Entstehung der T-Zellrezeptor- und Antikörpervielfalt ˜ › › › › › › › › › › Entstehung der T-Zellrezeptor- und Antikörpervielfalt

Theoretisch kann er 1018 verschiedene T-Zellrezeptoren (TZR) bilden ˜ ˜ › › › › › › › › › Das Immunsystem kann gegen fast alles spezifische Antikörper (AK) bilden Susumu Tonegawa entdeckt 1976 somatische Rekombination als Ursache der Antikörper-Diversität Tatsächlich hat ein Mensch mindestens 106 verschiedene B-Zell-Varianten Theoretisch kann er 1018 verschiedene T-Zellrezeptoren (TZR) bilden Klonalen Selektion wählt passende aus

Theorie der klonalen Selektion ˜ ˜ ˜ › › › › › › › › Theorie der klonalen Selektion Gedächtniszelle Plasmazelle

BZR TZR VH CH1 VL α-Kette β-Kette CL CH2 Vα Vβ CH3 Cα Cβ Igα Igβ CH4 ˜ ˜ ˜ ˜ › › › › › › › BZR VH TZR CH1 VL α-Kette β-Kette CL CH2 Vα Vβ CH3 Cα Cβ Igα Igβ Immunglobulin-Domäne CH4 Z-Membran ITAM ITAM (immunoreceptor tyrosine activation motifs) δ-Kette γ-Kette CD3 ε-Kette ε-Kette ζ-Kette ζ-Kette

Antikörper Hypervariable Regionen IgE IgD Fab Fc IgG Gelenkregion IgA ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ › › › › › › Antikörper VL VH CH1 CL CH2 CH3 CH4 VL VH CH1 CL CH2 CH3 Hypervariable Regionen IgE VL VH CH1 CL CH2 CH3 IgG IgD VL VH CH1 CL CH2 CH3 CH4 Fab (fragment of antigen binding) VL VH CH1 CL CH2 CH3 Fc (constant fragment) Gelenkregion IgA Disulfidbrücken IgM

IgG V-Region VH V (variabel) CH1 D VL (diversity) J (joining) CL C ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ › › › › › V-Region V (variabel) D (diversity) J (joining) C (constant)

Keimbahnkonfiguration ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ › › › › Keimbahnkonfiguration 40 VH 25 DH 6 JH Cμ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 Ig, schwere Kette, Chromosom 14 Ig, κ-leichte Kette, Chromosom 2 40 Vκ 5 Jκ Cκ Ig, λ-leichte Kette, Chromosom 22 30 Vλ Jλ1 Cλ1 Jλ2 Cλ2 Jλ3 Cλ3 Jλ4 Cλ4 TCRβ-Kette, Chromosom 7 52 Vβ Dβ1 6 Jβ1 Cβ1 Dβ2 7 Jβ2 Cβ2 TCRγ-Kette, Chromosom 7 12 Vγ 3 Jγ1 Cγ1 2 Jγ2 Cγ2 TCRα- und δ-Kette, Chromosom 14 75 Vα ; 3 Vδ 3 Dδ 3 Jδ Cδ 61 Jα Cα

Theoretisch mögliche Diversität ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ › › › Theoretisch mögliche Diversität Antikörper T-Zell-Rezeptor leichte Ketten schwere Kette [α]-Kette [β]-Kette [γ]-Kette [δ]-Kette variable (V) 40 30 ~70 52 12 4 diversity (D) 25 2 3 joining (J) 5 6 61 13 Verschiedene Ketten 200 120 6 000 4 200 1 352 60 36 kombinatorische Diversität ~2·106 ~5,8·106 2160 mit junktionaler Diversität ~1013 ~1018

somatische Rekombination (hier schwere Ig-Kette) ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ › › somatische Rekombination (hier schwere Ig-Kette) VH DH JH Cμ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 D-J Rekombination Keimbahn-DNA V-DJ Rekombination Transkription B-Zell-DNA splicing B-Zell-RNA, primäres Transkript Translation NH2 VH CH1 CH2 CH3 CH4 COOH B-Zell-mRNA µ-Kette

somatische Rekombination ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ › somatische Rekombination Vλ Jλ 12 23 7 9 9 7 RAG1, RAG2 (recombination activating gene) Keimbahn-DNA junktionale Diversität terminale Desoxynucleotidyltransferase Exonuclease Exzisionszirkel (Alter der Population) B-Zell-DNA, leichte λ-Kette

˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ ˜ Die junktionale Diversität hat einen hohen Preis: Nur wenn ein Vielfaches von drei Basenpaaren hinzugefügt oder entfernt wurde, kommt ein sinnvolles Gen heraus.