Physiker); Puccini, Rachmaninoff (Komponisten); Bismarck, Lincoln (Politiker); Faulkner,Hemingway,Kafka (Schriftsteller). 1853 – 1890 1882 – 1941 1810 - 1856

Verlauf einer Bipolar I - und II-Erkrankung MANIE GEMISCHTE EPISODE HYPOMANIE NORMALE STIMMUNG DEPRESSION Stahl SM, Essential Psychopharmacology;Cambridge University Press (2000)

Langzeitprognose bipolarer Erkrankungen Bei ca. 2/3 der Patienten wird die berufliche und soziale Mobilität nicht gestört. Ca. 1/3 der Patienten entwickeln persistierende Alterationen Asthenisches Insuffizienzsyndrom Chronifiziertes subdepressives Syndrom Chronifiziertes hyperthymes Syndrom Marneros A., in: Manisch-depressive und andere bipolare Erkrankungen, Thieme-Verlag 2000

Langzeitprognose bipolarer Erkrankungen Faktoren, die die Entstehung persisitierender Alterationen beeinflussen: Anzahl der Episoden Prämorbide Persönlichkeit Ansprechen auf Akuttherapie und Phasenprophylaxe Substanzmissbrauch Komorbidität Der Langzeitverlauf bipolarer Erkrankungen ist insgesamt ungünstiger

Komorbidität des Spektrums bipolarer Erkrankungen Komorbidität mit anderen psychischen Erkrankungen ist bei bipolaren Patienten sehr hoch, z.B. - Angsterkrankung bis zu ca. 93%1 - Panikstörungen zwischen 16 bis 37%2 - Zwangsstörungen bis ca. 21%3 - Substanzmißbrauch (Alkohol) bis ca. 61%4 - Drogen bis ca. 46%1 Komorbiditäten haben Auswirkungen auf die Response und die Prognose 1 Kessler RC et al.; Psychol Med 1997;(27):1079-1089; 2Pini S et al.;J Affect Disord 1997(42):145-153; 3Chen YW et al.; Psychiatry Res1995(59):57-64; 4 Kessler RC et al.;J Affect Disord 1997(45):19-30

Ursachen bipolarer Erkankungen multifaktorielle Entstehung der Krankheit nach dem Vulnerabilitätskonzept bei späteren Episoden verlieren Auslöser an Bedeutung (Kindling-Modell) genetische Disposition auf Grund familiärer Häufung und des frühen Erkrankungsbeginns sehr wahrscheinlich weitere Forschungsansätze sind in der Signalweiterleitung zu suchen, da hier der Angriffspunkt der Stimmungsstabilisatoren liegt

Suizidalität 25 bis 50 % der Patienten unternehmen einmal in ihrem Leben einen Suizidversuch 15 %(-30 %) der Bipolaren Pat. versterben an Suizid (Risko x 30 der Bevölkerung) (Goodwin & Jamison, 1990) In einer schottischen Studie war die Suizidrate bei bipolare Erkrankten 23mal höher als im Bevölkerungsdurchschnitt (10-Jahresbeobachtung; die meisten Suizide in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung) Suizidalität liegt vor bei 79.3 % der bipolar depressiven und 56.3% der Patienten mit Mischzustand (Dilsaver et al., 1997)

Pharmakotherapie bipolarer Störungen Akuttherapie Medikamente, die zur Behandlung einer akuten affektiven Episode neu angesetzt werden Erhaltungstherapie Medikamente, die zur Akutbehandlung angesetzt wurden, werden nach Erholung so lange weitergegeben, bis die Phase ohne Behandlung abgeklungen wäre (wenigstens über 6 Monate). Rezidivprophylaxe Medikamente, die als Stimmungsstabilisierer wirken und so den Ausbruch einer neuen affektiven Episode verhindern oder verzögern

Therapie bipolarer Störungen Therapieziele: Verkürzung der akuten Episode um Wochen bis einige Monate Verzögerung des nächsten affektiven Rezidivs um Wochen bis einige Monate Verringerung des Schweregrades des Rezidivs Erhaltung der psychosozialen Funktionsfähigkeit

Therapie mit Lithium u. Antikonvulsiva eher geringe antidepressive Wirksamkeit, steigert aber Wirksamkeit der Antidepressiva (Augmentation) 1. Wahl, wenn bisher kein SS gegeben wurde Antikonvulsiva Carbamazepin: wenig antidepressiv wirksam (günstig bei wahnhafter Symptomatik) Valproat: wenig antidepressiv wirksam Lamotrigin: gute antidepressive Wirksamkeit

Lithium-Therapie zugelassen zur Behandlung bipolarer Störungen Vorteile: Gute Datenlage (nachgewiesene antimanische Wirksamkeit) antisuizidale Wirkung Nachteile: stark toxisch umständliche Therapieeinstellung u. -kontrolle regelmäßige Gesundheitskontrollen nebenwirkungsreich: Schilddrüse, Blutbild, Niere, Gewichts-zunahme

Carbamazepin-Therapie zugelassen bei Li-Unwirksamkeit/-Unverträglichkeit Vorteile Alternative bei Lithium-Unwirksamkeit, bzw.. Unverträglichkeit nachgewiesene antimanische Wirksamkeit; wirksam bei wahnhafter Symptomatik Nachteile Einstellung unter Blutspiegelkontrollen regelmäßige Gesundheitskontrollen notwendig (Blutbild, EKG, Leberfunktion, Elektrolyte) teratogen induziert die Aktivität von Leberenzymen

Valproat-Therapie Vorteile Nachteile Alternative zu Li, CBZ gilt als gut verträglich keine Blutspiegel und Gesundheitskontrollen nachgewiesene akut-antimanische Wirksamkeit Nachteile prophylaktische Wirksamkeit nicht nachgewiesen teratogen (Rückenmarkschäden) Hemmer der Aktivität von Leberenzymen

Lamotrigin vs. Placebo bei Bipolarer Depression n=66 - PBO 47 (71%) n=66 - 50mg LTG 43 (65%) n=195 50 mg 25 mg n=63 - 200mg LTG 45 (71%) 200 mg 100 mg 50 mg 25 mg 1 2 3 4 5 6 7 Study Week Calabrese et al., J. Clin. Psychiatry 1999; 60:79-88

Lamotrigine vs placebo in bipolar I depression (MADRS) LOCF Observed –5 –10 –15 –20 –5 –10 –15 –20 PBO (n=65) LTG 50 mg/day (n=64) LTG 200 mg/day (n=63) Change from baseline Change from baseline ** * ** * ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** 0 1 2 3 4 5 6 7 Time (weeks) 0 1 2 3 4 5 6 7 Time (weeks) *p<0.1; **p<0.05 Calabrese JR et al. J Clin Psychiatry 1999;60(2):79–88

Lamictal Studies 605/606 Screen OPEN-LABEL LTG 100-200 mg DOUBLE-BLIND Concomitant Psychotropics BPI recently depressed or manic Lamotrigine 50-400mg n=280 Lithium 0.8-1.1mEq/L n=167 Placebo n=191 Stable pts. randomized Main talking points: Studies were of similar designs and were prospectively planned to be combined Patients were bipolar I adults with current or recent major depression (605) or mania/hypomania or mixed episodes (606) Li tapered over at least three wks +one week washout before randomization Stabilization criteria: (CGI-Severity < 3) for 4 consecutive weeks LTG was given as flexible (606) or fixed (605) doses. The analysis plan prospectively designated that the 50mg LTG arm in 605 would not be combined with the remainder of the LTG for efficacy analysis. All efficacy analyses in this slide set follow this convention. Other details: Two-week screening period with PE, Labs, psychometric testing, and psychiatric Hx 8-16 Week Preliminary Phase w/weekly visits depending on time to stabilization Double-blind treatment for up to 18 months (76 weeks)-weekly visit x 1 mo, biweekly x 1 mo, then monthly visits”!”. 2 Weeks 8-16 weeks 76 weeks Bowden et al., Calabrese et al. - in press

Zeit bis zur Intervention wegen einer neuen Episode LTG v. PBO, p = 0.002* Li v. PBO, p < 0.001* LTG v. Li, p = 0.644* Median = 26 weeks Median = 28 weeks Median = 12 weeks This analysis compares only interventions for a mood episode. All other dropouts are censored from the analysis at the time of discontinuation. White = placebo Yellow = lithium Purple = LTG This slide combines LTG 200 & 400mg as prospectively described in the analysis plan Discuss p-values first, followed by medians as they fly in. * analysis stratified by study Bowden et al., Calabrese et al. - in press

Zeit bis zur Intervention wegen einer neuen Depression LTG v. PBO, p = 0.004* Li v. PBO, p = 0.076* LTG v. Li, p = 0.281* This analysis compares interventions for a depressive episode. All dropouts and mania interventions are censored from the analysis at the time of the event. * analysis stratified by study Bowden et al., Calabrese et al. - in press

Zeit bis zur Intervention wegen einer neuen Manie/Hypomanie LTG v. PBO, p = 0.149* Li v. PBO, p < 0.001* LTG v. Li, p = 0.023* This analysis compares interventions for a manic, hypomanic or mixed episode. All dropouts and depression interventions are censored from the analysis at the time of the event. * analysis stratified by study, unstratified LTG vs. PBO, p=0.034 Bowden et al., Calabrese et al. - in press

Lamotrigin-Therapie Vorteile Nachteile einziges antidepressives Prophylaktikum validierte Wirkungsnachweise (Do.-Blindstudien) keine Blutspiegel- /Gesundheitskontrollen gut verträglich nicht/wenig teratogen keine Wechselwirkung Nachteile langsames Aufdosieren notwendig (wg Rash) 1.+2. Wo 25 mg; 3.+4. Wo 50 mg, Dauer: 200-400mg cave: Valproat hemmt Metabolismus in seltenen Fällen: schwerwiegender Rash (Lyell-Syndr.)

Wirksamkeit einer Kombinationstherapie von Olanzapin plus Valproat oder Lithium zur Rezidivprophylaxe über 18 Monate

Zeit bis zum symptomatischen Rückfall in die Manie oder Depression Die Zeit bis zum Rückfall in eine der beiden Phasen nach einer symptomatischen Re- mission der Manie (YMRS 12) und der Depression (HAMD-21 8) war für die Olanzapin-Kotherapiegruppe signifikant länger als in der Monotherapiegruppe (25% Percentile: 124 vs. 15 Tage) Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Zeit bis zum symptomatischen Rückfall in die Manie Von den Patienten mit symptomatischer Re- Mission der Manie (YMRS  12) betrug die Zeit bei den mit der Olanzapin-Kotherapie behandelten Patienten bis zum Rückfall in die Manie signifikant länger (25% Percentile: 362 vs. 63 Tage) Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Zeit bis zum symptomatischen Rückfall in die Depression Die Zeit bis zum Rückfall in eine Depression nach einer symptomatischen Remission der Manie (YMRS 12) und der De- pression (HAMD-21 8) war für die Olanzapin- Kotherapiegruppe länger als in der Monotherapie- Gruppe (25% Percentile: 155 vs.27 Tage) Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Nebenwirkungen Nur Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 10% bzw. statistischer Signifikanz zwischen den Gruppen *signifikant häufiger in der Monotherapiegruppe mit Li+/Val Tohen M. et al.; Poster 3. European Stanley Foundation Conference on Bipolar Disorder, September 12-14,2002, Freiburg, Germany

Olanzapin zur Behandlung der Manie Bei Manie rasch wirksam Wirkt auf psychotische Symptome der Manie Breite Wirksamkeit (gemischte Episode, Rapid Cycling) Langfristiger Nutzen Sicher in der Anwendung Gute Verträglichkeit Einfache Einnahme Bezugnehmend auf das Eingangsslide, wo die Erwartungen an einen idealen Stimmungsstabilisierer aufgezeigt wurden, kann man an Hand der Bipolarstudien zu Olanzapin zeigen, daß Olanzapin viele Eigenschaften davon besitzt. Es wirkt rasch bei der akuten Manie (signifikanter Unterschied zu Plazebo bereits nach einer Woche). Es wirkt auf die psychotischen Symptome der Manie genauso gut, wie bei Patienten ohne psychotische Symptome (Antimanischer Effekt von Olanzapin). Es hat eine breite Wirksamkeit, sowohl bei Patienten mit gemischten Episoden als auch mit Rapid Cycling und in der IM-Form bei akut agitierten manischen Patienten. Es ist sicher in der Anwendung und gut verträglich und durch die Einmalgabe (15mg Tablette oder Velotab) einfach einzunehmen. Zur Wirksamkeit bei der depressiven Episode einer Bipolaren Störung laufen mehrere Studien. Deswegen wird Olanzapin in den APA-Guidelines Bipolare Störungen von 2002 neben Lithium und Valproat als First-line-Therapie empfohlen. Modifiziert nach Keck Jr. PE, McElroy SL. In: Nathan PE, Gorman JM, eds. A Guide to Treatment that Works. New York: Oxford University Press, 1997

Aktuelle Probleme der Therapieforschung: 1. Depressive Phasen 2. Rapid cycling 3. Kombinationstherapien 4. Non-compliance

Psychoedukation - Patient/Familie Psychotherapie/Psychoedukation Verständnis der Krankheit Änderung der Therapieerwartungen Freunde, Familie als Unterstützung sichern Akzeptanz der beschränkten Therapiemöglichkeiten

Psychoedukation - Patient/Familie bei bipolaren Störungen zielt hauptsächlich auf eine Verbesserung der Mitarbeit und der Selbsthilfe ab Selbstbeobachtung Auf Rückfall-Anzeichen achten Einen Plan für Problemsituation machen Auf Schlaf achten Spezifische Ziele Auf Lebensrhythmus/Lebensgewohnheiten achten (ggf. umstellen) Alkohol-/Drogenabstinenz Compliance

Zusammenfassung: Bessere Therapiestudien Verzicht auf klassische Neuroleptika Medikamente sind in der Akut- und Langzeittherapie unentbehrlich Medikamente können nur wirken, wenn sie eingenommen werden Krankheitsverständnis bei Patienten und Angehörigen ist unentbehrlich

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!