Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”) Stephan Sigrist Bio-Imaging Center/Rudolf Virchow Zentrum Inst. f.klinische Neurobiologie Universität Würzburg ssigris@gwdg.de VL 23.6. und 7.7.06 Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”) Synaptische Plastizität und Erinnerung Mechanismen - Kausalität?

Was bedeutet synaptische Plastizität (SP)? Wo im Gehirn wird SP beobachtet? Welche Eigenschaften machen SP zu einem plausiblen Substrat für Lernen/Gedächtnis? Welche Hinweise liegen für eine kausale Beziehung zwischen SP und Lernen/Gedächtnis vor?

brain neuron synapse n = 1 10-1 m n > 1011 10-4 m n > 1014 Theoretical postulate long term changes in the performance of our nervous system Underlined by changes in synaptic comm e.g. instructive activity patterns trigger Formation elimination Thus: sequence in time and space Merge Mechanistic cell biological and molecular Sequence of synapse formation Critically needed however not achieved yet At least for glut. synapses Our approach merging in vivo observation Of molecular dynamics together In intact living animals with Functional genetics Think that also in a pathologically oriented Research could be relevant To achieve this goal we in the moment Concentrate on a in comparison simple Synaptic model Drosohila NMJ n > 1011 10-4 m adapted from Jürgen Klingauf n > 1014 10-6 m

adapted from Andreas Prokop

Hippokampus

Löschen von LTP (Gyrus dentate) LTD (CA1 Hippokampus) Phänomene synaptischer Plastizität Löschen von LTP (Gyrus dentate)

„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

LTP ist persistent

„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

Or simpler: “cells that fire together wire together”

LTP: Input-Spezifität und Assoziativität

Plastizitätsmechanismen sind divers (Eigenschaften nicht immer “klassisch”

Molekulare Mechanismen synaptischer Plastizität

LTP: Input-Spezifität und Assoziativität

“ Assoziativität und der NMDA Rezeptor “Molekularer Konizidenz-Detektor”

LTP Induktion kann sein: NMDA-Rezeptor abhängig (CA1-CA3 Synapse) oder unabhängig (perforant path - DG): Spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle (VGCC)

Induktion von LTP: Anstieg von Ca2+ VGCC: “voltage gated Ca2+-channels” mGluR: metabotroper glutamate receptor

presynapse postsynapse Ca2+-channels Neurotransmitter-receptors Transmitter vesicles presynapse postsynapse adapted from Andreas Prokop

Zelluläre Prozesse zur Veränderung der Synapsenstärke

Aufrechterhaltung der LTP: Frühe LTP: Phosphorylierung existenter synaptischer Proteine (PKC, CamKII) Spätere LTP: dann Proteinsynthese (abhängig Translation + später auch Transkription) Induktion spätere LTP: auch PKA

Engert und Bonhöffer, 1997

Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis: Manipulierbarkeit Nachweisbarkeit Mimikrierbarkeit

Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis: Manipulierbarkeit: ja! Nachweisbarkeit Mimikrierbarkeit

Aber..... Verschiedene Formen von LTP (NMDA Rezeptor abhängig, unabhängig etc.) und Verschiedene Formen von Lernen/Gedächtnis in verschiedenen Hirnarealen

Nachweisbarkeit Anlegen von Gedächtnis -> Änderungen synaptischer Übertragung (Gedächtnisspur - “memory trace”? wo im Gehirn? wie groß ist Veränderung? sättigbar?

Erhöhung evozierter synaptischer Antworten nach motorischem Lernen im Motorkortex Rioult-Pedotti et al., Nat. Neurosci. 1998

Motorisches Lernen schliesst weitere LTP weitgehend aus und begünstigt LTD (Rioult-Pedotti et al., Science 2000)

Verhaltensinduzierte LTP: Angst-Konditionierung (“fear conditioning”) (Rogan et al., 97)

Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis: Manipulierbarkeit: ja! Nachweisbarkeit: ja! Mimikrierbarkeit

Mimikry von Erinnerung: Induktion eines „zeitlich-räumlichen Muster“ von Veränderungen synaptischer Übertragung sollte „scheinbare Erinnerung“ produzieren zur Zeit noch Gedankenexperiment

Distributives assoziatives Netzwerk Reflex-Netzwerk

Autokorrelation Nach “Lernen”: spezifische Verstärkung des Eingangsmusters

System speichert Erinnerung an Eingangsmuster Erinnerung delokalisiert Eigenschaften autoassoziativer Netzwerke: Mustererkennung und Musterergänzung z.B. 101011 -> 505055 101000 -> 303022 (Ergänzung des gelernten Musters)

d.h. synaptische Plastizität (LTP) sicher notwendig für Lernen und Gedächtnis aber auch hinreichend ??