Einführung, Pharmakokinetik I M. Kresken

„Die Menge macht das Gift (Dosis facit venenum).“ Paracelsus-Theophrast Bombast von Hohenheim 1493-1541 M. Kresken

Definitionen Wirkstoffe sind Substanzen, die in lebenden Organismen eine biologische Wirkung hervorrufen. Als biologische Wirkung wird die Gesamtheit der durch einen Wirkstoff hervorgerufenen Veränderungen in einem biologischen System bezeichnet. M. Kresken

Definitionen Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dienen können. Arzneistoff ist im Gegensatz zu Wirkstoff ein wertender Begriff. Unter Arzneimitteln versteht man zur Anwendung bei Menschen oder Tieren bestimmte Zubereitungsformen von Arzneistoffen. Die englische Bezeichnung „drug“ ist identisch mit Arzneimittel, entspricht also nicht dem deutschen Begriff Droge. M. Kresken

Definitionen Ein Gift (Schadstoff) ist ein Wirkstoff, der schädliche Wirkungen auslöst. Während bei einer Vielzahl von Substanzen, insbesondere Arzneistoffen die Dosis darüber entscheidet, ob nützliche oder schädliche Wirkungen hervorgerufen werden, wirken Gifte im engeren Sinn nur schädlich. M. Kresken

Definitionen Die Wirk(ungs)stärke ist ein Maß für die Dosis bzw. Konzentration, die zur Erreichung einer bestimmten Wirkung erforderlich ist: Je größer die Wirkstärke, desto niedriger die notwendige Dosis (Konzentration). Die intrinsische Aktivität (Wirkaktivität) gibt den in einem biologischen System mit einer (das System stimulierenden) Verbindung erreichbaren Maximaleffekt an. M. Kresken

Definitionen Wirksamkeit – ebenso wie Arzneistoff oder Arzneimittel ein wertender (klinischer) Begriff – bezeichnet die mit einem Arzneimittel zu erreichende Heilung, Besserung, Linderung oder Prophylaxe einer Erkrankung. M. Kresken

Definitionen Pharmakon wird im allgemeinen Sprachgebrauch gleichbedeutend mit Arzneistoff bzw. Arzneimittel verwendet. In der wissenschaftlichen Literatur wird er jedoch meist verallgemeinernd und ohne Wertung, ob eine therapeutische Anwendung möglich ist oder nicht, im Sinne von biologisch wirksamer Substanz gebraucht. M. Kresken

Pharmakologie ist... die Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden und kranken Organismen, oder weitergehend die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen chemischen Substanzen und biologischen Systemen. Nachbarfächer: Physiologie, Pathophysiologie, Mikrobiologie, Biochemie, Biopharmazie, Biophysik, Endokrinologie... M. Kresken

Aufgaben der Pharmakologie & Toxikologie Entwicklung innovativer Arzneistoffe und neuer Arzneistoffkombinationen und deren Prüfung, mit dem Ziel, neue Therapieprinzipien zu etablieren Verbesserung bereits bekannter Pharmaka durch neue Arzneiformen, strukturelle Abwandlung, Ausweitung der Indikationsgebiete oder Optimierung der Anwendung Aufklärung der Mechanismen von Nebenwirkungen Suche nach Möglichkeiten zur Verhütung und Bekämpfung von Vergiftungen M. Kresken

Definitionen Pharmakokinetik - befasst sich mit den Konzentrationsveränderungen von Pharmaka in Abhängigkeit von der Zeit: Wo und wie rasch wird ein Arzneistoff resorbiert? Wie verteilt er sich im Organismus? Wie verändern die Enzyme des Organismus seine Molekülstruktur? Wo, in welcher Weise und wie rasch wird er ausgeschieden? M. Kresken

Definitionen Pharmakodynamik - Lehre von den Pharmakawirkungen am Wirkort Wo, wie und warum kommt ein pharmakologischer Effekt zustande? Molekularpharmakologie - befasst sich als Teilgebiet der Pharmakologie mit der Aufklärung der pharmakokinetischen und pharamakodynamischen Aspekte auf molekularer Ebene: Welche Rezeptoren und Signaltransduktionskaskaden sind involviert? M. Kresken

Definitionen Klinische Pharmakologie – kommt die Aufgabe zu, neue oder bereits im Handel befindliche Arzneimittel am Menschen zu untersuchen. Toxikologie - Lehre von den für Menschen und Tiere schädlichen Eigenschaften chemischer Substanzen M. Kresken

Vorgänge im Organismus bei oraler Gabe eines Arzneimittels Pharmazeutische Phase Applikation Zerfall der Arzneiform Auflösung der Wirkstoffe Pharmakokinetische Phase Resorption Biotransformation Speicherung Verteilung Ausscheidung Wirkort (Rezeptoren) Pharmakodynamische Phase Wirksamkeit (Klinische Wirkung) Pharmakologischer Effekt Toxische Wirkung M. Kresken

Reaktionskette der Wirkung eines Arzneimittels Pharmazeutische Phase Zerfall fester Arzneiformen und Auflösung der Arzneistoffe wird vorwiegend von den galenischen Eigenschaften des Arzneimittels bestimmt M. Kresken

Reaktionskette der Wirkung eines Arzneimittels 2. Pharmakokinetische Phase Resorption (Absorption; Aufnahme eines Arzneistoffs) Verteilung (Stofftransport vom Blut in die Gewebe) Elimination (Prozesse, die zur Konzentrationsabnahme des Arzneistoffs im Organismus führen: Biotransformation, Ausscheidung) M. Kresken

Reaktionskette der Wirkung eines Arzneimittels 3. Pharmakodynamische Phase Wechselwirkung des Pharmakons mit dem Zielmolekül (Target) und sich anschließende Signaltransduktion Pharmakologischer Effekt M. Kresken

Die Arzneimittelwirkung wird beeinflusst durch: Pharmakodynamische Eigenschaften Andere Faktoren sind: Arzneiform und verwendete Hilfsstoffe Art und Ort der Applikation Resorbierbarkeit und Resorptionsgeschwindigkeit Verteilung im Organismus Bindung und Lokalisation im Gewebe Biotransformation (Metabolisierung) sowie Transport durch Biomembranen Ausscheidbarkeit und Ausscheidungsgeschwindigkeit M. Kresken

Pharmakokinetische und biopharmazeutische Untersuchungen Bestimmung des Resorptionsverhaltens Ermittlung der im Organismus erreichbaren Wirkstoffkonzentrationen und deren Zeitverlauf Aufklärung des Transports durch Biomembranen, der Biotransformationswege und des Ausscheidungsverhaltens Vergleich verschiedener Zubereitungen wirkstoffgleicher Arzneimittel (Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien) M. Kresken

Pharmakokinetik Applikation Resorption Verteilung Biotransformation Ausscheidung Pharmakokinetische Modelle M. Kresken

Applikationsarten Applikationsort Applikationsart Arzneiform Applikation auf Haut oder Schleimhaut auf die Haut epikutan Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Schäume, Salben, Pasten, Pflaster auf Schleimhäute Mund- und Zungenschleimhaut bukkal, lingual, sublingual Tabletten, Pastillen, Dragées, Gurgelwässer Magen und Darmschleimhaut enteral = (per)oral Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen Rektumschleimhaut rektal Suppositorien, Rektalkapseln, Salben M. Kresken

Applikationsarten Applikationsort Applikationsart Arzneiform Applikation auf Schleimhäute (Fortsetzung) Nasenschleimhaut nasal Tropfen, Salben, Gele, Sprays Bronchial- und Alveolarepithel pulmonal, per inhalationem Aerosole, Inhalate Konjunktiva konjunktival Augentropfen, -salben, Augenwässer Schleimhäute der Genitalorgane und ableitenden Harnwege intravaginal, intraurethral Vaginalkugeln, Salben, Styli M. Kresken

Applikationsarten Applikationsort Applikationsart Arzneiform Applikation in das Körperinnere, parenteral unter Umgehung der Resorption in das Herz intrakardial Injektionslösung in eine Arterie intraarteriell Injektionslösung, Infusionslösung in eine Vene intravenös in den Lumbalsack intralumbal in den Liquorraum intrathekal M. Kresken

Applikationsarten Applikationsort Applikationsart Arzneiform Applikation in das Körperinnere, parenteral unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses in die Haut intrakutan Injektionslösung unter die Haut subkutan Injektionslösung, Implantate in den Muskel intramuskulär in die Bauchhöhle intraperitoneal Injektionslösung, Infusionslösung M. Kresken

Resorption und Transport durch intrakorporale Membranen Resorption: Aufnahme eines Stoffes von der Körperoberfläche in die Blutbahn oder in das Lymphgefäßsystem, von wo aus die Verteilung in den Gesamtorganismus erfolgt. Ein Pharmakon kann nur dann wirksam werden, wenn es in entsprechender Konzentration an den Wirkort gelangt. Eine ausreichende Resorption ist die Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt, sofern das Pharmakon nicht intravasal oder direkt an den Wirkort appliziert werden kann. M. Kresken

Resorptionsbarrieren Die eigentliche Resorptionsbarriere, die Trennlinie zwischen äußerem und innerem Milieu, ist die Oberflächenmembran der Zellen. Resorption – und ebenso Verteilung und Ausscheidung – sind ohne einen Transport durch Membranen nicht denkbar. Die Membran besteht aus einer Lipiddoppelschicht, in die Proteine - wie Inseln – ein- oder aufgelagert sind. Dabei hat man sich die Membran nicht statisch, sondern dynamisch, d.h. in dauernder Änderung begriffen, vorzustellen. M. Kresken

Aufbau einer Zellmembran M. Kresken

Resorptionsbarrieren Für den Stoffdurchtritt stehen zwei prinzipiell unterscheidende Membranstrukturen zur Verfügung: Die Lipidschicht insbesondere für die Aufnahme lipophiler Stoffe und die durch die Proteine gebildeten wassergefüllten Poren für die Penetration hydrophiler Substanzen. M. Kresken

Resorptions-, Transportmechanismen Diffusion Carrier-vermittelter Transport Aktiver Transport Endozytose (Pinozytose, Phagozytose) und Persorption M. Kresken

Diffusion Rein passiver Prozess Gelöste Teilchen folgen dem Konzentrationsgradienten Der Lipidlöslichkeit der zu resorbierenden Substanz kommt eine dominierende Rolle zu. Organische Säuren und Basen diffundieren demnach bevorzugt im nichtionisierbaren (lipophilen) Zustand. Man spricht von nichtionisierbarer Diffusion. Ein solcher Diffusionsprozess ist nicht hemmbar. Gut diffundieren können Gase und andere kleine ungeladene Moleküle (z.B. Glycerol, Harnstoff sowie lipidlösliche Substanzen (z.B. Steroide). M. Kresken

Carrier-vermittelter Transport Carrier („Schlepper“) sind Transportproteine (Kanalproteine – Ionenkanäle, Porine), die eine erleichterte Diffusion, d.h. einen beschleunigten Substanztransport insbesondere von hydrophilen Molekülen ermöglichen. Passiver Prozess, dessen treibende Kraft der Konzentrationsgradient ist. M. Kresken

Carrier-vermittelter Transport Nach Art des Transports unterscheidet man Uniporter (transportieren nur eine Art von Teilchen) Symporter (transportieren mehrere Teilchenarten in die gleiche Richtung) Antiporter (transportieren verschiedene Teilchenarten in entgegengesetzter Richtung) Die Transporte sind durch hohe Strukturspezifität, Sättigung des Transportsystems bei hohen Substanzkonzentrationen (Besetzung sämtlicher Bindungsstellen auf der Membran) sowie Hemmbarkeit durch Inhibitoren, gekennzeichnet. Beispiele sind Glucosetransporter (Glut) und Aquaproteine (Passage von Wasser) M. Kresken

Aktiver Transport Beim (primär) aktiven Transport wird eine Substanz entgegen dem Konzentrationsgefälle mittels besonderer Transportproteine, sog. Pumpen bzw. ATPasen, durch eine Membran transportiert. Wichtige aktive Transporter sind: Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase, H+/K+-ATPase, P-Glykoprotein. Der Prozess verbraucht Energie und ist durch Substanzen mit ähnlicher Struktur kompetitiv hemmbar. Aminosäuren, verschiedene Zucker und verschiedene wasserlösliche Vitamine werden auf diese Weise resorbiert. Für einige diesen Substanzen nahestehende Pharmaka (z.B. Levodopa) kann ein aktiver Transport mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen werden. M. Kresken

Aktiver Transport Beim (sekundär) aktiven Transport wird zunächst durch eine ATPase ein Konzentrationsgradient aufgebaut, der nachfolgend zu einem Carrier-vermittelten Transport führt. Ein wichtiges Beispiel sind Natriumionen gekoppelte Transporte, wobei die Natriumionen und die mit diesen zu befördernde Substanz in dieselbe Richtung befördert werden(z.B. Na+-abhängige Glukosetransporter) . Es entsteht ein ternärer Komplex zwischen der zu transportierenden Substanz, dem Carrier und Natriumionen. Da die intrazelluläre Natriumkonzentration durch die Na+/K+-Pumpe niedrig gehalten wird, besteht ein Konzentrationsgefälle für Natriumionen von außen nach innen. Durch den Natriumionen-Bergabtransport wird die Substanz gleichzeitig bergauf transportiert. M. Kresken

Transportproteine (von Arzneistoffen) Zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels müssen ständig zahlreiche Substanzen wie Nahrungsbestandteile oder anorganische Ionen durch Biomembranen transportiert werden. Man schätzt, dass 7% aller humanen Gene für Transportproteine kodieren. Wichtige Transportproteine für die Pharmakokinetik von Arzneistoffen sind: Transportproteine vom SLC-Typ (Solute-Carrier-Familie): 48 Familien, fast 400 Proteine ABC-Transporter (ATP-Bindung-Cassette-Familie): 7 Familien (ABCA – ABCG), 51 Proteine; Exporter M. Kresken

P-Glykoprotein ABCB1, P-gp Wurde im Rahmen der Resistenzentwicklung von Tumoren gegen Zytostatika entdeckt Wird durch das Multi-Drug-Resistenz-Gen (MDR1) kodiert Ist für die Pharmakokinetik vieler Substanzen wichtig Ist an der Elimination von zahlreichen Xenobiotika beteiligt (Clearancefunktion in Leber, Darm und Niere) Die meisten P-gp-Substrate werden auch von CYP3A4 verstoffwechselt. M. Kresken

Funktionsprinzip von ABC-Transportern am Bsp. von P-gp M. Kresken

Möglichkeiten des Substanzdurchtritts durch Membranen M. Kresken

Weitere Resorptionsmechanismen Endozytose Pinozytose: Aufnahme von Flüssigkeitströpfchen Phagozytose: Aufnahme von Feststoffpartikeln Persorption (parazellulär): Aufnahme von festen Teilchen, u.U. ganzen Zellen zwischen den Epithelzellen hindurch. M. Kresken

Transepithelialer und parazellulärer Transport M. Kresken

Die Resorptionsquote ist abhängig von: den physikalisch-chemischen Eigenschaften, besonders der Lipidlöslichkeit der Teilchengröße der Arzneiform der verwendeten Hilfsstoffe der Dosierung der Applikationsart und des Applikationsorts der Kontaktzeit mit der Resorptionsfläche der Größe der resorbierenden Fläche dem pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale der Integrität der Membranen der Durchblutung des resorbierenden Organs M. Kresken

Resorption von Arzneistoffen Arzneistoff muss in gelöster Form vorliegen Sehr lipophile Substanzen müssen erst solubilisiert werden; sie können auch mit Lipiden in Form von Chylomikronen in das Lymphsystem aufgenommen werden. Bei anorganischen Ionen nimmt die Resorptionsfähigkeit mit steigender Ladungszahl und Ionengröße ab. Bei organischen Arzneistoffen ist die Resorptionsquote von ihrem (z.B. Octanol/Wasser-) Verteilungskoeffizienten abhängig Vorwiegend hydrophile Stoffe können die Lipidmembran schlecht durchdringen. Hoch-lipophile Stoffe können sich nicht in ausreichender Konzentration in dem wässrigen Milieu, das die resorbierenden Flächen umgibt, lösen. M. Kresken

Resorption von Arzneistoffen Saure und basische organische Arzneistoffe werden bevorzugt in der nichtionisierten (d.h. lipidlöslichen Form) aufgenommen. Da der Dissoziationsgrad vom pKa-Wert und pH-Wert des jeweiligen Milieus abhängt, werden schwache Säuren besser im leicht sauren bis neutralen Milieu und schwache Basen besser bei pH-Werten ≥ 7 resorbiert. Änderungen des pH-Wertes, z.B. Antazida können die Resorptionsquote teilweise dissoziierter Pharmaka stark verändern. Der resorbierte Stoff wird mit dem Blut rasch abtransportiert. Dadurch bleibt der Konzentrationsgradient aufrechterhalten; die Resorptionsgeschwindigkeit hängt somit von der Durchblutung ab. Ist die Membranpermeabilität jedoch gering, bestimmt diese die Resorptionsgeschwindigkeit. M. Kresken

Resorption bei oraler Applikation Häufigste angewandte Applikationsart Resorption im Gastrointestinaltrakt (überwiegend im oberen Dünndarm) Oberflächenvergrößerung durch Zotten Der pH-Wert reicht von schwach sauer im Duodenum bis zu schwach alkalisch in tieferen Dünndarmabschnitten. Daher liegen sowohl von schwachen Säuren als auch von schwachen Basen ausreichende Anteile in nichtionisierter (resorbierbarer) Form vor. Die Passagezeit im Dünndarm von ca. 4h ist meist ausreichend für die Aufnahme penetrationsfähiger Stoffe. Säureempfindliche Stoffe müssen durch Arzneiformen mit säurefesten Überzügen vor der Einwirkung der Magensäure geschützt werden. Verkürzung der Passagezeit durch dünndarmwirksame Laxantien oder bei Diarrhö M. Kresken