Ähnlichkeit in Chemie und Biologie Neue Startpunkte für Substanzbibliotheken Stefan Wetzel PG Drug Hunting Dortmund,

Similarity in chemial and protein spaceStefan Wetzel, Hamburg 2007The scaffold tree Chemistry space is big. You just won't believe how vastly, hugely, mind-bogglingly big it is. Chemical structure space: ~ Biological active: ~ Typical company library: ~ Chance for a hit in chemical space: ~ Chance for a hit in bioactive space: ~ – Total chance for a drug: ~ – Chance playing Lotto (6+Superzahl):~ Einführung

Naturstoffe enthalten Strukturmotive, die gut an Proteine binden sind strukturell komplex oft schwierig synthetisierbar Strukturraum der Naturstoffe? Welche Strukturfamilien? Häufigkeit von Strukturtypen? Biologische Relevanz im chemischen Strukturraum?

Klassifikation der Naturstoffe Struktur-basiert Chemisch sinnvoll Protokoll Extraktion der Gerüststrukturen Weist jedem Gerüst genau EIN Eltergerüst zu Ordnung nach Substrukturbeziehung M. Koch et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102 (48), A. Schuffenhaueret al. J. Chem. Inf. Model. 2007, 47, In Zusammenarbeit mit A. Schuffenhauer und P. Ertl (Novartis Basel)

Baum der Gerüstrukturen von Naturstoffen

Molecular Operating Environment (MOE) nur für Kunden Implementiert als Auftragsarbeit in PipelinePilot (momentan nicht verfügbar) Implementiert in den neueren Versionen des CACTVS Toolkits Scaffold Tree in Software

Chemie-GPS: Scaffold Hunter Anwendbarkeit der Klassifikation? +Chemisch intuitiv +Leitfunktion für Chemie und Biologie – Analyse durch Chemieinformatik-Experten – Statisches, handgezeichnetes Bild Lösungsansatz: Interaktives Navigationssystem Anwender-orientiert, easy-to-use Modular, einfach zu erweitern Frei verfügbar

Brachiation? Scaffold Hunter: Schwinghangeln

Virtuelle Gerüststrukturen

Scaffold Hunter: Schwinghangeln

max sequence length for target num. WOMBAT entries for target GPCR NHR Other Kappa opioid receptors Melanocortin-1 Mu Delta 5-HT1-A D2 Estrogen alpha Glycoprotein IIb/IIa PPAR gamma Schwingangeln - Rezeptoren

Schwingangeln - Enzyme max sequence length for target Kinase Protease Other num. WOMBAT entries for target FTase 5-LOX PTP-1B HIV-1 P HIV-1 RT Thrombin AChE EGFR CA-II Trypsin CDK2

Beispiele für Schwinghangeln Kappa/delta/mu opioid rezeptoren (blau = aktiv)

Beispiele für Schwinghangeln PTP-1B (blau = aktiv)

Beispiele für Schwinghangeln 5-LOX (blau = aktiv)

Chemie-GPS: Scaffold Hunter In Zusammenarbeit mit K. Klein, P. Mutzel und PG504 (Informatik, TU Dortmund)

Grundlegende Konzepte Virtuelle Gerüststrukturen +entstehen durch Gerüstabbau +kommen nicht im Datensatz vor +verwandt mit bekannten Strukturen – Keine Substanz, nur Gerüst! Schwinghangeln Bewegung entlang der Äste des Baumes Vereinfachung der Gerüststruktur Ähnliche Bioaktivität

Chemische terra incognita

Substanzkollektion mit 57 Verbindungen basierend auf diesem Gerüst: 5 Inhibitoren: μM Trefferquote: 10% Inhibitoren in der Literatur nicht bekannt (SciFinder)! In vitro Test mit Pyruvatkinase Chemische terra incognita S. Wetzel et al., Nature Chemical Biology 2009, 5 (8), virtuell Biochemisch aktiv

Neue Zielproteine für Naturstoffe Naturstoffe (NP) +A priori biologisch relevant +Generierten ca. 25% aller Wirkstoffe +NP Strukturraum komplementär zu dem der Medizinischen Chemie Verwendung erschwert durch Biologisch breit wirksame Moleküle Komplexe Synthesen Fehlende biologische Annotation

Neue Zielproteine für Naturstoffe Naturstoffe Moleküle mit bekannten Bioaktivitäten/ Zielproteinen Kombinierter Gerüststrukturbaum mit Zielprotein- Information

Neue Zielproteine für Naturstoffe S. Wetzel, W. Wilk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, accepted. Monoaminoxidase 1 und 2 Sphingomyelinasen (sauer/neutral) STAT proteine 1, 3, 5b 103 Inhibitoren, 41 selektiv 3 Inhibitoren, alle selektiv 2 Inhibitoren, 1 aktiv in Zellen In Zusammenarbeit mit W. Wilk (MPI), A. Roth und C. Arenz (Humboldt Universität, Berlin), B. Sperl und T. Berg (MPI f. Biochemie, München)

Zusammenfassung Navigation im chemischen Strukturraum Intuitiv, interaktiv und struktur-basiert Leitfunktion für Chemie und Biologie Scaffold Hunter führt zu Biologisch relevanten Gerüststrukturen Annotation von Zielproteinen Vereinfachten Grüststrukturen mit ähnlichem biologischem Profil Verfügbar unter:

Protein basiert: Proteinstrukturähnlichkeits- clustering (PSSC) Synthese von Chemie und Biologie Chemie-basiert: Scaffold tree Scaffold Hunter += ?

Danksagungen Prof. Herbert Waldmann Scaffold Tree P. Ertl S. Roggo A. Schuffenhauer S. Renner T. Oprea W. Wilk A. Roth, C. Arenz B. Sperl, T. Berg Scaffold Hunter PG 504 (12 Studenten) K. Klein, Prof. Mutzel Support Christoph Schwittek Ingrid Vetter Daniel Rauh

Finanzierung Max-Planck Gesellschaft Bundesland Nordrhein-Westfalen Europäische Union Europäischer Fonds für regionale Entwicklung Novartis Doktorandenstipendium