Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel

Lerninhalte WS 07/08 Kurstermin Analgetika H Opioidrezeptoren, Lokalisation, Opioidanalgetika. Wirkungsqualität und Pharmakokinetik verschiedener Opioide. Opioidantagonisten. Abhängigkeit und Toleranzentwicklung. H Nichtopioide Analgetika.

Wirkstoffliste - Analgetika WS 07/08 H Opioide: Codein, Morphin (Heroin) Levo Methadon, Pethidin, Fentanyl, Remifentanil, Buprenorphin, Tramadol, Tilidin, Naloxon, Naltrexon, Loperamid H Nicht-Opioid-Analgetika / Antipyretische Analgetika Paracetamol, Metamizol Acetylsalicylsäure, Ibuprofen

Schmerzen... H entstehen i.d.R. durch Reizung von Nozizeptoren im Gewebe (A -, C-Fasern) und H werden im Rückenmark auf Neurone des Tractus spinothalamicus umgeschaltet –hierbei kann eine Hemmung durch deszendierende, opioiderge (enkephalinerge) Bahnen erfolgen. H Vom Thalamus werden die Schmerzsignale zum somatosensorischen Cortex weitergeleitet H und schließlich als Schmerz empfunden.

Schmerzsignal - Leitung A -,C-Fasern Tractusspinothalamicus Thalamus Sensomotorischer Cortex hemmendedescendierendeNeuronen

Methoden der Schmerzbehandlung 1. Lokale Applikation und Wirkung: Lokalanaesthetika 2. Systemische Wirkung nach Resorption und Verteilung: Analgetika

Methoden der Schmerzbehandlung 2: Systemische Wirkung nach Resorption und Verteilung: Analgetika a)Wirkung im veränderten Gewebe b)Wirkung im weiterleitenden Rückenmark c)Wirkung im ZNS Alte Einteilung: periphere und zentrale Analgetika

Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol, Metamizol H sonstige Analgetika: z. B. Flupirtin

Antipyretika Flupirtin Opioide Lokalanaesthetika Analgetika- Wirkorte

Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol, Metamizol H sonstige Analgetika: Flupirtin

Opioide H Opioide sind –höchstwirksame (high efficacy) –In hoher Dosis narkotisch-wirkende Analgetika –mit vielen Begleiteffekten.

Opioid-Wirkungen I: akut, ZNS supraspinale + spinale Analgesie Euphorie / Dysphorie Sedation Narkose Atemdepression Miosis (pin point pupils)

Opioid-Wirkungen II: ZNS antitussiv antiemetisch /emetisch Körpertemperatur Krampfschwelle orthostatische Reaktion Bradykardie (N. vagus) Hormonfreisetzungen verändert: : GnRH, CRF, LH, FSH, ACTH : ADH

Opioid-Wirkungen IV: peripher Obstipation Harnverhalt Gallenverhalt Histamin-Freisetzung: Bronchokonstriktion Blutdruckabfall

Opioid-Wirkungen III: chronisch: Toleranzentwicklung Euphorie Emesis Analgesie antitussive Wirkung antiemetische Wirkung Obstipation schnell langsam Typische Einzeldosis Morphin 5 mg 100 mg

Nach Suchtentwicklung: Opioid-Entzug H Erregungszustand, Schwitzen, Tremor, Krampfanfall, Tachypnoe H Erbrechen, Diarrhoe H Tachykardie und Hypertonie H Therapie: Clonidin, Diazepam

Opioide: Wirkmechanismus I Opioide sind Agonisten an zentralnervösen Rezeptoren für körpereigene Enkephaline Opioide sind H Opioid-Rezeptor-Agonisten H Verstärkung der hemmenden Wirkung, opioiderger / enkephalinerger Neuronen

Opioid-Rezeptoren

Opioide: Wirkmechanismus II Intrazellulär: H über G i -Protein Adenylatcyclase-Hemmung Ca ++ -Freisetzung zelluläre Depolarisation synaptische Transmission

Opioid-Wirkungen diffenziert: ZNS

Opioide: Stoffgruppen H Opiate = Derivate des Morphins H andere, voll-synthetisch hergestellte Opioide (i.e.S.) Mit z.T. sehr unterschiedlicher H Pharmakokinetik H efficacy H potency

Schlafmohn ( Papaver somniferum ) Morphin Morphin

Opium H Durch Anritzen der Samenkapsel von Schlafmohn (Papaver somniferum) gewonnenes Sekret. H als zu schluckende oder zu rauchende Droge in vielen Kulturen bekannt H Seit 4000 v. Chr. als Heilmittel genutzt –euphorisierende Wirkung –schlaferzwingende Wirkung –schmerzstillende Wirkung H Noch heute genutzt als tinctura opii in der Behandlung Neugeborener

Opiumbestandteile H Sertürner isolierte 1804 (in Paderborn) das Alkaloid Morphin aus Opium H Weitere Alkaloide wurde nachgewiesen: –Codein, Narkotin, Papaverin H Chemisch-modifiziertes Opium wird heute im illegalen Drogenmarkt weltweit in Form von Heroinpräparaten vertrieben (= Diacetylmorphin + Begleitstoffe)

Morphin 30 % (60 %) orale BV HWZ 2,5 h hohe efficacy verwandt: Codein (bessere Biov.), DHC verwandt: Diacetylmorphin (Heroin) hochwirksames Morphin-6-glucuronid unwirksames Morphin-3-glucuronid

Fentanyl H schlechte orale BV H gute kutane BV (Pflaster!) H Umverteilung: < 1 h H HWZ 3-12 h (i.v.) H hohe efficacy und potency

Fentanyl-Derivate: Remifentanil Opioid-Anaesthetikum Opioid-Anaesthetikum sehr kurz wirksames Ester-Fentanyl-Derivat: sehr kurz wirksames Ester-Fentanyl-Derivat: HWZ: min HWZ: min Metabolisierung durch unspezifische Blut- und Gewebs-Esterasen Metabolisierung durch unspezifische Blut- und Gewebs-Esterasen keine Umverteilung keine Umverteilung

Methadon % orale BV HWZ h (Elimination v.a. durch hepatische Metabolisierung) hohe efficacy wichtiges Medikament für die Substitutions- behandlung von Heroinabhängigen (auch als Levomethadon) lange HWZ Gefahr der Kumulation

Opioid-Rezeptor- Partialagonisten H Buprenorphin H Pentazozin (µ-Antagonist, -Agonist) H Pethidin

Tramadol aktive Metabolit: O-Desmethyl-Tramadol Wirkmechanismen: H nicht selektiver Agonist an Opioid- Rezeptoren H Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer H Verstärkung der Serotonin-Freisetzung % der efficacy des Morphins

Tilidin H Partialagonist H aktiver Metabolit: Nortilidin H Kombination mit Naloxon (Valoron N) H Nicht BTMVV H Überdosis: Entzug bei Abhängigen

Loperamid H Substrat P-Glykoprotein H Opioid mit sehr gering ausgeprägten zentralnervösen Wirkungen H symptomatische Therapie bei schweren Durchfall-Erkrankungen: –hemmt effektiv die Darmmuskulatur –verlängert so die Darm-Passagezeit

Indikationen für Opioide H mittelschwere Schmerzen (Partialagonisten) H schwere Schmerzen (Vollagonisten) H Substitution bei Opiatabhängigkeit (Methadon, Buprenorphin) H unproduktiver Husten (Codein, Dihydrocodein)

Opioid-Vergiftung H Beatmung H Gabe von Naloxon (Opioid-Rezeptor- Antagonist) H CAVE: Entzugssymptome H Weiterer Antagonist Naltrexon: oral bioverfügbar (Aversivum)

Opioide: Zusammenfassung H Opioide sind höchstwirksame, narkotisch- wirkende Analgetika mit vielen Begleiteffekten H Opioide sind Agonisten an verschiedenen zentralen Rezeptoren für Enkephaline (Opioid-Rezeptoren) H chemische Stoffgruppen –Opiate = Derivate des Morphins –andere, voll-synthetisch hergestellte Opioide (i.e.S.)

Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol, Metamizol H sonstige Analgetika: Flupirtin

Paracetamol (Acetaminophen) H in therapeutischer Dosis (Einzeldosis 0,5 –1,0 g) –gut verträgliches –antipyretisch wirkendes Schmerzmittel H für leichte Schmerzen H HWZ / Wirkdauer: h H Mutmaßlicher Wirkmechanismus: –Hemmung der Cyclooxygenase im Rückenmark {Schmerz} und Hypothalamus {Fiebersenkung} –Senkung der Konzentration von Prostaglandinen (s.u.)

Paracetamol (Acetaminophen) H entgiftender Metabolismus durch –Glucuronidierung –Sulfatierung

Paracetamol-Vergiftung H Metabolismus durch –Oxidation zum Benzo- chinonimin kann bei Überdosis (> 10 g !) zum Leberzerfall führen! Antidot: N-Acetylcystein Glutathion

Exkurs: Analgetika-Nephropathie H Chronische Nierenerkrankung durch Dauereinnahme von antipyretischen Analgetika kann zu Nierenfunktions- störungen führen (klassisch: Phenazetin-Niere, Phenazetin: n.i.H.) H Von besonderer Bedeutung sind Analgetika- Mischpräparate H Bedeutung des Paracetamols dabei ist unklar.

Metamizol (Dipyrone) H antipyretisch und H spasmolytisch wirkendes Schmerzmittel H für mäßig starke (Kolik-)Schmerzen H Wirkmechanismus: wie PCA H UAW: –bei i.v. Gabe RR –selten schwere allergische Reaktionen (Agranulozytose) –Bei Überdosis: Krampfanfälle

Analgetika-Einteilung nach wichtigen Begleitwirkungen H narkotisierend wirkend: Opioide H antipyretisch wirkend: –sauer, entzündungshemmend –andere: Paracetamol, Metamizol H sonstige Analgetika: Flupirtin

Flupirtin H mittelstark wirksames Schmerzmittel ohne narkotische oder antipyretische Wirkungen H Wirkort im Rückenmark H neues Medikament H offenbar mit besonderer Wirksamkeit bei Muskelschmerzen

Flupirtin II H ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO H (Selective Neuronal Potassium Channel Opener) H indirekte Hemmung des NMDA- Rezeptors (antiglutaminerge Wirkung). H glutaminergen Bahnen wird große Bedeutung bei der Entstehung chronischer Schmerzen zugeschrieben

Thomas de Quincey, 1822: Bekenntnisse eines englischen Opiumessers …denn das Opium ist geheimnisvoll; manchmal bis zum offensichtlichen Widerspruch in sich geheimnisvoll; und so geheimnisvoll, dass auch meine lange Erfahrung in seinem Gebrauch - manchmal sogar in seinem Mißbrauch - mich nur zu Schlussfolgerungen brachte, die sich immer weiter von dem entfernten, was ich heute als Wahrheit betrachte.

Thomas de Quincey, 1822: Bekenntnisse eines englischen Opiumessers...auf 52 Jahre Erfahrung mit Opium als geheimnisvolles Mittel gegen alle Arten körperlichen Leidens kann ich jetzt Anspruch erheben - abgesehen nur von einigen Abschnitten von vier und sechs Monaten Dauer, während derer ich es durch beispiellose Mühen der Selbstüberwindung fertiggebracht hatte, vom Opium völlig abstinent zu bleiben.