Protokolle und Indikationen für die Induktionschemotherapie Hamburg 02. – 03. Februar 2012 R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Induktionschemotherapie = Applikation von Chemotherapeutika vor eigentlicher RCT (neoadjuvant) Ziele: Erlangung höherer Chemotherapeutikakonzentrationen in „noch“ gut vaskularisiertem Tumorgewebe Indikator für Ansprechen auf Radio(-chemo)therapie Reduktion der Fernmetastasierung (50% der fortgeschrittenen Karzinome zeigen im Verlauf Fernmetastasen) Verbesserung der des Gesamtüberlebens und Progressionsfreies Überleben Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

TPF Dosierung europäisch amerikanisch 4 Zyklen 3 Zyklen DOCETAXEL 75 mg/m² d1 75 mg/m² d1 CISPLATIN 75 mg/m² d1 100 mg/m² d1 5-FU 750 mg/m² d1-5 1000 mg/m² d1-4 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

TAX 323 R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

TAX 323: Studiendesign Induktions-CT + lokoregionäre RT Oro-/Hypopharynx und Larynxkarzinome Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 5

TAX 323: Patientencharakteristika 12 (6,8) 13 (7,2) • Larynx 53 (29,9) 52 (28,7) • Hypopharynx 81 (45,8) 84 (46,4) • Oropharynx 1 (0,6) • 2 86 (48,6) 90 (49,7) • 1 31 (17,5) 32 (17,7) • Mundhöhle Primär Tumor: Lokalisation 53 (31-70) 53 (30-71) Medianes Alter, Jahre (Range) 90 (50,8) 91 (50,3) • 0 Performance Status (ECOG) TPF (n=177) N (%) PF (n=181) N (%) Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704 6

NCIC-CTC Grad 3-4 Toxizität Anämie/Thrombozytopenie TAX 323: Toxizität NCIC-CTC Grad 3-4 Toxizität PF (n=179) N (%) TPF (n=173) N (%) Anämie/Thrombozytopenie 13/18 9/5 Neutropenie 53 77 Übelkeit/Erbrechen 7/5 <1/<1 Diarrhoe 3 Stomatitis 11 5 Infektionen 6 7 Febrile Neutropenie Im TPF – Arm wurden protokollgemäß prophylaktisch Antibiotika verabreicht Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704 7

TAX 323: klinische Response (ITT) Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704

TAX 323: progressionsfreies Überleben (PFS) Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704 9

TAX 323: Gesamtüberleben (OS) Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 10

TAX 323: HrQoL-Analyse Van Herpen et al. Br J Cancer 2010; 103(8); 1173-1181. Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

TAX 323: Symptomkontrolle Van Herpen et al. Br J Cancer 2010; 103(8); 1173-1181. Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 12

TAX 323: Langzeitergebnisse ASCO 2011 Daten von 308/358 Patienten für Follow-up verfügbar (156 TPF/152 PF) progressionsfreies Überleben (PFS) weiterhin signifikant besser für TPF im Vergleich zu PF ( 12.7 vs. 8.6 Monate, 5J PFS 22.9% vs. 13.5%) Mittleres Gesamtüberleben (OS) von TPF ebenfalls überlegen gegenüber PF (18.8 vs. 14.5 Monate, 5J OS 27.5 vs. 18.6%) Bei den Ergebnissen für gesundheitsbezogene QOL und klinischen Nutzen schnitt TPF gegenüber PF allgemein günstiger ab Langzeitdaten bestätigen die Überlegenheit von TPF gegenüber PF als ICT bei Patienten mit nicht resektablen Kopf-Hals Karzinomen Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg 13

TAX 324 R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 14

TAX 324: Studiendesign ICT mit anschließender RT+CT Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 15

TAX 324: Patientencharakteristika TPF (n=255) PF (n=246) Alter (Jahre) • Median (Range) 55 (38 bis 82) 56 (33 bis 80) Geschlecht • Mann 84% 83% PS (WHO) • 0 • 1 56% 44% 51% 48% Lokalisation • Mundhöhle • Larynx • Hypopharynx • Oropharynx 13% 18% 17% 52% 15% 17% 14% 53% Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 16

TAX 324: Hämatologische Toxizität während der CT Anzahl Patienten TPF (N=251) PF (N=243) • Anämie Grad 3-4 • Thrombozytopenie Grad 3-4 • Neutropenie Grad 3-4 • Febrile Neutropenie • Infektion in der Neutropenie 12% 4% 83% 9% 11% 56% 7% 8% Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 17

TAX 324: Response Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15

TAX 324: HPV OS* HPV+ N=56 HPV- N=55 1-yr 93% (82-97) 69% (54-79) 2-yr 89% (78-95) 48% (34-61) 3-yr 87% (75-94) 41% (28-53) 5-yr 82% (69-90) 35% (23-48) PFS* 85% (73-92) 52% (38-64) 83% (70-91) 81% (68-90) 33% (21-46) 78% (64-87) 28% (17-40) OS und PFS nach 1 bis 5 Jahren war für HPV+ vs. HPV- Patienten signifikant besser (p <0.0001 in allen Vergleichen) Posner MR et al, J Clin Oncol; 28 (suppl.): 5525, 2010 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 19

TAX 324: Langzeitergebnisse 6 Jahre median overall survival was 70·6 months (95% CI 49·0–89·0) in the TPF group versus 34·8 months (22·6–48·0) in the PF group (HR 0·74, 95% CI 0·58–0·94; p=0·014; figure 1A and table 2). The estimated 5-year overall survival was 52% in patients treated with TPF and 42% in those treated with PF. Progression-free survival was also significantly longer in the TPF group (38·1 months, 95% CI 19·3–66·1) than in patients who received PF (13·2 months, 10·6–20·7; HR 0·75, 95% CI 0·60–0·94; figure 1B and table 2). Medianes OS und PFS war für TPF vs. PF Patienten signifikant besser (p <0.014 in allen Vergleichen) Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lorch et al., 2011, Lancet Oncol, 12, 153-9 20

TAX 324: Langzeitergebnisse in Abhängigkeit des HPV Status median overall survival was 70·6 months (95% CI 49·0–89·0) in the TPF group versus 34·8 months (22·6–48·0) in the PF group (HR 0·74, 95% CI 0·58–0·94; p=0·014; figure 1A and table 2). The estimated 5-year overall survival was 52% in patients treated with TPF and 42% in those treated with PF. Progression-free survival was also significantly longer in the TPF group (38·1 months, 95% CI 19·3–66·1) than in patients who received PF (13·2 months, 10·6–20·7; HR 0·75, 95% CI 0·60–0·94; figure 1B and table 2). Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Posner et al., 2011, Ann Oncol, 22: 1071–1077 21 21

TAX 324: Kosteneffektivität TPF (Mittelwert) PF Kosten bzgl. Adverse Events £ 2.849 € 3.297 £ 2,168 € 2.509 Gesamtkosten £ 32.440 € 37.547 £ 28.718 € 33.239 Parthan A et al., Head Neck 31(10): 1255-1262 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

TAX 324: Qualitätskorrigierte Lebensjahre TPF (Mittelwert) PF Lebensjahre 5.37 2.69 Qualitätskorrigierte 4.12 2.04 Parthan A et al., Head Neck 31(10): 1255-1262 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

TAX324: Schlussfolgerungen TPF verbessert gegenüber PF das Überleben signifikant  62% der TPF-Patienten sind nach 3 Jahren am Leben  14% absolute Verbesserung bei 3-Jahres-Überleben  30% Mortalitätsreduktion (p = 0,0058) OS und PFS nach 1 bis 5 Jahren war für HPV+ vs. HPV- Patienten signifikant besser (p <0.0001 in allen Vergleichen) TPF ist kosteneffektiv als Induktionschemotherapie im Vergleich zu PF Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 24

TAX 324: Subgruppe ASCO 2011 Subgruppenanalyse über den Zusammenhang des Gesamtüberlebens, der Bestrahlungsdauer sowie der Gesamtbehandlungszeit nach Induktionschemotherapie Einschlusskriterien: 3 Zyklen ICT (TPF oder PF) und anschließender RCTX mit mindestens 70 Gy in nicht weniger als 6 Wochen 333 von 501 Patientendaten erfüllten diese Kriterien für die post hoc Subanalyse Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Sher, D.J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 25

TAX 324: Subgruppe ASCO 2011 Sher, D.J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011.

TAX 324: Subgruppenanalyse Ergebnisse Ein Verlängerung in der Bestrahlungsdauer korrelierte signifikant mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens und der lokoregionären Kontrolle Das Zeitintervall zwischen Induktionschemotherapie und konsolidierende Radiochemotherapie korreliert nicht mit dem Gesamtüberleben oder der lokoregionären Kontrolle Die alleinige Gesamttherapiedauer war nicht assoziiert mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens oder der lokoregionären Kontrolle Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Sher, D.J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 27

TREMPLIN-Studie R.Knecht/Hamburg 28 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 28

TREMPLIN: Larynxerhaltung Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 29

TREMPLIN: Larynxerhaltung 58 started the Tx 1 refusal 1 rapid evolution 10 exclusions 1 refusal 1 mistake 1 intercurrent disease 7 TPF residual toxicity: RT alone 4 early deaths 2 toxic 1 intercurrent 1 rapid evolution RT + Cisplatin 60 patients R ≥ PR 126 patients RT + Cetuximab 56 patients 116 patients TPF 153 patients 56 started the Tx TL + postop RT: 16 patients RT (surgery refused): 7 patients < PR 23 patients P: cisplatin; F: 5-fluorouracil; T: docetaxel; TL: total laryngectomy; PR: partial response ; RT: radiotherapy; CT: computed tomography; Tx: treatment 30

TREMPLIN: Compliance Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 31

TREMPLIN: Endpunkte Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 32

TREMPLIN: Gesamtüberleben Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010 33

TREMPLIN: Schlussfolgerung ASCO 2011 Primäre Endpunkte 3 Monate nach Therapieende Larynxerhalt → keine signifikanten Unterschiede Sekundäre Endpunkte 18 Monate nach Therapieende Larynxfunktionserhalt → keine signifikanten Unterschiede Gesamtüberleben → keine signifikanten Unterschiede Akuttoxizitäten → vermehrt im Cisplatin Arm Lokale Kontrolle und Salvage Operation → Trend für geringere Lokalrezidive im Cisplatin Arm → erfolgreiche Salvage nur im Cetuximab Arm → kein signifikanter Unterschied in lokaler Kontrolle R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 34

Metaanalyse R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe 93 randomisierte Studien; 17.346 Patienten von 1994 bis 2000 Fokus der Studie: Induktion + RCT vs. alleinige RCT Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14. R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe RCT vs. Induktionschemotherapie Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14.

Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14. Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Pignon et al. 2009 Update der MACH-NC Gruppe Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14. Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 39

Pignon: Schlussfolgerungen Insgesamt Vorteil der RCT vs. Induktions-CT (Gesamtüberleben, locoregionäre Rezidivfreiheit) Ausgeprägterer signifikanter Vorteil der Induktions-CT bei der Kontrolle von Fernmetastasen Aktuelle ICT Studien mit Taxanen nicht inkludiert R.Knecht/Hamburg Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14.

ICRAT (Budach V): Phase II Studie TPF-CET-HART vs PF-HART Patienten mit lokal fortgeschrittenen irresektablen Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, Oro- oder Hypopharynx Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Take Home Message Die Induktionstherapie erfordert einen guten Performance Status des Patienten Der Zusatz von Taxotere zu 5-FU und Cisplatin als Induktionstherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN verbessert das Gesamtüberleben und das Progressionsfreie Überleben signifkant TPF verbessert gegenüber PF signifikant die Lebensqualität von Patienten (Essen in der Öffentlichkeit, Sprachverständlichkeit, normale Ernährung) Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Take Home Message II Ein Verlängerung in der Bestrahlungsdauer korrelierte signifikant mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens und der lokoregionären Kontrolle Die Durchführung der konsolidierenden Radiochemotherapie nach der Induktion ist essentiell um die beste lokale Kontrolle zu erhalten Große Phase III Studien zu RCT vs. ICT fehlen Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 43

TAX 324: Response Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15 Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren 45 45