Heliobacter pylori

Morphologie Spiralig gekrümmtes Bakterium 0.3 – 0.5mm lang Gramnegativ Beweglich durch Begeisselung Mikroaerophil Gehörte ursprünglich zu Campylobacter

Heliobacter pylori Lebt im Magen des Menschen Ökologische Nische, da der sehr saure pH für die meisten Mikroorganismen letal ist Das Leben in einer ökologischen Nische ohne Wettkampf und die Fähigkeit hier eine chronische Infektion zu verursachen macht H. Pylori zu einem der erfolgreichsten bakteriellen Parasiten im Menschen

Evolution Vergleichen der Nukleotidsequenzen von H.p, die von Patienten aus verschiedenen ethnischen und geographischen Herkünften isoliert worden sind H.p war schon in den Mägen der ersten primitiven Menschen in Afrika vorhanden, als sie anfingen die Welt zu kolonisieren Lebt seit über 150000 Jahren im menschlichen Organismus Seitdem gemeinsame Evolution

Epidemiologie Infektionen mit H.p. Kommen weltweit vor Grosse Unterschiede zwischen verschieden Ländern und Bevölkerungsgruppen Grosser Zusammenhang zwischen Infektionsrate und sozialen Umständen. Bsp: Vorkommen bei Erwachsenen in Entwicklungsländern 80%, in Industrieländern 20-50% Infektionsrate in Industrieländern ist aufgrund verbesserter Hygiene deutlich zurückgegangen

Infektionsweg Infektion meist schon im Kindesalter Übertragung auf fäkal-oralem Weg Zusätzlich in Entwicklungsländern durch verunreinigtes Wasser und Speisen H. Pylori kommt nur beim Menschen vor

Pathogenese I – Überwinden des sauren Magensaftes, Adhärenz Erreger dringt in den Magen ein Schützt sich durch Urease, Produktion von Amoniak, vor dem sauren pH Mit Hilfe seiner Flagellen dringt er in die Mucusschicht vor Erreicht die apikalen Pole der Epithelzellen Bindet an Lewis-Ag auf Epithelzellen durch Adhesine (BabA) Weitere bakterielle Proteine und Glykolipide verbessern die Adhäsion von H.p. an die Epithelzellen Bindung von H.p. an Zellen hat grosse Auswirkungen: starke Veränderung der Plasmamembran

Pathogenese

Pathogenese II – Etablierung Um eine bessere Nährstoffversorgung zu erreichen setzt H.p. hydrolytische Enzyme frei die die Integrität der Mucusschicht verändern Toxische Substanzen und Protonen dringen zu den Epithelzellen vor HP-NAP fördert Bindung von Neutrophilen Granulozyten an Endothelzellen und die Produktion von reaktiven O2-Radikalen Schäden an der Mucosa korrelieren eng mit Anzahl der Neutrophilen Granulozyten Injeziert CagA protein in die Wirtszellen

Pathogenese III – Verursachung von Schäden Setzt VacA (Vacuolating Cytotoxin A) frei Benötigt keine hoch-affinen Rezeptoren auf Epithelzellen Bildet Anionenkanäle durch den H.p. von der Zelle versorgt wird Endocytose des Kanals, Ansammlung von Anionen -> Wassereinfluss -> Vesikel schwellen an -> Vakuolenbildung Vakuolenbildung führt z.B. zu Antigen-proteolyse Verringert die Bildung von spezifischen CD4+ und cytotoxischen CD8+ Zellen -> geschwächte Immunantwort -> chronische Infektion VacA bindet auch an Mitochondrienmembran und verursacht Freisetzung von Cytochrom C -> Apoptose Durch noch unbekannten Mechanismus verändert VacA tight junctions -> parazelluläre Nährstoffversorgung für H.p.

Pathogenese – Cag+ Cag+: das Chromosom PAI (Pathogenicity Island) ist vorhanden Cag- verursacht nur geringe Infektion Schwere Verläufe stehen immer in Verbindung mit Cag+ Verursacht Produktion von proinflammatorischen Cytokinen in Wirtszellen (bes. IL-8)

Pathogenitätsfaktoren Starke Beweglichkeit durch Flagellen, die das Aufsuchen von Zielzellen erleichtert Adhärenz an oberflächlichen Zellen des Magenepithels Urease, die Harnstoff unter Bildung von NH3 und HCO3 abbaut (Alkalisierung) -> schützt vor saurem Magensaft Vakuolisierendes Zytotoxin (VacA), das Epithelzellen zerstört. Veränderungen von tight junctions und Bildung von grossen Vakuolen HP-NAP CagA

Pathopysiologie - Urease Urea -> NH3 + CO2 Die Menge der produzierten Urease hängt von den Kulturbedingungen ab, kann bis zu 10% der gesamten bakteriellen Proteinproduktion erreichen Amoniak erzeugt eine neutrale Schicht um die bakterielle Oberfläche -> Überleben im sauren Milieu möglich Der Urease-Kanal wird positiv durch Protonen reguliert Urease ist essentiell. Urease-defekte H. Pylori können nicht den Magen besiedeln Neutrophile Granulozyten und Monozyten werden wahrscheinlich auch durch Urease in die entzündete Mukosa rekrutiert Urease ist das Hauptantigen, das von humanem System erkannt wird. Aber diese Immunantwort ist noch nicht voll verstanden

H. Pylori - Krankheitsbild Die meisten infizierten Personen sind asymptomatisch, trotz chronischer Gastritis Moderate Entzündung nur durch Biopsie und Histologie sichtbar Aber bei 15-20% der Infizierten entwickelt sich im Laufe ihres Lebens schwere gastroduodenale Pathologien Ulcus des Magens und Duodenums, Adenocarcinom und Lymphome des Magens

H. Pylori Infektion - Klinik Sowohl akut-entzündliche als auch chronisch immunologische Reaktion Mukosa wird geschädigt Erster Kontakt: akute Gastritis -> granulozytäre Reaktion, wird meist klinisch nicht diagnostiziert und führt nur sehr selten zur Eradikation des Keimes Granulozytäre Entzündung vergrössert sich ohne Unterbrechung über viele Monate und Jahre = aktive Gastritis (abhängig in Schwere von Dichte und Virulenz von H.p.) Unter Vermittlung von T-Lymphozyten bildet sich eine chronische Immunreaktion der B-Lymphozyten auf die bakteriellen Antigene

Bestimmende Faktoren des Krankheitsverlauf Bakterieller Polymorphismus Umwelteinflüsse Zu starke oder nicht passende Reaktionen des Wirtes Säureproduktion im Magen

Gastritiden Gastritiden sind in 3 Gruppen aufgeteilt: - A (Autoimmunentzündung) - B (Bakteriell-bedingte Entzündung) - C (Chemisch-toxische Schädigung)

Gastritis Typ B Bakteriell bedingte Entzündung Hervorgerufen durch Heliobacter pylori Macht 60-70% der Gastriden aus Befindet sich meist im Antrumbereich, dehnt sich aber häufig auch oberflächlich auf Korpusbereich aus H. Pylori Besiedlung kann auch in das postpylorische Duodenum reichen

Klinik – Folgen einer H. pylori Infektion MALT Lymphoma Magen-Ca Duodenale und gastrische Ulzera

Diagnose und Kultur Nicht-invasive Verfahren I. 13C Harnstoff Atemtest -geeignet bei initialer Diagnose und bei einer Eradikationstherapie -Sensivität und Spezifität: >90% II. Serologischer Test – Nachweis von Antikörpern -Nachweis bei Patienten vor der Behandlung -billig, aber teilweise unzuverlässige Ergebnisse III. Stuhl Antigen test -Sensivität 95% und Spezifität 90% -funktioniert als einer der wenigen zuverlässig bei Kleinkindern

Diagnose und Kultur Invasiv: Biopsie aus Magen histopathologisch/bakterieller und kultureller Nachweis Kultur: auf Anreicherungs- und Selektivmedien unter mikroaeroben Bedingungen für 3-4 Tage Identifizierung durch Nachweis der Oxidase, Katalase und Urease CLO-Test: einbringen der Biopsie in ein Harnstoff-Medium, der Abbbau von Harnstoff durch H.p. kann durch einen Farbindikator gemessen werden, Sensivität: 90% und Spezifität 95%

Therapieansätze Urease, CagA, VacA und HP-NAP sind wichtige Virulenzfaktoren von H.p. Zudem aber wichtige Antigene für die humane Immunantwort gegenüber H.p. In Tierversuchen konnte jedes einzelne Ag erfolgreich als prophylaktische und therapeutische Impfung genutzt werden Impfung benötigt Adjuvantien wie Choleratoxin oder Enterotoxine um effectiv zu wirken Vor kurzem wurden nicht toxische Adjuvantien (LTK63, LTR72) entwickelt

Therapie Ziel: komplette Eradikation des Erregers Wiederkehrende Infektionen sind sehr selten Triple-Therapie: Kombination aus einem anti-sekretorischen und zwei antimikrobiellen Wirkstoffen Antisekretorische Wirkstoffe: Omeprazole, Lansoprazole Antimikrobielle Wirkstoffe: Amoxicillin, Tetracycline, Clarithromycin Therapiedauer: 7-14 Tage Kombination von zwei antimikrobiellen Wirkstoffen vergrössert die Wahrscheinlichkeit der Heilung und verringert das Risiko einen resistenten Stamm zu erzeugen

Ersttherapie Z.B. 20mg Omeprazole, 1g Amoxicillin und 500mg Clarithromycin 2x täglich Ranitidine Bismuthzitrat in Dualtherapie mit Clarithromycin Bismuth zusammen mit Metronidazole und Tetracyclinen Erfolgsrate mit verschiedenen Kombinationen aus Protonenpumpeninhibitoren und antimikrobiellen Wirkstoffen beträgt etwa 80%

Zweittherapie Eradikation bei einer zweiten Therapie ist schwieriger wenn eine Erste fehlgeschlagen ist Gründe für Misserfolg: Schlechte Patienten Compliance oder Entwicklung einer Antibiotikaresistenz Vierfach-Therapie: Protonenpumpeninhibitor, Bismuth, Metronidazole und Tetracyclin Behandlung mind. 14 Tage

Perspektiven H. Pylori bleibt einer der häufigsten bakteriellen Infektionen bei Menschen Prophylaxe und therapeutische Impfung ist im Tierversuch schon gelungen Klinische Studien mit neuen Vaccinen und Ajuvantien laufen schon Jedoch Übertragung zum Menschen noch schwierig, weil die Immunologie des Magens weiterhin viele Fragen aufwirft