Anna Fritsch 7. Februar 2012 – Tag der Statistik TU Dortmund Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker Anna Fritsch 7. Februar 2012 – Tag der Statistik TU Dortmund

„Statistischer“ Lebenslauf Statistikstudium an TU Dortmund (2000-2006) mit Nebenfach theoretische Medizin Statistikerin bei M.A.R.C.O. (2006-2008) Auftragsforschungsunternehmen in Düsseldorf Statistikerin bei Bayer (Wuppertal) (seit März 2008) in der Abteilung Global Integrated Analyses

Arzneimittelforschung: ein langer Weg zum Ziel Medikament (lat. medicare = heilen) Wenn neue chemische Substanzen erforscht und Medikamente entwickelt werden: Wie tragen Statistiker dazu bei?

Zeit von Entdeckung bis Zulassung 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Jahre chemischeForschung Phase I Vorklinische Prüfung Phase II Phase III Zu- lassung beantragt Zulassung ~ 5000 bis 10 000 Substanzen 250 4,7 3,3 1,5 1,2 1,0 Zeit von Entdeckung bis Zulassung Biostatistischer Input Klinische Prüfung = Versuche am Menschen

Vorklinische Prüfung Chemische Forschung  Wirkstoffentwicklung Vor der Anwendung einer Substanz am Menschen: Ist die Substanz giftig? Wirkt die Substanz? Wie wird die Substanz aufgenommen/verändert/ausgeschieden? Wie verteilt sich die Substanz im Organismus? Versuche im Labor: Bakterien, Zell-/Gewebekulturen, isolierte Organe, Reagenzglas Tierversuche

Klinische Prüfung Phase I Überprüfung an 60-80 gesunden freiwilligen Probanden Ist der Wirkstoff sicher und verträglich? Wie wird der Wirkstoff vom Körper aufgenommen umgewandelt und ausgeschieden? (Pharmakokinetik)

Klinische Prüfung Phase II Überprüfung an 100-500 ausgewählten Patienten Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung? Bewertung der Wirkung (Pharmakodynamik) und Wirksamkeit (Effektivität) In welcher Dosis wirkt das Medikament am besten? Dosis-Wirkungs-Beziehung Welche Nebenwirkungen gibt es?

Klinische Prüfung Phase III Erprobung an Tausenden von Patienten Zeigt neues Medikament gewünschte Wirkung? Ist neues Medikament unbedenklich? …bei einer großen Anzahl unterschiedlicher Patienten Studien meist multinational Benefit-Risk

Zulassung & Anwendungsbeobachtung Zulassung durch Gesundheitsbehörde Einreichung der umfangreichen Dokumentation über alle Entwicklungsphasen bei Behörde Prüfung und ggf. Zulassung Nach der Zulassung Phase IV: Beobachtung/Überwachung des Medikaments Seltene Nebenwirkungen? Weitere Darreichungsformen? Spezielle Dosierungen? Eignung bei anderen Krankheiten?

Voraussetzungen für klinische Studien In allen klinischen Phasen notwendig Zustimmung der zuständigen Behörde und einer Ethikkommission Information und Einverständnis jedes einzelnen Patienten/Proband Genaue Dokumentation und Einhaltung von Regulatorischen Bestimmungen Guidelines, ‘Good Clinical Practice‘ Deklaration von Helsinki

Aufgaben des Biostatistikers ICH-E6: Good Clinical Practice 5.4 Trial Design 5.4.1 The sponsor should utilize qualified individuals (e.g. biostatisticians, clinical pharmacologists, and physicians) as appropriate, throughout all stages of the trial process, from designing the protocol and CRFs and planning the analyses to analyzing and preparing interim and final clinical trial reports. ICH-E9: Statistical Principles for Clinical Trials 1.2 Scope and Direction ... it is assumed that the actual responsibility for all statistical work associated with clinical trials will lie with an appropriately qualified and experienced statistician, as indicated in ICH E6. The role and responsibility of the trial statistician (see Glossary), in collaboration with other clinical trial professionals, is to ensure that statistical principles are applied appropriately in clinical trials supporting drug development. ...

Aufgaben des Biostatistikers Biometrische Aspekte in klinischen Studien Spezifikation des Designs Was ist das Ziel? Kontrollierte oder nicht kontrollierte Studien? Vergleich: neues Medikament mit Standard? oder Placebo? Ziel: Überlegenheit, Non-inferiority, … Mehrere Therapiegruppen? Mehrere Therapien pro Patienten? Parallel design / Cross-over design / … Verblindung (ohne, einfach, zweifach, dreifach): Kennen Patient, Arzt/Ärzte bzw. Statistiker Therapie? Randomisation: Zufällige Verteilung der Patienten auf Therapiegruppen  Vergleichbarkeit, Vermeidung von Bias Stratifizierung

Aufgaben des Biostatistikers Biometrische Aspekte in klinischen Studien Planung: Auswertungsmethoden Festlegen des Stichprobenumfangs Schreiben des Statistikteils des Studienprotokolls Ausarbeitung des statistischen Analyseplans Datenanalyse: Statistische Analyse der Studiendaten gemäß Protokoll u. SAP (auch mehrere Studien gemeinsam) Auswertung: Interpretation der Ergebnisse Schreiben des Statistikteils des klinischen Berichtes Weiterbildung: Statistische Methoden Regulatorische Anforderungen Standard Operating Procedures (SOP)

Aufgaben des Biostatistikers Aufgaben des Statistikers bei Bayer Schering Pharma Global Drug Discovery Statistics Global Pharmacometrics Auswertung von Phase 1 Studien Beratung bzgl. statistische Aspekte der Pharmakokinetik Global Clinical Statistics Auswertung von Studien Phase 2-4 Koordinierung von statistischen Aspekten in gesamten Projekten Global Integrated Analyses Global Statistical Programming

Aufgaben des Biostatistikers Aufgaben des Statistikers im Datenpool Sammeln und ‚Poolen‘ von Studien die weltweit zu einem Projekt von Bayer durchgeführt werden Gemeinsame Auswertung dieser Studien Zusammenfassung der Sicherheit Zusammenfassung der Wirksamkeit Explorative Datenanalyse Beratung von Medizinern Weiterentwicklung von Standards

Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker Was sind Nebenwirkungen (AE) Jegliche unvorhergesehene Erscheinung bei einem Probanden/ Patienten, Verschlechterung vorhandener Symptome/ Krankheiten, klinisch signifikante Laborwertveränderung Nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit Medikation! Erfasste Variablen: Beschreibung vom Arzt – Kodiert mit MedDRA Datum und Zeit (Start und Ende) Schweregrad, Zusammenhang zur Studienmedikation, Handlung (z.B. Abbruch der Studienmedikation), Ausgang (z.B. geheilt)

Zu Risiken und Nebenwirkungen - fragen Sie den Statistiker

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Anforderungen an Biostatistiker Voraussetzungen Spaß an der Mathematik Analytisches Denkvermögen Kommunikations- und Teamfähigkeit Englischkenntnisse, Ausdrucksfähigkeit Studium der Statistik oder Mathematik (Programmierkenntnisse)

Aussichten für Biostatistiker Sehr gute Berufsaussichten für Statistiker in forschenden pharmazeutischen Unternehmen