Planung, Durchführung und Qualitätssicherung klinischer Studien Ulrike Ebert Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) am Universitätsklinikum Heidelberg

Was ist eine klinische Studie? Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Jede beim Menschen durchgeführte Untersuchung, um - klinische und/oder sonstige Wirkungen von Prüfbehandlungen zu erforschen oder nachzuwei- sen - und/oder jede Nebenwirkung der Prüfbehandlung festzuhalten - und/oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Prüfpräparaten zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit der Prüfbehandlung zu überzeugen. (nach Richtlinie 2001/20/EG, Art. 2a)

Abgrenzung klinische Studie Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung experimenteller Ansatz Anwendungs- beobachtung Therapieversuch klinische Prüfung Individueller Heil- versuch, im Rahmen ärztlicher Therapie- freiheit Erkenntnisgewinn über den Einzel-fall hinaus Beobachtung und Dokumenta-tion der Anwen-dung zugelasse-ner Arzneimittel

Ethik & Recht Ethische Grundsätze Gesetze und Verordnungen Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Ethische Grundsätze - Deklaration von Helsinki Gesetze und Verordnungen - Arzneimittelgesetz (AMG) - Medizinproduktegesetz (MPG) - EU Directive 2001/20/EC (EU GCP) - Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln Berufsordnung der Ärzte Bundesdatenschutzgesetz Richt- und Leitlinien - ICH GCP

Prüfplan (1) synonym: Studienprotokoll, Prüfprotokoll Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung synonym: Studienprotokoll, Prüfprotokoll Der Prüfplan ist die Basis jeder klinischen Studie. Darin sind dokumentiert - Fragestellung(en) - Ziel der Studie - Studiendesign, Fallzahl - Ein- und Ausschlusskriterien - Methodik - Auswertungsstrategie.

Prüfplan (2) Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Der Prüfplan soll sicherstellen, dass alle an der Studie Beteiligten die klinische Studie - einheitlich - systematisch - für andere reproduzierbar durchführen und der klinische Monitor danach die Studiendurchführung überprüfen kann.  nur so können vergleichbare und auswertbare Ergebnisse erzielt werden

Inhalt des Prüfplans (1) Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung 1. Allgemeine Informationen 2. Hintergrundinformationen 3. Zielsetzungen und Zweck der klinischen Studie 4. Studiendesign 5. Auswahl und Ausschluss von Studienteilnehmern 6. Behandlung von Studienteilnehmern 7. Bewertung der Wirksamkeit 8. Bewertung der Sicherheit Statistik

Inhalt des Prüfplans (2) Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung 10. Direkter Zugang zur Originaldaten / -dokumenten 11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung 12. Ethik 13. Umgang mit den Daten und Aufbewahrung von Aufzeichnungen 14. Finanzierung und Versicherung 15. Verfahrensweise bei einer Veröffentlichung 16. Anhänge

Probandeninformation (1) Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Aufklärung über die klinische Studie in laien-verständlicher Sprache und Einholung der schriftlichen Einwilligung gefordert nach: - Arzneimittelgesetz §40, Abs. 1 Nr. 2 - Medizinproduktegesetz §20, Abs. 1 Nr. 2 - Deklaration von Helsinki - EU Directive 2001/20/EC (EU GCP) - Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln - ICH GCP

Probandeninformation (2) Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Inhalt nach ICH GCP: - Information, dass Studien vorgeschrieben sind - Zweck und Ziel; Nutzen und Risiko - Studiendesign; vorgesehene Untersuchungen - Nebenwirkungen, zu erwartende „Belästigungen“ - Einwilligung freiwillig - Einnahme anderer Medikamente (Notfall !) - Meldung möglicher Schäden - Weitergabe der Studiendaten

Einwilligungserklärung Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung - schriftliche und mündliche Aufklärung - Freiwilligkeit der Teilnahme, Widerrufsrecht - Erklärung zum Datenschutz  optisch hervorheben - Versicherung und -bedingungen - Umgang mit Daten bei Rücktritt - Erklärung des aufklärenden Arztes - spezielle Information und Einwilligungserklärung bei genetischen Untersuchungen

weitere essentielle Dokumente Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung - Case Report Forms (Prüfbogen) - Broschüre zur Prüferinformation - Probandenversicherung - Nachweis der 2-jährigen Erfahrung des LKP (CV) - Erklärung des LKP - Votum der zuständigen Ethikkommission - Vorlagenummer des BfArM / PEI - Anzeige der klinischen Prüfung

Durchführung - Organisation des zeitlichen Ablaufes Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung - Organisation des zeitlichen Ablaufes - Training des Studienteams - Probandenrekrutierung - protokollgerechte Durchführung der Studie - zeitnahe Dokumentation in den CRF - Bewertung und Meldung von unerwünschten Ereignissen Informationen an die Ethikkommission (Amendments, unerwünschte Ereignisse …)

Qualitätssicherung Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Alle geplanten und systematischen Maßnahmen, die implementiert sind und sicherstellen sollen, dass die klinische Studie gemäß - GCP und - den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird und dass die Daten entsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeich-net) und berichtet werden.

Klinisches Monitoring Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Unterstützung und Überwachung klinischer Studien als kontinuierliche Qualitätskontrolle (In-Prozess-Kontrolle) Sicherstellen das - die Rechte der Studienteilnehmer gewahrt bleiben - die erhobenen Daten genau, vollständig und anhand von Quelldaten verifizierbar sind - die Studie gemäß den Vorgaben des Prüfplans, GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird

Quelldokumente Source Documents Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Source Documents Erste schriftliche Dokumentation klinischer Befunde, Beobachtungen / Messungen, die für die Nachvollzieh-barkeit und Bewertung der klinischen Studie erforderlich sind (Quelldokumente / Originaldokumente, beglaubigte Kopien) - nachträgliche Ergänzungen abzeichnen und datieren - Korrekturen auch im CRF - Einsichtnahme durch Monitore, Auditoren und Inspektoren

Standardarbeitsanweisung Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung Standard Operating Procedure Eingehende, schriftliche Anweisung(en), um die einheitliche Durchführung einer bestimmten Tätigkeit sicherzustellen.

weitere Maßnahmen Definitionen Gesetze essentielle Dokumente Durchführung Qualitätssicherung - Feststellung der Eignung und Zertifizierung des Operateurs z.B. durch ein Study Entry Committee (Überprüfung der Zahl der durchgeführten Operationen einschließlich Komplikationsrate) - Vorgabe eines detaillierten OP-Ablaufes im Prüfplan - detaillierter CRF zur Dokumentation der OP - Anwesenheit des Monitors / CRA - Überprüfung postoperativer Prozeduren - Überprüfung des pathologischen Berichtes