Regine Bader Charlotte Brüser KOGNITIVE STÖRUNGEN Regine Bader Charlotte Brüser

Gliederung Einleitung Methodische Verfahren zur Erblichkeitsberechnung Robert Plomin Teds Early Developmental Study Methodische Verfahren zur Erblichkeitsberechnung DeFries & Fulker Extremgruppenanalyse Gruppenkorrelationen Gruppenerblichkeit Bivariate DF- Extremgruppenanalyse Genetische Einflüsse auf kognitive Beeinträchtigung im frühen Kindesalter Genetische und umweltbedingte Einflüsse auf die Beziehung zwischen verbalen und nonverbalen Beeinträchtigungen bei 4-jährigen Zwillingen Kognitive Störungen

Robert Plomin Geboren 1948 in Chicago, Illinois 1970 BA of Psychology an der DePaul University Chicago 1974 PhD of Psychology an der University of Texas, Austin Ab 1974 Professor of Psychology and Behavioral Genetics an der University of Colorado, Boulder Zusammenarbeit mit DeFries 1986- 1994 Professor an der Pennsylvania State University und erste Zwillingsstudien Seit 1994 Research Professor in Behavioral Genetics am Institute of Psychiatry, King‘s College, London und Stellvertretender Direktor am Social, Genetic & Developmental Psychiatry Centre, London Projektleiter der TEDS- Studie Kognitive Störungen

Twins Early Developmental Study (TEDS) Studie des Institute of Psychiatry, King‘s College, London Erste groß angelegte Populationsbasierte/orientierte Zwillingsstudie in England und mit Abstand die größte Studie zur sprachlichen und kognitiven Entwicklung Alle Zwillinge der Jahrgänge 1994, 1995, 1996 aus England und Wales Über 15000 Zwillingspaare Längsschnittstudie, Datenerhebung im Alter von 2, 3, 4, 7 & 9 Jahren Datenerhebung mittels Fragebögen, Befragungen per Telephon und im Web, Eltern- und Lehrereinschätzungen und Besuche der Versuchsleiter DNA von über 5000 Paaren Schwerpunkte: Kommunikationsstörungen Kognitive Beeinträchtigung Verhaltensstörungen Kognitive Störungen

DeFries & Fulker Extremgruppenanalyse (1985) Ursachen für Differenzen in Population nicht immer gleich Ursachen der Differenzen zwischen Extremgruppe und Restpopulation Unterschiedliche Ursachen  distinkte Störung Gleiche Ursachen  extremes Ende der Normalverteilung DF- Extremgruppenanalyse untersucht, wie groß der genetische Einfluss auf die Unterschiede zwischen der „Normalgruppe“ und der „gestörten Gruppe“ ist Kognitive Störungen

Gruppenkorrelationen P= Probanden CMZ= co-twin, monozygotisch CDZ= co-twin, dizygotisch Grundannahme: Wenn Störungsbild erblich, dann ist die Regression zu m von CMZ weniger stark als die von CDZ. Regression zu m wird durch die Gruppenkorrelation dargestellt. Gruppenkorrelationen beziehen sich auf Zusammenhänge zwischen Gruppenmittelwerten, nicht zwischen Individuen Kognitive Störungen

Gruppenerblichkeit Standarisierung der Mittelwerte, so dass von den Mittelwerten der co- twins die Gruppenkorrelation direkt abgelesen werden kann Gruppenerblichkeit: h²g = (CMZ – CDZ) x 2 gemeinsame Umwelt: c²g = 2 x CDZ – CMZ geteilte Umwelt: e²g = 1 - CMZ Bsp.: CMZ = .80 CDZ = .55  Differenz von .25 -> x2 = .50 Gruppenerblichkeit von 50%  Mittelwertsdifferenzen zwischen den betroffenen Personen und der Population ist zur Hälfte erblich. Kognitive Störungen

Bivariate DF- Extremgruppenanalyse Grundannahme: Wenn das Extrem von x genetisch mit y verbunden ist, dann ist die Regression zu m für den Mittelwert der DZ-co- twins stärker als für den der MZ-co-twins Auswahl der Probanden wird aufgrund niedriger x- Werte getroffen, aber die Gruppenkorrelation wird für die y- Werte berechnet Kognitive Störungen

Genetische Einflüsse auf kognitive Beeinträchtigung im frühen Kindesalter

Zusammenfassung der Ergebnisse Einwände Zukunft Gliederung Einleitung Autoren Datenerhebung Methode Befunde früherer Studien Quantitative Trait Locus vs. One Gene One Disease Ergebnisse Anteile von MMI vs. Rest der Verteilung Gruppenerblichkeit MMI Zwillingskonkordanzen Umwelt- vs. Genetischer Einfluss Zusammenfassung der Ergebnisse Einwände Zukunft Kognitive Störungen

Autoren Verfasser: Frank M Spinath, 2002 Nicole Harlaar, Angelica Ronald and Robert Plomin Erschienen im Januar 2004 im American Journal On Mental Retardation Originaltitel: Substantial Genetic Influence on Mild Mental Impairment in Early Childhood MMI = Mild Mental Impairment = Kognitive Beeinträchtigung   Kognitive Störungen

Befunde früherer Studien Ergebnisse früherer Familienstudien setzen familiäre Ursachen für MMI voraus MMI kommt gehäuft in benachteiligten Gesellschaftsschichten vor Umweltbedingte Traumata (Geburtsprobleme, Kopfverletzungen etc.) können MMI verursachen Frühzeitliches Eingreifen der Eltern, Lehrer oder Psychologen kann das Ausmaß an MMI verringern Kognitive Störungen

Quantitative Trait Locus vs. One Gene One Disease Quantitative Trait Locus (QTL) Hypothese QTL: Genlocus, der messbaren Einfluss auf quantitative Merkmale hat (Bspw. Höhe einer Pflanze). „infinitesimal model“: Unendliche viele, unabhängige Loci an der Merkmalsausprägung beteiligt – Wirkung des einzelnen Locus unendlich klein  MMI sei keine ausgeprägte Störung, sondern stelle das untere Extrem der Normalverteilung dar, mit gleichem Einfluss von Umwelt- und Genfaktoren wie der Rest der Verteilung One Gene One Disease (OGOD) Hypothese Vermutung, dass ein einzelner Genlokus eine notwendige Bedingung für das Auftreten eines Merkmals (einer Krankheit) ist  MMI sei eine monogenetische Krankheit und unterscheidet sich qualitativ vom Rest der Population Kognitive Störungen

Erste großangelegte Studie zu MMI im frühen Kindesalter Datenerhebung Erste großangelegte Studie zu MMI im frühen Kindesalter Repräsentative Stichprobe von 3886 Zwillingspaaren Repräsentativ im Hinblick auf die elterliche Erziehung, Volkszugehörigkeit und der Stellung im Erwerbsleben 1994 und 1995 geborene Zwillinge in ganz England und Wales Längsschnittlich erhobene Daten im Alter von 2, 3 und 4 Jahren Auswahl der untersten 5% mit den niedrigsten Werten in verbalen und nonverbalen kognitiven Tests Kognitive Störungen

Vokabular und Grammatik Methode Familien ausgeschlossen - bei schweren gesundheitlichen Problemen - bei Unvollständigkeit der Daten - wenn Englisch nicht die Muttersprache war 3886 Zwillingspaare - 1314 Monozygotische Paare (MZ) - 1296 Dizygotische, gleichgeschlechtliche Paare (DSZ) - 1276 Dizygotische, verschiedengeschlechtliche Paare (DOZ) Einschätzungen der kognitiven Fähigkeiten durch die Eltern (1h) (Ab- / Aus-) Malen Bauklötze Puzzle Falten Vokabular und Grammatik Kognitive Störungen

Ergebnisse Anteile von MMI vs. Rest der Verteilung Vergleich der MMI- Gruppe mit dem Rest der Population: Signifikant mehr Jungen Mehr monozygotische Paare Signifikant weniger elterliche Erziehung Kognitive Störungen

Gruppenerblichkeit CDZS & CDZO zeigen eine stärkere Regression zu m als CMZ (.74 & .67 vs .97)  Annahme genetischen Einflusses auf die durchschnittlichen Unterschiede zwischen der MMI Gruppe und dem Rest der Population. Gruppenerblichkeit (h²g): Differenz zwischen Gruppenkorrelationen x 2 - [.97 - (.74 + .67 / 2)] x 2  (.97 - .70,5) x 2  .26,5 x 2 = .53  53% Gruppenerblichkeit in den 5% cut- off  Mittelwertsdifferenzen zwischen den betroffenen Personen und der Population ist zu 53% erblich Kognitive Störungen

MMI Zwillingskonkordanzen Bei 5% cut- off: - Wahrscheinlichkeit, dass MZ co- twin auch zu MMI gehört, ist 74% - Bei DSZ 45%, bei DOZ 36% - Absolute Häufigkeit: 46 MZ- Paare, 41 DZS- Paare und 45 DZO- Paare  Wesentlicher genetischer Einfluss auf MMI Mit abnehmender Strenge des cut-offs auch weniger genetischer Einfluss Kognitive Störungen

Umwelt- vs. Genetischer Einfluss Die nicht überlappenden Konfidenz- Intervalle für die Gruppenerblichkeit und die Erblichkeit der individuellen Unterschiede lassen darauf schließen, dass die Erblichkeit von MMI signifikant größer ist als die Erblichkeit der individuellen Unterschiede innerhalb der normalen Breite Weniger geteilte Umwelteinflüsse für MMI als für individuelle Unterschiede im Normalbereich Fast alle Umwelteinflüsse, die auf MMI einwirken, scheinen auf geteilte Umwelt zurückzuführen zu sein Weil Zwillinge wahrscheinlicher frühreif sind und geringere Geburtengewichte und mehr Geburtsprobleme haben, könnten diese vorgeburtlichen Faktoren zu der Annahme der geteilten Umwelt beitragen Kognitive Störungen

Zusammenfassung der Ergebnisse Etwa die Hälfte der Unterschiede zwischen der MMI- Gruppe und der Population können auf Gene zurückgeführt werden Die Erblichkeit von MMI ist signifikant größer als die Erblichkeit der individuellen Unterschiede in kognitiven Fähigkeiten in Normalbereich  MMI grenzt sich genetisch vom Rest der Population ab  Spricht gegen die QTL- Hypothese Die Gene haben einen größeren Effekt aufs MMI- Extrem der Verteilung; vielleicht weil dort die Umweltfaktoren weniger Einfluss haben Kognitive Störungen

Einwände Obwohl die Gruppenerblichkeit für MMI zweimal so groß ist wie die der Erblichkeit individueller Unterschiede in der unausgelesenen Stichprobe, ist sie mit ~.50 erheblich schwächer als die der angenommenen Gruppenerblichkeit für generelle Intelligenz Es ist wichtig, zu berücksichtigen, dass genetische Einflüsse auf kognitive Fähigkeiten in der frühen Kindheit viel geringer sind als im späteren Leben Kognitive Störungen

Zukunft Spezifische Gene, die entweder MMI oder individuelle Unterschiede im Normalbereich hervorrufen, müssen identifiziert werden, um den genetischen Zusammenhang zwischen MMI und der unbeeinflusster kognitiver Entwicklung zu erklären Kognitive Störungen

Genetische und umweltbedingte Einflüsse auf die Beziehung zwischen verbalen und nonverbalen Beeinträchtigungen bei 4-jährigen Zwillingen

Sprachstörungen und nonverbale kognitive Beeinträchtigung: gemeinsame Ursachen? bisherige Familien- und Zwillingsstudien: Unterschiede im Sprachvermögen erblich genetischer Einfluss auf Sprachstörungen gemeinsamer genetischer Einfluss auf interindividuelle Differenzen bei verbalen und nonverbalen Fähigkeiten in der Normalpopulation Sprachgestörte Kinder zeigen häufig, aber nicht immer, auch schwache nonverbale Fähigkeiten, aber: Unterscheidung zwischen spezifischen und nicht spezifischen Sprachstörungen (SLI vs. NLI) SLI-Diagnose nur bei Diskrepanz zwischen verbaler und nonverbaler Intelligenz Kognitive Störungen

Spezifische vs. nonspezifische Sprachstörung Probleme: Individuen weisen nur manchmal diese Diskrepanz auf MZ-Zwillingspartnern oft sprachgestört, aber auch nonverbale kognitive Defizite Tests auf nonverbale Fähigkeiten mit NLI-, SLI- und Kontrollkindern: NLI langsamer als SLI, aber SLI langsamer als Kontrollgruppe  evtl. nur quantitativer, nicht qualitativer Unterschied bei den nonverbalen Fähigkeiten zwischen NLI- und SLI-Kindern Was könnte die Studie für die SLI-NLI-Kontroverse bedeuten? alle „Sprachstörungsgene“ beeinflussen auch nonverbale kognitive Defizite  es gibt kein SLI keine „Sprachstörungsgene“ beeinflussen nonverbale kognitive Defizite  Sprachstörungsstudien müssten sich nicht auf SLI-Patienten beschränken manche „Sprachstörungsgene“ beeinflussen nonverbale kognitive Defizite  Unterstützung für die Unterscheidung zwischen SLI und NLI Kognitive Störungen

Probanden Tests zu verbalen und nonverbalen Fähigkeiten mit 1662 4,5jährigen TEDS-Zwillingen Ausgeschlossen wurden Kinder ... ... mit medizinischen oder perinatalen Problemen ... mit organischen Hirnschäden/ Gehörverlust ... ,die nicht ethnisch weiß sind ... ,die nicht englische Muttersprachler sind 310 Paare als unausgelesene Kontrollgruppe die unteren 15% als Maß für Sprachstörungen 436 Zwillinge aus 291 Paaren mit Sprachstörungen (nur gleichgeschl. Paare) Mütter nicht signifikant weniger gebildet als der TEDS- und der UK-Mittelwert Kognitive Störungen

Testverfahren 2 Versuchsleiter besuchten jede Familie 1h 8 Sprachtests: Sprachproduktion auditivem Gedächtnis Textverständnis Grammatik Verständnis von Morphologie und Syntax Erkennen von Lautmustern Verständnis/ Definition von Begriffen Kategorienbildung Antonymbildung 4 Test zu nonverbalen Fähigkeiten: räumliche Relation Formwahrnehmung nonverbales Gedächtnis Aufmerksamkeit Wahrnehmung motorischen Koordination Kognitive Störungen

Ergebnisse Alter und Geschlecht erklärten 5% der Varianz bei verbalen und 9% bei nonverbalen Tests  Korrektur, da sonst Erblichkeit überschätzt werden könnte Univariate DF-Gruppenanalyse Sprachstörungen h²g = (.86 - .68) x 2  .37 c²g = 2 x 0.68 – 0.86  .49 nonverbale kognitive Störungen h²g = (.76 - .49) x 2  .52 c²g = 2 x .49 - .76  .23 Sprachstörungen sind zu 37% erblich bedingt und nonverbale kognitive Störungen zu 23% Kognitive Störungen

Ergebnisse Bivariate DF-Gruppenanalyse Gruppenkorrelation: ~1.26 / ~1.32 = .95 (MZ), ~.87 / ~1.33 = .65 (DZ) h²g = (.95 - .65) x 2 = .60 c²g = 2 x .65 - .95 = .35 60% der Unterschiede zwischen Kindern mit Sprachstörung und der Normalpopulation in NV-Fähigkeiten kann durch genetische Einflüsse erklärt werden h²g = .75 und c²g = .17 bei Ausschluss von Probanden mit NV-Wert < ~2 SD Kognitive Störungen

Bedeutung der Ergebnisse Einige Gene, die Einfluss auf Sprachstörungen haben, beeinflussen wahrscheinlich auch nonverbale kognitive Fähigkeiten Da nicht alle „Sprachstörungsgene“ sich auf nonverbale kognitive Defizite auswirken, sollte die Unterscheidung zwischen SLI und NLI weiter getroffen werden c²g sagt nichts über die Art der gemeinsamen Umweltfaktoren aus (Eltern, pränatale Einflüsse, Krankheiten, etc.) Überlappung der genetischen Einflüsse bei verbalen und nonverbalen Fähigkeiten ähnlich groß bei Normalpopulation und Kindern mit Sprachstörung  Sprachstörung ist keine distinkte Störung, sondern vielmehr das unter Ende der Normalverteilung Kognitive Störungen

Erklärungsmodell und Probleme der Studie Modell: Genetische Faktoren, die normalerweise auf mehrere neuronale Schaltkreise Einfluss haben, wirken manchmal selektiv auf ein bestimmtes System (z.B. Sprachsystem) 15%-Cut-Off eventuell ein zu mildes Kriterium  ähnlich wie in anderen Studien Zwillinge sind in ihrer Sprachentwicklung generell zurück  nicht mehr im Alter von 4 Jahren (bei 2jährigen: 3,5 Monate) c²g eventuell nicht generalisierbar, da Zwillinge mehr der prä- und postnatalen Umwelt teilen als andere Geschwister Studien mit jüngeren Geschwistern der TEDS-Zwillinge: Einfluss der geteilten Umwelt nur halb so groß wie zwischen Zwillingen Kognitive Störungen

Quellen Spinath, F.M. et al. (2004). Substantial Genetic Influence on Mild Mental Impairment in Early Childhood. American Journal on Mental Retardation, 109, 34 - 43 Viding, E. et al. (2003). Genetic and Environmental Mediation of the Relationship Between Language and Nonverbal Impairment in 4-Year-Old Twins. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 46, 1271 - 1284 Purcell, S. et al. (2001). Comorbidity between verbal and non-verbal cognitive delays in 2-year-olds: a bivariate twin analysis. Developmental Science, 4:2, 195 - 208 www.robertplomin.com www.iop.kcl.ac.uk/iopweb/departments/home Kognitive Störungen