Abwehr gegen intrazelluläre Erreger Sabrina Sell Fachmodul Immunologie 04.11.2010

Gliederung Prinzip Cytotoxische T-Zellen T-Helfer-Zellen Beispiel: Infektion mit Mycobakterien NK-Zellen Genetische Defekte

Prinzip B-Lymphozyten → Plasmazellen → Antikörper: T-Lymphozyten: gegen Krankheitserreger im Blut und in Extrazellularräumen T-Lymphozyten: gegen intrazelluläre Krankheitserreger intrazellulär: alle Viren einige Bakterien einige Parasiten

T-Lymphozyten CD 8+ cytotoxische T-Zellen CD 4+ T-Helferzellen TH1-Zellen: doppelte Funktion TH2-Zellen: dienen ausschließlich der Aktivierung von naiven B-Zellen zur Produktion von Ak

Cytotoxische T-Zellen (CD 8+) Erkennung präsentierter Viruspeptide Abtötung Virus-infizierter Zellen direkte Wirkung gegen Zellen aktiv, die mit Viren infiziert sind Antigene von Viren, die sich in einer Zelle vermehren, werden an der Oberfläche der Zelle präsentiert → dort Erkennung durch die Antigenrezeptoren der CTL diese töten die Zelle ab, bevor die virale Replikation abgeschlossen ist und neue Viren freigesetzt werden    

Cytotoxische T-Zellen (CD 8+) Erkennung präsentierter Viruspeptide Abtötung Virus-infizierter Zellen zwei Mechanismen 1. Rezeptor-vermittelte Apoptose: 2. cytolytische Effektormoleküle Apoptose: Aktivierung von Caspasen Perforin: lytisch (lysiert Zelle, die infiziert ist) Enzyme: Granulysin: antibakteriell (tötet die Erreger) Granzym: induziert Apoptose der infizierten Zelle CD95-Ligand = Fas-Ligand Granulysin, Granzym Schmidt, Unsicker: Lehrbuch Vorklinik, 2003

T-Helfer-Zellen (CD 4+) TH1-Zellen: 1. Kontrolle intrazellulärer Infektionen 2. Anregung der AK-Produktion   1. bestimmte intrazelluläre bakterielle Infektionen unter Kontrolle zu bringen 2. Anregung der AK-Produktion, indem sie co-stimulatorische Signale abgeben und mit den B-Lymphozyten in WW treten Bsp.: Mycobacterium tuberculosis und leprae (Erreger der Tuberkulose, bzw- Lepra)  

Koordination der Immunreaktion gegen intrazelluläre Erreger Die Immunreaktion gegen intrazelluläre Bakterien wird von aktivierten TH1-Zellen koordiniert   Aktivierung von TH1-Zellen durch infizierte Makrophagen Synthese von Cytokinen → stimulieren die Makrophagen und koordinieren die Immunreaktion gegen intrazelluläre Erreger IFN-γ und CD40-Ligand: aktivieren zusammen den Makrophagen, sodass er aufgenommene Krankheitserreger zerstören kann chronisch infizierte Makrophagen verlieren die Fähigkeit, intrazelluläre Bakterien zu töten Fas-Ligand oder LT-α (TNF β): werden von TH1-Zellen gebildet → können solche Makrophagen zerstören IL-2: werden von TH1-Zellen gebildet → induziert die T-Zell-Proliferation und verstärkt die Freisetzung weiterer Cytokine IL-3 und GM-CSF: stimulieren die Bildung neuer Makrophagen, indem sie auf hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark einwirken TNF-α und LT-β: locken neue Monozyten and die Infektionsstelle, indem sie auf das Endothel einwirken; aktivieren das Endothel, sodass die Monozyten daran binden und das Blutgefäß an der Infektionsstelle verlassen und in das Gewebe eindringen CXCL2: ein Chemokin mit Makrophagen-anlockender Aktivität → signalisiert den Makrophagen, sich zum Infektionsherd zu begeben und dort anzusammeln → so koordinieren die TH1-Zellen eine Makrophagenreaktion, die sehr effizient intrazelluläre Erreger zerstört

Mycobakterien: M. tuberculosis Erreger der Tuberkulose säurefestes Stäbchen intrazelluläres Wachstum in Makrophagen extrem langsames Wachstum (15-20 Stunden zur Teilung) häufigste Todesursache unter den Infektionserkrankungen 1/3 der Weltbevölkerung infiziert (jeder 10.-20. erkrankt) kein effizienter Impfstoff für Erwachsene Hahn - Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie, 6. Auflage

Mycobakterien: M. tuberculosis Erreger der Tuberkulose säurefestes Stäbchen intrazelluläres Wachstum in Makrophagen extrem langsames Wachstum (15-20 Stunden zur Teilung) häufigste Todesursache unter den Infektionserkrankungen 1/3 der Weltbevölkerung infiziert (jeder 10.-20. erkrankt) kein effizienter Impfstoff für Erwachsene Hahn - Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie, 6. Auflage möglich, da Evasionsmechanismen entwickelt

Infektion mit Mycobakterien wachsartige Zellwand Lipoarabinomannan (LAM): ein Glykolipid stört Signaltransduktion des Phagosoms Enzyme, u.a.: Superoxid-Dismutase: 2 O2- + 2 H+ → H2O2 + O2 Katalase: 2 H2O2 → O2 + 2 H2O

Infektion mit Mycobakterien Verhindern Fusion der Vesikel mit den Lysosomen Bsp.: Mycobacterium tuberculosis und leprae (Erreger der Tuberkulose, bzw- Lepra) Bakterien, die obligat intrazellulär wachsen in Makrophagen: in von Membranen umgebenen Vesikeln normalerweise: Bakterien werden durch Phagozytose von Makrophagen aufgenommen → Phagolysosom → Zerstörung der Bakterien in den Lysosomen (enthalten verschiedene Enzyme und antimikrobielle Substanzen) Mycobakterien und einige andere: überleben innerhalb der Zelle, da sie verhindern, dass die Vesikel mit den Lysosomen fusionieren TH1-Zellen: erkennen bakterielle Antigene, die auf der Oberfläche der infizierten Makrophagen präsentiert werden (über MHCII) → die TH1-Zellen induzieren die Fusion der Lysosomen mit den Vesikeln und stimulieren die antimikrobiellen Mechanismen der Makrophagen (aber: nicht vollständig → einmal infiziert, man bleibt es für immer) Wachstum in Vesikeln T-Helferzelle, die infizierten Makrophagen erkennt: IFN-γ → aktiviert die Makrophagen → Cytokin-Bildung, Produktion von Mikrobiziden

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind bereits früh an der Immunreaktion auf eine Virusinfektion beteiligt   zuerst treten die Interferone α und β auf, sowie die Cytokine TNF-α und IL-12 dann folgen NK-Zellen zusammen halten sie die virale Vermehrung auf einem niedrigen Niveau jedoch keine Elimination dies geschieht erst, wenn spezifische CD8+-T-Zellen produziert werden (s.o.) ohne NK-Zellen ist die Anzahl mancher Viren in den ersten Tagen der Infektion weit höher und kann zum Tode führen - betrifft v.a. das Herpesvirus und den Parasiten Leishmania

Genetische Defekte Mutationen: IL-12 IL-12-Rezeptor IFN-γ-Rezeptor Infektion mit intrazellulärem Erreger (Mycobakterien, Salmonellen) → Persistenz → tödlicher Verlauf IL-12: stimuliert antigenspezifische T-Helferzellen, IFN-γ und TNF-α freizusetzten IFN-γ: Makrophagen-Aktivierung und dadurch Abtötung intrazellulärer Erreger Mutationen in dieser Signalkette: unzureichende Bekämpfung intrazellulärer Erreger

Zusammenfassung Antikörper wirkungslos entscheidende Zellen: Cytotoxische T-Zellen T-Helferzellen → Makrophagen-Aktivierung NK-Zellen

Danke für die Aufmerksamkeit! Viszerale Leishmaniose Danke für die Aufmerksamkeit! Hahn - Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie, 6. Auflage