ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN Michael Seidel Derzeit: Klinikum Plau am See / Neurologie

Eine 42-jährige Patientin erhält Risperidon, Furosemid, Ramipril und Melperon (Dosis vor 4 Wochen verdoppelt). Sie klagt jetzt über kardiale Beschwerden. EKG: QTc-Zeit 510 ms, ventrikuläre Extrasystolen. 1.a. Durch Furosemid (mögliche Hypokaliämie) kann ein zusätzliches kardiales Risiko entstehen; Serumelektrolyte kontrollieren. 1.b. CYP2D6-Inhibition durch Melperon kann den Plasmaspiegel von Risperidon steigern. 1.c. Melperon hat keine pharmakokinetischen Interaktionen. 1.d. Neben Risperidon kann auch Melperon zu einer QT-Verlängerung führen. 1.e. Die Therapie mit Ramipril kann zunächst fortgesetzt werden.

Interaktionen Während pharmakokinetische Interaktionen den Metabolismus betreffen (z. B. in der Leber), finden pharmakodynamische Interaktionen am Wirkort statt, z. B. durch Angriff am gleichen Rezeptortyp. Die meisten Pharmaka werden der sog. Phase-I – Enzyme in der Leber abgebaut. So werden ca. 50 % der verordneten Pharmaka u. a. über das Cytochrom-P450-Isoenzym (im Folgenden: CYP) verstoffwechselt und viele Psychopharmaka über CYP2D6.

Interaktionen Pharmaka können den enzymatischen Abbau anderer Pharmaka hemmen (Enzyminhibition) oder beschleunigen (Enzyminduktion). Neben den CYP-Enzymen sind in den letzten Jahren noch andere Abbauwege beschrieben worden. Häufige Verringerung der Krampfschwelle Interaktionspotenzial aufgrund der QT-verlängernden Wirkung einer Substanz erfolgt der Hinweis „Cave: QT-Verlägerung!

Klassische Antipsychotika Die klassischen Antipsychotika werden zumeist u. a. über CYP2D6 verstoffwechselt. Dabei wirken einige dieser Substanzen als (moderate) Inhibitoren von CYP2D6. Für viele dieser Substanzen ist die Metabolisierung unvollständig erforscht. Die niedrigpotenten klassischen Antipsychotika finden breiten Einsatz als „Bedarfsmedikamente“. Ihr pharmakokinetisches Interaktions-potenzial wird allgemein unterschätzt !!!

Mittel-/Hochpotente klassische Antipsychotika Haloperidol Pharmakodynamische Interaktionen: Cave: QT-Verlängerung! Pharmakokinetische Interaktionen: Haloperidol wird vorwiegend über CYP2D6, CYP3A4 metabolisiert, zusätzlich hemmt es CYP2D6. Zusammen mit Substanzen, die CYP2D6 hemmen (z. B. Fluoxetin), kann es zum Anstieg der Serumkonzentration von Haloperidol kommen.

Mittel-/Hochpotente klassische Antipsychotika Arzneimittelinteraktionen Markus Wittmann & Ekkehard Haen, Regensburg Neben Kombinationen aus verschiedenen Psychopharmaka wird in der Langzeittherapie der Schizophrenie bei oft gleichzeitig vorhandenen somatischen Erkrankungen zusätzlich eine Reihe anderer Medikamente kurz- oder langfristig zusammen mit Antipsychotika verordnet. Diese Polypharmazie birgt zahlreiche Risiken für klinisch relevante Wechselwirkungen. Das Interaktionspotenzial der niedrigpotenten Neuroleptika wird oft unterschätzt !!!

Mittel-/Hochpotente klassische Antipsychotika Melperon Pharmakodynamische Interaktionen: Cave: QT- Verlängerung! Pharmakokinetische Interaktionen: Melperon wird ・er CYP2D6 verstoffwechselt und kann dieses Enzym hemmen. Dementsprechend vorsichtig sollte es zusammen mit anderen über CYP2D6 metabolisierten Medikamenten verordnet werden.

Mittel-/Hochpotente klassische Antipsychotika Levomepromazin ( Levium, Neuracil) Pharmakodynamische Interaktionen: Bei Kombination mit anderen Substanzen sind die stark sedierende Wirkung, die Blutdrucksenkung, die starken anticholinergen Effekte sowie die Verlängerung der QT-Zeit zu berücksichtigen. Pharmakokinetische Interaktionen: Levomepromazin hemmt CYP2D6 und kann bei gleichzeitiger Anwendung die Konzentration von z. B. trizyklischen Antidepressiva, Haloperidol oder Risperidon erhöhen.

Mittel-/Hochpotente klassische Antipsychotika Promethazin (Atosil, Prothazin) Pharmakodynamische Interaktionen: Als Folge der ausgeprägten anticholinergen Wirkung sind pharmakogene Delirien möglich, vor allem in Kombination mit anderen anticholinergen Substanzen (z. B. trizyklische Antidepressiva). Cave: QT-Verlängerung! Pharmakokinetische Interaktionen: Promethazin wird u. a. über CYP2D6 metabolisiert. Es kann daher die Serumkonzentration trizyklischer Antidepressiva erhöhen.

Atypische Antipsychotika Für neuere, sog. atypische Antipsychotika sind wesentlich mehr Untersuchungen zum Arzneimittelmetabolismus durchgeführt worden als für die älteren Antipsychotika. Allgemein ist die Gefahr von Dyskinesien niedriger als bei den klassischen Antipsychotika.

Atypische Antipsychotika Clozapin (Leponex) Pharmakodynamische Interaktionen: Wegen der Gefahr einer Agranulozytose dürfen potenziell das Knochenmark schädigende Substanzen nicht zusammen mit Clozapin verordnet werden (regelmäßige Blutbildkontrollen!). Die gleichzeitige Verordnung mit Benzodiazepinen erhöht das Risiko von Atemdepressionen oder eines Kreislaufkollapses. Die Kombination mit Lithium erhöht das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms. Nikotinabusus kann den Abbau von Clozapin beschleunigen, ebenso die Kombination mit einem Enzyminduktor wie Carbamazepin, das allerdings schon wegen seiner potenziellen Myelotoxizität nicht mit Clozapin kombiniert werden darf.

Atypische Antipsychotika Olanzapin (Zyprexa) Pharmakodynamische Interaktionen: Die Kombination mit anticholinerg wirksamen und/oder sedierenden Substanzen kann das Risiko entsprechender Nebenwirkungen verstärken. Pharmakokinetische Interaktionen: Der Abbau über CYP2D6 ist relativ unbedeutend. Dennoch können potente Inhibitoren von CYP2D6 (z. B. Fluoxetin) die Serumkonzentration von Olanzapin um bis zu 30 % erhöhen. Durch die vorwiegende Metabolisierung über CYP1A2 kann durch Nikotin (als Enzyminduktor) und Koffein (als Enzyminhibitor) eine Wechselwirkung entstehen, z. B. deutlicher Abfall der Olanzapinclearance bei plötzlicher Nikotinabstinenz.

Atypische Antipsychotika Quetiapin (Seroquel) Pharmakodynamische Interaktionen: Quetiapin besitzt sedierende und kaum anticholinerge Eigenschaften. Pharmakokinetische Interaktionen: Quetiapin wird hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt, daneben noch in weit geringerem Ausmaß über eine Reihe anderer CYP-Enzyme. Der Abbau wird durch potente 3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, einige Makrolidantibiotika (v. a. Erythromycin, Clarithromycin) und andere Substanzen gehemmt, durch 3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin) gesteigert.

Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus Benperidol Carbamazepin und/oder Rauchen: gesteigerter Metabolismus von Benperidol Lithium: neurotoxische Symptome möglich Risperidon Kann die Konzentration von Carbamazepin erhöhen In Kombination mit Valproat ist eine Konzentrationserhöhung beider Substanzen möglich Beeinflussung der Serumkonzentration durch Inhibitoren/Induktoren von CYP2D6 und CYP3A4 möglich Relativ hohes Risiko für eine klinisch relevante Hyperprolaktinämie Pharmakodynamische Interaktionen. In placebokontrollierten Studien wurde in Kombination mit Furosemid eine höhere Mortalität als unter Monotherapie mit Furosemid oder Risperidon ermittelt. Cave: QT-Verlängerung!

Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus Benzodiazepine Die Kombination von Benzodiazepinen mit zentral dämpfenden Antipsychotika sollte wenn möglich vermieden werden bzw. – falls unvermeidbar – mit größter Sorgfalt erfolgen. Es wurden einige Fälle beschrieben mit Ateminsuffizienz durch Kombination von Clozapin mit Benzodiazepinen, sodass die Kombination dieser Subtanzgruppe mit Clozapin als gefährlich eingestuft werden muss. Ferner ist eine Reihe von Pharmaka bekannt, die den Metabolismus von Benzodiazepinen beeinflussen. Viele Benzodiazepine werden über das CYP-System metabolisiert; so nutzt beispielsweise Diazepam ähnliche Abbauwege wie Clozapin.

Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus Antidepressiva Antidepressiva können in Kombination mit Antipsychotika zur Erhöhung der Prolaktinserumkonzentration beitragen und teilweise extrapyramidale Nebenwirkungen verstärken. In Kombination mit Clozapin können synergistisch-myelotoxische Effekte entstehen; dies gilt vor allem für tri- und tetrazyklische Antidepressiva wie beispielsweise Mirtazapin. Johanniskraut ist ein potenter Induktor von CYP3A4, Interaktionen mit teilweise bedrohlichen klinischen Verläufen wurden dokumentiert.

Spezifische Wechselwirkungen einzelner Antipsychotika Wichtige Wechselwirkungen Besonderheiten Metabolismus Antiepileptika Die Metabolisierung der einzelnen Antiepileptika ist vielfältig. Eine starke inhibitorische Wirkung ist für keines beschrieben, die bekannteste induzierende Wirkung besitzt Carbamazepin Die Kombination von Benzodiazepinen mit Clozapin kann eine schwere Ateminsuffizienz verursachen. Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann so den Abbau vieler Medikamente beschleunigen, darunter auch Immunsuppressiva (cave: Transplantatverlust!).

Antiepileptika und hormonelle Kontrazeptiva Antiepileptika mit Enzyminduktion und verstärktem Abbau von Hormonen und hormonellen Verhütungsmitteln Klassische Antiepileptika: 􀂃 Carbamazepin 􀂃 Phenytoin 􀂃 Phenobarbital 􀂃 Primidon Neuere Antiepileptika: 􀂃 Topiramat 􀂃 Oxarbazepin 􀂃 Felbamat

Antiepileptika und hormonelle Kontrazeptiva Antiepileptika ohne Enzyminduktion oder enzymhemmend ohne Wirkung auf Hormone und hormonelle Verhütungsmittel Klassische Antiepileptika: 􀂃 Valproinsäure 􀂃 Clonazepin 􀂃 Ethosuximid 􀂃 Benzodiazepine Neuere Antiepileptika: 􀂃 Lamotrigin 􀂃 Gabapentin 􀂃Tiagabin 􀂃 Vigabatrin

Antiepileptika und hormonelle Kontrazeptiva Anmerkung: Johanniskraut führt ebenfalls zu Enzyminduktion und kann die Wirkung hormoneller Verhütung herabsetzten Helga Schwarz, Ärtzin, ProFamilia, 16.01.2007

Medikamentenbedingte QT-Verlängerung und Torsade de pointes: Ein multidisziplinäres Problem Zusammenfassung Die medikamentenbedingte Verlängerung des QT-Intervalls im Oberflächen-EKG hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erregt. Bei Medikamenten mit nichtkardialer Indikation ist sie eine unerwünschte Wirkung, da es, ebenso wie bei repolarisationsverlängernden Antiarrhythmika, zum Auftreten einer abnormen, das heißt überschießenden QT-Verlängerung und im Zusammenhang hiermit zum Auftreten von potenziell lebensbedrohlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen vom Typ der Torsade de pointes kommen kann.

Medikamentenbedingte QT-Verlängerung und Torsade de pointes: Ein multidisziplinäres Problem Aufgrund dieser schwerwiegenden Nebenwirkung wurden in den letzten Jahren mehrere Medikamente mit nichtkardialer Indikation vom Markt genommen. Jeder Arzt, der repolarisationsverlängernde Medikamente verschreibt, sollte die Charakteristika dieser besonderen unerwünschten Medikamentenwirkung kennen, um das Risiko ihres Auftretens zu minimieren.

Torsade de pointes Als Torsade de pointes (TdP), Torsade-de-pointes-Tachykardie, Spitzenumkehrtachykardie, Schraubentachykardie oder kurz Torsade-Tachykardie (z. T. auch als Plural »Torsades«) wird in der Kardiologie eine Sonderform der ventrikulären Tachykardie bezeichnet, die durch ein wellen- bzw. schraubenförmiges (auch als spindelförmig bezeichnet) Bild der Kammerkomplexe im Elektrokardiogramm (EKG) gekennzeichnet und Herzfrequenzen über 150 bpm aufweist. Da sie in ein Kammerflimmern übergehen kann, handelt es sich um eine potentiell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörung.

Torsade de pointes Der französische Begriff beschreibt die schraubenförmige Windung der EKG-Kurve um die isoelektrische Linie. Telemetrische Aufzeichnung einer Torsade-Tachykardie. Die blaue Linie illustriert die charakteristische schraubenförmige Windung um die isoelektrische Linie.

Beispiel EKG mit QT Verlängerung QT-Syndrom EKG mit verlängerter QT-Zeit (QTc = 477 ms)

Long-QT-Syndrom Das Long-QT-Syndrom ist eine seltene, lebensgefährliche Krankheit, die bei sonst völlig herzgesunden Menschen zum plötzlichen Herztod führen kann. Es ist entweder vererbt (kongenital) oder erworben, dann meist als Folge einer unerwünschten Arzneimittelwirkung Das wegweisende und namensgebende Krankheitszeichen des Long-QT-Syndroms ist eine Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm (EKG) mit einer frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) von über 440 Millisekunden (ms). Für das Long-QT-Syndrom typisch ist anfallsweise auftretende Tachykardie, oft in Form der lebensbedrohlichen Torsade de pointes-Tachykardien.

Long-QT-Syndrom Diese Herzrhythmusstörungen können zu Schwindelattacken, plötzlicher Bewusstlosigkeit (Synkope) und zum Herzstillstand durch Kammerflimmern führen. Viele Patienten leiden aber unter keinerlei Beschwerden, bleiben also asymptomatisch. Sowohl die Tachykardien als auch die Synkopen treten bevorzugt bei körperlicher Belastung oder in Stresssituationen auf. Diagnostik Der wegweisende und namensgebende Befund des Long-QT-Syndroms ist die Verlängerung des QT-Intervalls im Ruhe-EKG.

Abschätzung der QT-Zeit aus dem Ruhe-EKG Falls QT < 1/2 RR dann ist QT normal Eine verlängerte QT-Zeit kann relativ einfach im Ruhe-EKG erkannt werden, wenn man den RR-Abstand zweier benachbarter QRS-Zacken betrachtet. Ist die QT-Zeit länger als der halbe RR-Abstand, dann ist die QT-Zeit au

Medikamente, die nicht wie erhofft wirken Enthält zusätzlich zur Azetylsalizylsäure Chinin und Lithium. Diese Zusätze tragen zur Schmerzlinderung nichts bei. Lithium wird zur Behandlung manisch-depressiver Erkrankungen, Chinin bei Malaria eingesetzt. Nützen würde diese exotische Zusammensetzung aber nicht einmal manisch-depressiven, kopfschmerzgeplagten Malariakranken, da die Dosierung zu gering ist. "Wenig geeignet".

für die Aufmerksamkeit Vielen Dank für die Aufmerksamkeit