Universitäts-Frauenklinik Ralph Lellé Universitäts-Frauenklinik Hans-Werner Hense Institut für Epidemiologie 1

Formen der Prävention Primordialprävention Verhinderung der Entstehung Gesund von Risikofaktoren Primärprävention Verhinderung der Entstehung Risikofaktoren einer Erkrankung Sekundärprävention Erkennen von Erkrankungen im Latent krank Frühstadium vor Symptomen Tertiärprävention Vermeidung von Folgeschäden nach Klinisch krank Eintritt einer Erkrankung 2

Formen der Prävention Kolonkarzinom (Koloskopie) Primordialprävention Verhinderung der Entstehung Gesund von Risikofaktoren Primärprävention Verhinderung der Entstehung Risikofaktoren einer Erkrankung Kolonkarzinom (Koloskopie) Sekundärprävention Erkennen von Erkrankungen im Latent krank Frühstadium vor Symptomen Kolonkarzinom (Koloskopie) Tertiärprävention Vermeidung von Folgeschäden nach Klinisch krank Eintritt einer Erkrankung 3

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Sieg u. Theilmeier DMW 2006 5

Formen der Prävention (Cervix-Ca) Primordialprävention Verhinderung der Entstehung Gesund von Risikofaktoren Zervixkarzinom (HPV-Impfung) Primärprävention Verhinderung der Entstehung Risikofaktoren einer Erkrankung Zervixkarzinom (Früherkennung) Sekundärprävention Erkennen von Erkrankungen im Latent krank Frühstadium vor Symptomen Zervixkarzinom (Früherkennung) Tertiärprävention Vermeidung von Folgeschäden nach Klinisch krank Eintritt einer Erkrankung 6

A) Epidemiologie des Zervix-Ca 7

Wie groß ist das Risiko für eine Frau in Deutschland, im Verlauf ihres Lebens je an einem Zervixkarzinom zu erkranken? 1 von 10.000 1 von 1.000 1 von 100 10 von 100 20 von 100

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Wie groß ist die aktuelle (relative) 5-Jahres-Überlebensrate beim Zervixkarzinom? 90% 80% 70% 60% 50%

Brenner et al. Deutsches Ärzteblatt 2005

Incidence of Cervical Cancer Worldwide. Numbers indicate cases per 100,000 population. Data are from the International Association of Cancer Registries, GLOBOCAN 2002. Schiffman M & Castle PE, NEJM 2005;353;2101- 2104 16

B) Risikofaktoren und Ursachen 17

HPV ist die Ursache von Zervix-Ca! Das Humane Papilloma Virus (HPV) ist das am häufigsten sexuell übertragene Virus. HPV ist die Ursache von Zervix-Ca! 18

The Nobel Committee for Physiology or Medicine 19

Schiffman M & Castle PE, NEJM 2005;353;2101- 2104

HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18 Andere HPV Welches ist der häufigste HPV-Typ, der im invasiven Zervixkarzinom nachweisbar ist? HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18 Andere HPV

STIKO 2009

C) Primär-Prävention

Primordiale Prävention: Impfung gegen Karzinom der Cervix uteri Virus & Wirt HPV assoziierte Präkanzerosen HPV assoziiertes Karzinom HPV Infektion Primordiale Prävention Primäre Prävention Sekundäre Prävention prophylaktische Impfung ‚Catch-up‘ Impfung?

K. Rensing Kapsid Onkogen

Die Funktion der Virusproteine des HPV16-Genoms L1 primäres Strukturprotein; bildet sogenannte Capsomere, die sich zu virus-ähnlichen Strukturen zusammensetzen (VLPs) L2 sekundäres Strukturprotein, welches sich mit an die Virus-DNS anlagern kann E6 Störung des Tumorsupressors p53 E7 Inaktivierung des Retinoblastoma-Tumorsupressorproteins Rb

Prophylaktische HPV-Impfstoffe Hersteller GlaxoSmithKline Merck & Co. (Sanofi-Pasteur MSD) Impfprinzip L1 VLP HPV Typen bivalent HPV 16 und 18 quadrivalent HPV 6, 11, 16, 18 Behandlungsziel Verhinderung von CIN und Karzinomen (70 % aller Läsionen) Verhinderung von CIN und Karzinomen (70 % aller Läsionen) sowie von Genitalwarzen Impfintervall Monat 0, 1 und 6 Monat 0, 2 und 6 Handelsname Cervarix® Gardasil® Markteinführung EU September 2007 Oktober 2006

Quadrivalenter 6/11/16/18 HPV-Impfstoff Gardasil® März 2009 www.fachinfo.de

Quadrivalenter 6/11/16/18 HPV-Impfstoff Gardasil® Impfalter: 9 bis 26 Jahre (Frauen) im Gegensatz zu den USA: auch Jungen zwischen 9 und 15 Jahren!

Quadrivalenter 6/11/16/18 HPV-Impfstoff Gardasil®

Quadrivalenter 6/11/16/18 HPV-Impfstoff Gardasil® Papillomvirus-Konferenz Malmö, Mai 2009 - Gardasil-Impfschutz vermutlich 8+ Jahre wirksam - Cervarix-Antikörpertiter mehr als doppelt so hoch als bei Gardasil: dadurch längerer Schutz? Höhe eines effektiven Antikörpertiters ungeklärt! 33

Quadrivalenter 6/11/16/18 HPV-Impfstoff Gardasil® Nebenwirkungen Schmerzen (84 %) Schwellung und Rötung (jeweils 25 %) Juckreiz (3 %) Fieber (bis zu 10 %)

Effektivität der HPV-Impfung in einem theoretischen Modell unter der Annahme einer 100 prozentigen Impfung aller Frauen Schneider et al, Geburtsh Frauenheilk 67: 850-858 (2007) Wenn alle 10-jährigen Mädchen geimpft würden … 15 % Reduktion der Zahl auffälliger Pap-Abstriche 42 % Reduktion der behandelten CIN-Fälle 78 % Reduktion der Zervixkarzinome 78 % Reduktion der Todesfälle

„Catch-Up“-Impfung

Primordiale Prävention: Impfung gegen Karzinom der Cervix uteri Virus & Wirt HPV assoziierte Präkanzerosen HPV assoziiertes Karzinom HPV Infektion Primordiale Prävention Primäre Prävention Sekundäre Prävention prophylaktische Impfung ‚Catch-up‘ Impfung?

HPV high risk DNS positiv Kein therapeutischer Effekt der HPV-Impfung Hildesheim et al: Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 298: 743-753 (2007) HPV-Clearancerate Impfkollektiv Kontrollgruppe HPV high risk DNS positiv nach 6 Monaten 48,0 % 47,2 % nach 12 Monaten 63,7 % 63,4 % HPV 16/18 positiv 33,4 % 31,6 % 48,8 % 49,8 %

Per Protocol Susceptible Population Koutsky et al: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high grade cervical lesions New England Journal of Medicine 10. Mai 2007 Per Protocol Susceptible Population Effektivität 98 % (Verhinderung von HPV 16/18 assoziierten Läsionen) Intention-to-Treat Population Effektivität 44 % (Verhinderung von HPV 16/18 assoziierten Läsionen) Effektivität 17 % (Verhinderung von HPV assoziierten Läsionen insgesamt)

Potentielle Risiken der HPV-Impfung HPV16/18 werden eliminiert. Dafür treten evtl. andere krebsauslösende Viren in den Vordergrund (sog. „serotype replacement“). Niedrigrisikoviren werden eliminiert (HPV 6/11) – Bewirken diese Viren evtl. eine Schutzfunktion vor krebsauslösenden Viren? Garnett u. Waddell J Clin Virol 19, 101, 2000

Welche der nachfolgenden Aussagen zur HPV-Impfung ist richtig? Es stehen aktuell vier HPV-Impfstoffe zur Verfügung. Alle Mädchen ab 9 Jahren sollen nach STIKO-Empfehlung geimpft werden. Sog. Catch-up-Impfungen haben sich nicht bewährt. HPV-Impfungen machen die Sekundär-Prävention beim Zervix-Ca überflüssig. Die Dauer des Impfschutzes ist lebenslang.

HPV-Impfung Offene Fragen STIKO 2009

HPV-Impfung Zusammenfassung Zwei Impfstoffe gegen HPV16/18 stehen zur Verfügung Gardasil® und Cervarix® Alle Mädchen im Alter von 11 oder 12 Jahren sollten geimpft werden. Empfehlung STIKO Der Nutzen einer „Catch-up“-Impfung ist noch zweifelhaft. Die HPV-Impfung hat in absehbarer Zeit keine Konsequenzen für die sekundäre Prävention.

D) Sekundär-Prävention www.rki.de/krebs

Impfung Primordiale Prävention Primäre Prävention Sekundäre Prävention Virus & Wirt HPV assoziierte Präkanzerosen HPV assoziiertes Karzinom HPV Infektion Primordiale Prävention Primäre Prävention Sekundäre Prävention therapeutische Impfung?? Prof. A. Schneider, Berlin

HPV-Impfstoffe Medigene (Schering) L1E7 CVLP monovalent HPV 16 Hersteller GlaxoSmithKline Merck & Co. (Sanofi-Pasteur MSD) Medigene (Schering) Impfprinzip L1 VLP L1E7 CVLP HPV Typen bivalent HPV 16 und 18 quadrivalent HPV 6, 11, 16, 18 monovalent HPV 16 Behandlungsziel Verhinderung von CIN und Karzinomen (70 % aller Läsionen) Verhinderung von CIN und Karzinomen (70 % aller Läsionen) sowie von Genitalwarzen (1-2 % der Bevölkerung) Rückbildung höhergradiger Dysplasien (CIN2 und 3) Impfintervall Monat 0, 1 und 6 Monat 0, 2 und 6 Woche 0, 2, 6 und 12 Handelsname Cervarix® Gardasil® nein Markteinführung in Europa September 2007 Oktober 2006

Therapeutische HPV-Impfung Kaufmann et al, Int J Cancer 121: 2794-2800 (2007) L1E7 CVLP induzieren L1- und E7-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten. Regression von CIN2/3 zu CIN1 oder normalem Befund in 39 % der Verumgruppe (versus 25 % in der Plazebogruppe) - nicht statistisch signifikant

1948

Zytologie

Konisation

wiederholt Pap IIID Pap IVA Konisation

wiederholt Pap IIID Pap IVA HPV-Test Dünnschichtzytologie etc. Konisation

wiederholt Pap IIID Pap IVA Kolposkopie und Biopsie eventuell Destruktion oder Abtragung der histologisch nachgewiesenen Dysplasie unter kolposkopischer Sicht (nur ausnahmsweise Konisation)

1948

2008