Antibakterielle Abwehr Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen Email: clemens.dahinden@iib.unibe.ch Beige Umrandet: Nur Beispiele, Kein Lernstoff

Antibakterielle Abwehr: Extrazelluläre und intrazelluläre Bakterien T-Helfer B-Zell Interaktion (Lymphknoten) Extrazelluläre Bakterien: Humorale Immunantwort Produktion von Antikörpern - Neutralisierung - Phagozytose (Fc-Rezeptoren) T-Helfer Makrophagen Interaktion (Gewebe) Intrazelluläre Bakterien: Zelluläre Immunantwort Makrophagen-Aktivierung - Verbessertes Killing

Humorale Immunantwort: Primär: IgM > IgG Niedrigere Affinität Langsamer Sekundär: IgG > IgM (Isotypenswitch) Höhere Affinität (Affinitätsreifung) Schneller (Memory B-Zellen) Antigen X Antigen X + Antigen Y [Log Antikörper] 0 1 2 0 1 2 [Wochen]

Funktionen der Immunoglobuline Erkennung Effektoren Komplement Aktivierung - Klassischer Weg Bindung des Antigens - Neutralisierung (Toxin) - Blockierung (Adhäsion) Effektorzell Aktivierung Fc-Rezeptoren (je nach Isotyp) Phagozytose Mediatoren Zytokinproduktion

B-Zell Repertoir (Naive B-Zellen) B-Zellen: Übersicht Knochenmark Differenzierung der B-Zell Linie Rekombination der Ig-Gene Selektion und Reifung B-Zell Repertoir (Naive B-Zellen) B- Zelle Klonale Expansion von B-Zellen - Vernetzung des zellständigen IgM Komplementfragmente (C3d) T-Zell Hilfe + Zytokine Lymphknoten Isotypenswitch + Affinitätsreifung Somatische Mutation + Isotypenswitch Obligat CD40 + Zytokine (von T-Helfer) Zytokinprofil reguliert Isotypenart Selektion von B-Zellen Höhere Affinität – Selektion Niedrigere Affinität - Apoptose Keimzentrum Reifung: Plasmazellen Immunoglobulinproduktion Memory Höhere Affinität + Isotypen geswitched Memory B-Zellen Plasma-Zellen

B-Zell T-Helfer Interaktion Antigenpräsentation durch B-Zelle an T-Helfer Zelle + Kostimulation Aktivierung der T-Helferzelle Aufregulierung des CD40-Liganden Aktivierung der B-Zelle CD40 Zytokine Klonale Vermehrung Isotypenswitch Somatische Mutation Reifung

Komplement und B-Zellen Komplement verstärkt das Signal des B-Zell Rezeptors (transmembranäres Immunoglobulin)

Komplement: Bindeglied in der humoralen Immunantwort Oberfläche ohne Inhibitoren Polysacharide Immun- komplexe Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg C3b / C3i MBP C1q 4. 1. 1 3. Komplement Aktivierung 2. C3a C5a: Anaphylatoxine Chemotaxis von Leukozyten C9 Lytischer Komplex: Lyse von Zellen / Pathogenen C3b C3bi: Opsonisierung Entfernung von Immunkomplexen C3bi C3d C3dg: Bindet CR2 (CD21) Stimuliert B-Zellen Immunoglobuline +

Affinitätsreifung durch somatische Mutationen Variable Region der schweren Kette Variable Region der leichten Kette Primär 7 Tage Primär 14 Tage Frequenz der Mutationen der Antigenstimulation Stärke / Dauer Sekundär Tertiär

Genrearrangement & Klassenswitch Knochenmark Gen-Rekombination der Variablen Regen Keimzentrum Isotypenswitch HC-Gensegmente m d g3 g1 a1 g2 g4 e a2 B Zelle VH DH JH VL JL k l H-Kette LC-Gensegmente L-Kette

Isotypenswitch B Zellen sequentiell direkt d m g a e IgD IgM IgG IgA Merke: auch bei den Isotypen gibt es kein Zurück d IgD m IgM g IgG B Zellen a IgA e IgE

Antikörperklassen d m g a e B Zelle Isotyp Antikörper IgD IgM IgG IgA IgE d m g a e Isotyp Antikörper

IgG Subklassen

IgG Subklassen: Eigenschaften Adult serum level range (g/l) (mean, g/l) 4.9-11.4 (6.98) 1.5-6.4 (3.8) 0.20-1.10 (0.51) 0.08-1.40 (0.56) Proportion of total IgG (%) 43-75 16-48 1.7-7.5 0.8-11.7 Half-life (days) 21 7 Placental transfer + Antibody response to: proteins ++ +/- polysaccharides (-) allergens Complement activation C1q binding +++ - C1q binding, high epitope density enhancement alternative pathway Binding to Fcg receptors: FCgRI (CD64:monocytes,macrophages neutrophils, dendritic cells) FcGRII(CD32):monocytes, macrophages, neutrophils, eosinophils, platelets, B cells, dendritic cells, endothelial cells) (a) FcGRIIa-H131 FcGRIIa-R131 FcGRIII(CD16:neutrophils, eosinophils, macrophages, NK cells, subsets of T cells) FcGRIIIb-NA1 FcGRIIIb-NA2 Binding to Staphylococcal protein A (b) Binding to Streptococcal protein G (a):FCgammaRII allotype dependent (b): IgG3 allotype dependent

Superantigene Mikrobielle Proteine Staphylokokken-Enterotoxine Toxic-Schock-Syndrom Toxin Erythrogenes Toxin der Streptokokken Polyklonale T-Zell-Aktivatoren (5-30% der T-Zellen reagieren) Bindet an MHC-Klasse II, Antigenverarbeitung nicht notwendig Aktiviert CD4+ T(Helfer)-Zellen Braucht keine Kostimulation Braucht keine Aktivierung der antigenpräsentierenden Zellen Gleiche V--Gene des T-Zellrezeptors Hohe Zytokinproduktion

Intrazelluläre Bakterien: Zelluläre Abwehr Makrophagenaktivierung durch (Effektor) T-Helfer Zellen durch T-Helfer Zellen Aktivierter Makrophage Konsequenzen

Zytokin-Profile der Effektor T-Helfer Zellen: Das TH1 / TH2 Konzept T-Helfer Typ Zytokinprofil TH-1 TH-0 TH-2 Erreger Intrazellulär Extrazellulär Würmer Immun- Antwort Zellulär Humoral Humoral T-Killer IgG IgE Cooms Typ „Allergie“ Typ-IV Typ-II/III Typ-I Entzündung Effektoren Mononukleär Neutrophile Eosinophile Granulomatös Monozyt Basophile

TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen: Übersicht

TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen: Auswirkungen Zelluläre Immunreaktion “Humoral” IgG “Humoral” IgE Adaptive Immunantwort CD-8 Lymphozyten B- Lymphozyten Immunoregulation TH-2 TH-0 T-Helfer Zytokinprofil TH-1 Differenzierung / Priming / Ueberleben Makro- phagen Mono- zyten Neutro- phile Baso- phile Eosino- phile Effektorzellen Entzündungsform

Polarisierung der T-Helfer Immunantwort CD4 Naive Primäre Sekundäre Chronische Chronische Repetitive Repetitive Immunantwort Stimulierung Stimulierung TH-2 TH-1 TH-0 Gewebe Lymphknoten

Zytokinprofile Polarisierung der T-Helfer Immunantwort CD4 Naive IL-18 IL-12 IL-10 IL-4 a-INF g-INF IL-13 Inhibition / Antagonismus - - Inhibition / Antagonismus + TH-2 TH-1 TH-0 + g-INF LT a-INF IL-2 TNF-a IL-1 IL-3 IL-4 IL-13 IL-5

Pathogen / Gefahrsignal und Art der Entzündung beeinflussen die T-Helfer Immunantwort Makro- phagen NK- CD8 Killerzellen Mono- zyten Neutro- phile Baso- phile Eosino- phile T-Helfer Polarisierung TH-2 TH-0 T-Helfer Zytokinprofil TH-1 CD-8 Lymphozyten B- Lymphozyten Immunoregulation Zelluläre Immunreaktion “Humoral” IgG “Humoral” IgE Adaptive Immunantwort

Polarisierung der T-Helfer Immunantwort Beipsiel: TH1 Polarisation durch prokariotes DNA IL-18

Makrophagen-Aktivierung durch T-Helfer 1 (TH1) Zellen Wichtig für die Abwehr Von intrazellulärer Pathogene (z.B Tuberkulose) Wichtigstes Zytokin: Interferon-gamma Andere: TNF / LT / IL-1 Aktivierter Makrophage

Makrophagen Aktivierung: Granulom Bildung (Beispiel Tbc) Falls nicht alle Bakterien abgetötet und abgebaut werden bildet sich ein Granulom Gleichgewicht zwischen Abwehr und Bakterienvermehrung