Rechtliche Aspekte statistischer Methoden im Gesundheitsbereich Vorlesung an der TU-Wien, Institut für Statistik, Prof. Dr. R. Viertl von Kurt Neumann im SS 2007 www.e-i-s-ltd.com www.visem.org kurt.neumann@visem.org

Rechtliche Aspekte statistischer Methoden Statistik unter GxP Bedingungen: Einführung / Hintergrundinformation EU Standards Humanversuche und Gesundheit Goldstandarddesigns Standardfragestellungen Praktische Konsequenzen Studienbetrug Inspektionen und Audits

Statistik unter GxP Bedingungen: Einführung / Hintergrundinformation: Gesundheit ist ein besonderes Gut Zulassung von Medikamenten und Medizinprodukten - Labormethoden etc. Contergan Katastrophe HIV durch Blutkonserven Behördenreaktionen USA/FDA EU/EMEA Österreich AMG/MPG Zielsetzung: Patientensicherheit!

Statistik unter GxP Bedingungen: Einführung / Hintergrundinformation: Methodik - allgemein durchgehende Qualitätskontrolle Vereinheitlichung der Methoden empirisch - wissenschaftliche Datenbasis Erschwerung von Studienbetrug Entwicklung von SOPs Ausreichende Dokumentation Frühzeitiges Erkennen von Problemen Sicherstellung einer adäquaten Wirksamkeit von Produkten

Statistik unter GxP Bedingungen: EU/FDA und österreichische Richtlinien: www.emea.eu.int www.fda.gov www.bmgfj.gv.at www.ris.bka.gv.at Statistik CPMP/ICH/363/96 AMG/MPG

Statistik unter GxP Bedingungen: Zielsetzung der EU/FDA und österreichischen Richtlinien: Gute Daten für gute Entscheidungen im Gesundheitsbereich - grosse Tragweite! wissenschaftlich saubere Fragestellung nachvollziehbare, empirische Datenbasis statistische Analyse medizinische Interpretation

Statistik unter GxP Bedingungen: Gute Daten: Nachvollziehbarkeit relevante Fallzahlen beweiskräftige Dokumentation wissenschaftlich anerkannte Methoden der Erhebungsplanung, Datenerfassung und statistischen Analyse Richtigkeit Plausibilität Widerspruchsfreiheit Vollständigkeit

Statistik unter GxP Bedingungen: Gute Entscheidungen: Wiederholbarkeit Fragen der Verallgemeinerungsfähigkeit statistische Methoden in der Planung und Analyse statistische Beratung und Überwachung von Datenerfassung und Datenmanagement statistische Beratung der Ärzte im Studienverlauf statistische Beratung der Ärzte bei der Ergebnisinterpretation

Statistik unter GxP Bedingungen: Probleme bei Humanversuchen: Ethik Komplexität des Menschen Finanzfragen Stichprobenumfang und Produktkosten Unscharfe Daten psychologische Effekte Untersucherbias Probanden-/Patientencompliance mit Studienuntersuchungen etc. Haftungsfragen

Statistik unter GxP Bedingungen: Ethische Probleme: Ethikkommissionen Menschen als Versuchskaninchen? Patienten-/Probandeninformation Bewusstlose Patienten Leidensdruck wichtige Kovariable: Ernährung Studiencompliance graue Medikation, OTC-Produkte Hausmittel „physikalische“ Selbst-Therapie

Statistik unter GxP Bedingungen: Ethische Probleme: Nutzen-/Risikobewertung Vorenthalten einer verfügbaren Therapie Datenschutz Kontrollen Patientenvorselektion durch Arzt Bereitschaft mit dem eigenen „Leben“ zu Würfeln - Randomisierung invasive Untersuchungen Bias durch Untersuchungen

Statistik unter GxP Bedingungen: Ethische Probleme: Selektionskriterien terminale Patienten Aussagekraft der Daten von gesunden Probanden regelmässig ausgeschlossene Gruppen Feststellung einer Besachwaltung Gefangene, Präsenzdiener Kinder Greise Schwangere und Stillende Verhütung bei Männern ethnische Besonderheiten

Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Placeboeffekte Streicheln und Anschreien Hospitalisierungsefffekte Studieneffekte Wechselwirkungen im lebenden Organismus Adrenalin- und Endorphinausschüttung Berücksichtigung der Konsequenzen von Messungen (z. B. : Blutmenge) Lerneffekte bei psychometrischen Skalen Bias aus der Arzt-Patienten-Beziehung

Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Wahl des Messparameters Untersuchungskosten invasive, belastende Untersuchungen - Patientencompliance Surrogatparameter subjektive und indirekte Parameter Effekte von Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen

Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Wahl der Messzeitpunkte Tagebücher Telefoninterviews Auswirkungen auf das Alltagsleben Auswirkungen der Therapie/Interven-tion auf das Alltagsleben Chronobiologische Effekte Zirkadiane Rhythmen/Effekte Geburtstagsparties Zahltagseffekte

Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Lebensgewohnheiten/-umstände Rauchen, Alkohol, Kost, Sport Soziale Verpflichtungen Haushalt Beruf Sozialer Status/Imageprobleme Paranoia und Leitung eines Atomkarftwerks Depression und Führungsverantwortung

Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Lebensgewohnheiten/-umstände Wunsch nach Kinder(n) Geschlechtsumwandlungen reversible und irreversible Interven-tionen Amputationen höhere Gewalt Unfälle Kriminalitätsopfer Einkommensverluste Arbeitslosigkeit allgemeine Wirtschaftslage

Statistik unter GxP Bedingungen: Problem Komplexität allen Lebens: Studiendauer Ermüdungserscheinungen Patienten/Probanden Ärzte/Personal Patentlaufzeiten Studienziel Heilung Linderung Dauertherapien Studienzeit = Stichprobe auch in zeitlicher Hinsicht

Statistik unter GxP Bedingungen: Finanzfragen: Planungskosten Stichprobenumfang Studiendesign/-dauer Produktkosten Sponsorbudget Kosten der Qualitätskontrolle Studienmonitoring Auswertungskosten Publikationskosten Archivierungskosten

Statistik unter GxP Bedingungen: Unschärfe der Daten: Messfehler in allen medizinischen Parametern: Laborfehler Skalenunschärfen Kommunikationsfehler Arzt/Patient unscharfe medizinische Begriffe Diagnosen Therapien/Dosierungen Abgrenzungsprobleme Symptom vs Erkrankung praktisch keine Möglichkeit der Vivisektion

Statistik unter GxP Bedingungen: Unschärfe der Daten: alles Lebende ist einem Alterungspro-zess mit Todesfolge unterworfen Problem der Unterscheidung: unerwünschte Begleiterscheinung der Intervention oder neu aufgetretene Krankheit/Symptom Wechselwirkungen Psyche und Körper exogene emotionale Konflikte exogene wirtschaftliche Konflikte normale biologische Variabilität

Statistik unter GxP Bedingungen: Psychologische Effekte: „Lottogewinn“ Beförderung eines Freundes Geburt eines Kindes/Enkels Erfüllung eines langgehegten Wunsches Freude an der subjektiv ersten Verbesserung Operation gelungen - Patient tot Therapieversager - Patient beschwerdefrei

Statistik unter GxP Bedingungen: Untersucherbias Arzt: Strahlertyp Griesgram Mischung Sympathie Antipathie

Statistik unter GxP Bedingungen: Patienten-/Probandencompliance: 24h permanente Videoüberwachung unmöglich Probandenstudie mit standardisierten „Elektroreizen“ in Sitzungen vormittags und nachmittags pill-counting Tagebücher praktische Umstände

Statistik unter GxP Bedingungen: Patienten-/Probandencompliance: Zeitintervalle zwischen den Untersuchungen zulassen Intervalle für den Grad der korrekten Einnahme zulassen Notfallstrategien entwickeln: Knochenmarkspunktion, Leberbiopsie etc. Beginn+Ende Surrogatparameter im Weigerungsfall vorbereiten

Statistik unter GxP Bedingungen: Haftungsfragen: Ärzte/Krankenhäuser müssen eine Haftpflichtversicherung haben, um für von ihnen verschuldete Schäden aus der Therapie aufzukommen. Bei klinischen Studien ist dazu eine weitere verschuldensunabhängige Versicherung erforderlich, um den Patienten etwaige studienbedingte Schäden abzugelten.

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit randomisierte Parallelgruppen doppelblind stratifiziert nach Zentren balanzierte bekannte Einflussfaktoren mind. drei Gruppen: Placebo beste verfügbare Standardtherapie neues Produkt

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit Vorteile: bestmögliche interne Validität optimaler Wirksamkeitsnachweis fortschrittsfreundlich „kürzester“ Zeitbedarf Überlegenheitsrelation ist transitiv

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit Nachteile: externe Validität fragwürdig maximales Sponsorrisiko Überlegenheit gegenüber Placebo und gegenüber bester bekannter Therapie hohe Kosten

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: Vorhandensein von Informationen zur Studienplanung klinisch relevanter Unterschied Verteilungsparameter Was ist die beste bekannte Therapie Ist eine echte Placebogruppe überhaupt möglich

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: welche bekannten Einflussfaktoren sind auch relevant was tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zentrum und Behandlung was tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen Einflussfaktor X und Behandlung

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: was tun, bei statistisch signifikanten höheren Wechselwirkungen Zentrum, Einflussfaktoren X, Y, Z,... und Behandlung Kosten Ist das Projekt unter der Auflage einer vernünftigen statistischen Power zum Erkennen von Wechselwirkungen auch noch finanzierbar?

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien: Zielsetzung Überlegenheit praktische Probleme: alle „Schlampereien“ in der Studien-durchführung verdünnen die Behand-lungseffekte und konterkarieren damit das Studienziel Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben! Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Nichtunterlegenheitsstudien: randomisierte Parallelgruppen doppelblinde Studiendurchführung Blockbildung, Stratifizierung analog den Überlegenheitsstudien typischerweise zwei Gruppen: bisheriger Standard neues Produkt

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Nichtunterlegenheitsstudien Vorteile: hohe interne Validität der Ergebnisse ca. 20% Fallzahleinsparung zumeist relativ geringes Sponsorrisiko

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Nichtunterlegenheitsstudien Nachteile: ebenso relativ schlechte externe Validität der Ergebnisse Relation Nichtunterlegenheit ist NICHT transitiv geringere Fortschrittsfreundlichkeit reduzierte Vermarktungschancen

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Nichtunterlegenheitsstudien: praktische Probleme: alle „Schlampereien“ in der Studien-durchführung vergrössern die vorhan-denen Streuungen und begünstigen dadurch das Studienziel Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben! Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien Hauptanwendungen Generika Denkmodell: Gleiches Wirkstoffmolekül. Pharmakokinetik in gesunden Probanden AUC extrem Hersteller freundlich! (Preise)

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien Generika Methodik: Cross-over Studie in 12-~40 gesunden Probanden: Test- vs Originalprodukt Bestimmung der AUCs Berechnung der mittleren ratio T/O falls 90% KI in 0.8 bis 1.2 => OK

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien Generika Vorteile: vergleichsweise sehr günstige Kosten cross-over Modell erlaubt winzige Fallzahlen, da carry-over Effekte kaum existieren AUCs erfahrungsgemäss bei Trapez- oder Simpsonintegration sehr robust keine Analyse der meist stark streuenden klinischen Parameter nötig

Statistik unter GxP Bedingungen: Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien Generika Nachteile: Ergebnisse nur für gesunde Probanden valide keine Information über klinische Wirksamkeit Unterschiede in der Galenik bei „Rand“-populationen unbekannt keine PSURs erforderlich/vorhanden

Statistik unter GxP Bedingungen: Auswirkungen auf: Datenerfassung doppelte Datenerfassung vorgeschrieben Datenmanagement querymanagement medizinische Qualitätskontrollen statistische Qualitätskontrollen audit trails - Papier-/Datenvolumen Hard-/Softwareumgebung Validierung Dokumentation ~15 Jahre Archivierungspflicht

Statistik unter GxP Bedingungen: Auswirkungen auf: Administration der Studienunterlagen jeder Zwischenschritt muss nachvollzieh-bar sein SOPs für alle relevanten Prozesse müssen vorhanden und laufend nachvollziehbar sein Unterlagen über ausführendes Personal und dessen Qualifikation, Training muss nachvollziehbar sein Hardware-/Betriebssystem Statistiksoftware muss validiert sein 15 Jahre in der EDV...funktionstüchtig...

Statistik unter GxP Bedingungen: Angst vor Studienbetrug: Studienbetrug gab es, gibt es, und wird es geben. Behördenziel ist es, Studienbetrug nach Möglichkeit so teuer zu machen, dass er wirtschaftlich uninteressant wird. Eigene Erfahrungen lassen vermuten, dass er eher sehr selten ist. Studienbetrug ist straf- und zivilrecht-lich mit sehr unangenehmen Konse-quenzen verbunden.

Statistik unter GxP Bedingungen: Inspektionen und Audits von Studien: Kontrolle von den Arztaufzeichnungen, Spitalsdaten über Qualitätskontrollen im Studienverlauf und Datenerfassung und Datenbereinigung, statistischer Analyse und Abschlussbericht und Publikation.

Statistik unter GxP Bedingungen: Inspektionen und Audits von Studien: Inspektionen erfolgen im Behördenauftrag: AGES, EMEA, FDA,... Audits erfolgen im Auftrag des Sponsors. ...so lustig wie eine Steuerprüfung...

Statistik unter GxP Bedingungen: Inspektionen und Audits von Studien praktische Auswirkungen: Schaffung der notwendigen Infrastruk-turen laufende Adaptierung dieser Strukturen an sich ändernde Richtlinien Aufrechterhaltung eines entsprechen-den Qualitätssicherungssystems laufende Kollegenkontakte über die aktuelle Vorgangsweise der Inspek-toren

Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung Alle Statistikanwendungen im Gesund-heitswesen und die Arbeiten im Um-feld eines Statistikers unterliegen sehr detaillierten Rahmenbedingungen und unabhängigen Kontrollen. Ausreichende Kapazitäten für die notwendige Dokumentation aller Aktivitäten sind verfügbar zu halten.

Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung Probleme der interdisziplinären Kommunikation sind omnipräsent. Schnittstellenprobleme bei der interdisziplinären Zusammenarbeit sind zu erwarten und durch geeignete Massnahmen abzufangen.

Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung In allen Tätigkeiten im Gesundheits-bereich muss allen Mitarbeitern immer bewusst sein, dass ihre Arbeit sehr di-rekt über Leben, Leiden oder Tod entscheiden kann. Dem natürlichen menschlichen Trend zum Schlendrian ist ein unerbittlicher Kampf anzusagen und zu exekutieren.

Statistik unter GxP Bedingungen: Zusammenfassung Oberste Priorität hat die Produkt-sicherheit. Katatstrophen, wie jene um Contergan, sollten sich nicht wiederholen.