LNG-IUD (Mirena®) bei HRT, Endometriumhyperplasie und Brustkrebs C. Tempfer Universitätsfrauenklinik Wien

• Endometriumprotektion während einer Östrogen-Substitutionstherapie Zulassung Mirena® • Kontrazeption • Hypermenorrhoe • Endometriumprotektion während einer Östrogen-Substitutionstherapie

Anwendungsgebiete Mirena® Dysmenorrhoe/PMS Endometriose Adenomyosis Endometriumhyperplasie Myome Endometriose außerhalb Uterus wird nicht erfasst

Mirena Levonorgestrel: Gesamtmenge im Zylinder 52 mg tägliche Freisetzung 20 µg/24h

Ovulation bei 85% der Frauen Mirena® Ovulation bei 85% der Frauen wenn weiterhin Blutungen wenn Amenorrhoe: 25% (Barbosa 1995) 50ug LNG für Ovulationssuppression nötig, Mirena setzt 20ug frei selten Anovulation mit Verminderter E2 Produktion oder Anovulation mit hoher Follikelaktivität oder Ovulation mit inadequater Lutealphase

Mirena® Blutungsmuster 3-6 Monate Zwischenblutungen Vorinformation der Frauen

Blutungsprobleme Cyklokapron® (0,5g Tranexamsäure, antifibrinolytisch) Menorrhagie nach IUD-Einlage  2 - 3 Tabletten 3 - 4 x täglich über 3 - 4 Tage (bis 6 x tgl. 2 Tabletten) vaginal über 1 Monat Primosiston® 3 x 1 Tablette über 10 - 14 Tage

Körpergewicht

Depot-MPA i.m. (Westhoff 2007) Gewichtszunahme Depot-MPA i.m. (Westhoff 2007) n=1065 nach 3 Jahren mediane Gewichtszunahme: 4.5 (SD 8.5) kg and 5.8 (SD 8.7) kg Vorteil des LNG-IUD

Ovarialzysten RR 95% CI Keine Kontrazeption 1 Kombinierte OC 0,4 0,1 -- 1,7 LNG - IUP 2,1 0,7 -- 6,3 Borgfeldt et al. 1999

Genitale Infektionen kumulative 5-Jahres-Rate Mirena Cu-IUD Adnexitis 0,8 2,2 p < 0,01 Endometritis 1,5 4,0 p < 0,007 Cervicitis 0,6 1,1 p < 0,3 Kolpitis 0,7 1,8 p < 0,1 nach Andersson et al. 1994, Sivi et al. 1990, Luukkainen et al. 1986, Toivanen et al. 1991, Mit zunehmender Liegedauer sinkt das Risiko für PID.

Mirena® - Nebenwirkungen Zeit nach Insertion (Mo) 3 60 (%) (%) Blutungsanomalien 32,1 6,3 Abd. Beschwerden 10,5 2,1 Kopfschmerzen 2,8 1,6 Übelkeit 2,4 0,3 Depressionen 2,5 0,6 Hauveränderungen/Akne 3,5 1,8 Mastalgie 3,1 1,0 mod. nach Andersson et al. 1994, Sivi et al. 1990, Luukkainen et a. 1986

meist innerhalb des ersten Jahres Expulsion meist innerhalb des ersten Jahres 1. Jahr 3,4 -- 6,3% 5 Jahre 4,9 -- 11,8% seltener bei älteren Frauen kein Zusammenhang mit Cavumlänge

Kontrazeptive Verläßlichkeit Schwangerschaften pro 100 Frauen-Jahre Fehler Fehler der der total Methode Anwendung Mirena 0,14 0,14 Gestagen Minipille 1,0 2,5 3,5 Depot-Gestagen 0,5 0,5 Kombinationspille 0,5 2,0 2,5 Cu-IUD 1,5 1,5 mod. nach Workshop Contraceptive Methods, The Norwegian Control Authority 1994

Mirena® Kontrazeption Pearl-Index 0.14 Zuverlässigkeit ev. besser als orale Kontrazeptiva sofortiger Schutz mit Insertion unabhängig von der compliance der Frau sichere Kontrazeption über 5 Jahre Rückkehr der Fertilität mit dem Entfernen von Mirena n=209; 79.1/100 nach 12 mos; 86.6/100 nach 24 ms (Andersson 1992)

Mirena® Menorrhagie Warteliste HE oder Endometriumresektion  Mirena® 82% wurden von Warteliste gestrichen Barrington JW et al. Br J Obs Gyn 1997 64% vs. 14% sagen ab Lahteenmaki et al. BMJ 1998

Mirena® Dysmenorrhoe Blutverlust 0 vs. 12Mo: 111±36 vs. 27±26ml A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study Vercellini et al., Fertil Steril 1999 Blutverlust 0 vs. 12Mo: 111±36 vs. 27±26ml VSA 0 vs. 12Mo: 76±12 vs. 34±23 (p<0,0001) sehr zufrieden 20% zufrieden 55% nicht zufrieden 15% unsicher 10% A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study.AU: Vercellini-P; Aimi-G; Panazza-S; De-Giorgi-O; Pesole-A; Crosignani-PGSO: Fertil-Steril. 1999 Sep; 72(3): 505-8JN: Fertility-and-sterility*LHM: ZBMED Zeitschriftenbestand: http://www.univie.ac.at/ZBMED/zeitschriften/zeit.htm ZBMed-100laufender Bestand, siehe KatalogISSN: 0015-0282LA: ENGLISHAB: OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of an intrauterine system releasing 20 microg of levonorgestrel per 24 hours in the long-term treatment of recurrent dysmenorrhea in women already operated on conservatively for endometriosis. DESIGN: A prospective noncomparative pilot study. SETTING: A tertiary care and referral academic center for patients with endometriosis. PATIENT(S): Twenty parous women with recurrent moderate or severe dysmenorrhea after conservative surgery for endometriosis who did not want further children. INTERVENTION(S): A levonorgestrel-releasing intrauterine system was inserted in each woman within 7 days of the start of a menstrual cycle. MAIN OUTCOME MEASURE(S): Variations in severity of dysmenorrhea during treatment according to a 100-mm visual analogue scale and a 0-3-point verbal rating scale, modification of a pictorial blood-loss assessment chart devised to evaluate the amount of menstrual flow, and degree of satisfaction after 12 months of therapy. RESULT(S): One woman was lost to follow-up after achieving amenorrhea and expressing satisfaction, and 1 requested system removal because of weight gain and abdominal bloating. In another subject, the levonorgestrel intrauterine system was expelled 3 months after insertion. The menstrual patterns in the remaining 17 women were characterized by amenorrhea in 4 cases, hypomenorrhea or spotting in 8, and normal flow in 5. Baseline and 12-month follow-up mean +/- SD blood loss scores were 111+/-36 and 27+/-26, respectively. At the same time, mean +/- SD visual analogue and verbal rating scale scores dropped, respectively, from 76+/-12 to 34+/-23 points and from 2.5+/-0.5 to 1.2+/-0.5 points. Four women were very satisfied with treatment, 11 were satisfied, 2 were uncertain, and 3 were dissatisfied at 12-month follow-up. CONCLUSION(S): Because of the amenorrhea or hypomenorrhea induced in most women, a levonorgestrel intrauterine system greatly reduced menstrual pain associated with endometriosis and achieved a high degree of patient satisfaction.

Epithelatrophie, Dezidualisierung des Endometriums Mirena® und ERT The levonorgestrel intrauterine system in menopausal hormone replacement therapy: five-year experience. Suvanto-Luukkonen E et al. Fertil Steril. 1999 Epithelatrophie, Dezidualisierung des Endometriums besser als Gestagen systemisch? The levonorgestrel intrauterine system in menopausal hormone replacement therapy: five-year experience.AU: Suvanto-Luukkonen-E; Kauppila-ASO: Fertil-Steril. 1999 Jul; 72(1): 161-3JN: Fertility-and-sterility*LHM: ZBMED Zeitschriftenbestand: http://www.univie.ac.at/ZBMED/zeitschriften/zeit.htm ZBMed-100laufender Bestand, siehe KatalogISSN: 0015-0282LA: ENGLISHAB: OBJECTIVE: To study the long-term effects (5 years) of intrauterine levonorgestrel administration as the progestin part of continuous combined postmenopausal hormone replacement therapy. DESIGN: Prospective clinical study. SETTING: Department of obstetrics and gynecology at a central hospital. PATIENT(S): Twenty postmenopausal women with an intact uterus who had no contraindications to hormone replacement therapy and who wanted to take amenorrhea-inducing hormone replacement therapy to relieve their climacteric symptoms. INTERVENTION(S): A percutaneous E2 gel containing 1.5 mg of E2 was administered daily and a levonorgestrel-releasing intrauterine device was used. Endometrial thickness was measured by vaginal ultrasonography. Endometrial sampling was performed yearly. MAIN OUTCOME MEASURE(S): Clinical compliance, profiles of bleeding, and endometrial thickness and morphology were monitored during 5 years of follow-up. RESULT(S): Eighteen women completed 1 year of follow-up. Fifteen of these women were willing to continue the study, and 12 of them completed 5 years of follow-up. Spotting was frequent during the first 6 months of the study and declined thereafter. At 1 year, 80% of the women were totally amenorrheic. Of the 15 women who continued the study, 12 were totally amenorrheic and 3 had problems with bleeding. The mean endometrial thickness was < or = 3 mm during the study. Endometrial morphology showed epithelial atrophy accompanied by decidualization of the stroma in all 12 of the women who were followed up for 5 years. CONCLUSION(S): Intrauterine administration of progestin through a levonorgestrel-releasing intrauterine device is a good alternative as the progestin part of continuous combined hormone replacement therapy because it effectively opposes the estrogenic effects on the endometrium and induces amenorrhea in most cases.

Endometrial morphology during hormone replacement therapy with estradiol gel combined to levonorgestrel-releasing intrauterine device or natural progesterone. Suvanto-Luukkonen E, Malinen H, Sundström H, et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 758–63

HRT und Mirena® Ergebnisse Endometrial morphology during hormone replacement therapy with estradiol gel combined to levonorgestrel-releasing intrauterine device or natural progesterone. Suvanto-Luukkonen E, Malinen H, Sundström H, et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 758–63 HRT und Mirena® Ergebnisse There are no differences in endometrial thickness or uterine size in women receiving Mirena®, oral or vaginal progesterone during ERT Women receiving Mirena® have markedly less endometrial proliferation at 12 months than those receiving oral or vaginal progesterone during ERT Key message Mirena® provides effective endometrial protection in postmenopausal women during ERT

Percutaneous estradiol gel with an intrauterine levonorgestrel releasing device or natural progesterone in hormone replacement therapy. Suvanto-Luukkonen E, Sundström H, Penttinen J, et al. Maturitas 1997; 26: 211–7

HRT Mirena® Effiziente Endometriumprotektion Insertion auch in diesem Kollektiv ohne Probleme Hohe Amenorrhoerate Hohe Anwender-Compliance Niedrige systemische Gestagenspiegel Brust, Lipide … Mammadichte steigt in einzelnen Fällen bei 2 Keine zyklische Gabe möglich

Endometriumhyperplasie Simple Komplexe -> 1-3% EmCa Atypische -> 8-30% EmCa n=105; EM-Hyperplasie (Varma et al. 2008) Ergebnisse: regression in 90% (94/105) by 2 years 88/96 (92%) non-atypical 6/9 (67%) atypical hyperplasias in all 22 cases of endometrial hyperplasia associated with HRT.

The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia—A long-term follow-up study. Varma et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2008

Tamoxifen 41% relative Reduktion Rezidivrisiko/Jahr 34% relative Reduktion Mortalität/Jahr bei ER-pos Patientinnen Östrogene Partialwirkung promotet Endometriumpolypen, Myome, Endometriumhyperplasie Zweifache relative Risikozunahme für Endometriumkarzinom

Gardner et al. The Lancet 200o n=122; Z. n. N. mammae; adjuvant TAM RCT 12 mos LNG-IUD vs. Überwachung Ergebnis Keine EM-Hyperplasie, keine Polypen vs. 13% Uniforme Dezidualisierung häufiger Blutungen

Levonorgestrel-releasing intrauterine device (Mirena®) and breast cancer: what do we learn from literature for clinical practice? G. Boutet Gynécologie Obstétrique & Fertilité 34 (2006) 1016 1015–1023 There is no conclusive study regarding its effectiveness on the prevention of endometrium adenocarcinoma caused by tamoxifen.

Mammakarzinom 1.)Ab der 12.SSW produziert die fetale SD selbstständig T3 und T4. Jod-Pool aus dem mütterlichen Organismus 2.)Ohne Erklärung 3.)T3 und T4 im Blut an Thyroxinbindende Hormon gebunden sind, jedoch nur freie´s Hormon biologisch aktiv ist. 1:1000. In der SS wird mehr TGB gebildet. Also muß auch mehr Hormon gebildet werden und dazu wird mehr Jod benötigt. 4.) Ohne Erklärung

LNG-IUD 1.)Ab der 12.SSW produziert die fetale SD selbstständig T3 und T4. Jod-Pool aus dem mütterlichen Organismus 2.)Ohne Erklärung 3.)T3 und T4 im Blut an Thyroxinbindende Hormon gebunden sind, jedoch nur freie´s Hormon biologisch aktiv ist. 1:1000. In der SS wird mehr TGB gebildet. Also muß auch mehr Hormon gebildet werden und dazu wird mehr Jod benötigt. 4.) Ohne Erklärung

LNG-IUD 1.)Ab der 12.SSW produziert die fetale SD selbstständig T3 und T4. Jod-Pool aus dem mütterlichen Organismus 2.)Ohne Erklärung 3.)T3 und T4 im Blut an Thyroxinbindende Hormon gebunden sind, jedoch nur freie´s Hormon biologisch aktiv ist. 1:1000. In der SS wird mehr TGB gebildet. Also muß auch mehr Hormon gebildet werden und dazu wird mehr Jod benötigt. 4.) Ohne Erklärung

in vitro-Daten Humane BK-Zelllinie MCF-7(Seeger 2003) Gestagene +/- Östradiol Mono: Stimulation: CMA, DNG, GSD, MPA, NET – LNG:0 +E2 sequenziell: Inhibition: CMA, DNG, GSD, MPA, P – NET, LNG:0 +E2 kont./komb.: Inhibition: CMA, DNG, HSD, MPA, P, LNG – NET:0 1.)Ab der 12.SSW produziert die fetale SD selbstständig T3 und T4. Jod-Pool aus dem mütterlichen Organismus 2.)Ohne Erklärung 3.)T3 und T4 im Blut an Thyroxinbindende Hormon gebunden sind, jedoch nur freie´s Hormon biologisch aktiv ist. 1:1000. In der SS wird mehr TGB gebildet. Also muß auch mehr Hormon gebildet werden und dazu wird mehr Jod benötigt. 4.) Ohne Erklärung

LNG-IUD Norplant® – subdermal, LNG 5-Jahre Kohortenstudie; n=78 000 Frauenjahre (Meirik 2001) Kein Unterschied Prävalenz Brustkrebs Fallkontrollstudie – LNG-implant oder Gestagen i.m. Kein erhöhtes Brustkrebsrisiko (Strom 2004) 1.)Ab der 12.SSW produziert die fetale SD selbstständig T3 und T4. Jod-Pool aus dem mütterlichen Organismus 2.)Ohne Erklärung 3.)T3 und T4 im Blut an Thyroxinbindende Hormon gebunden sind, jedoch nur freie´s Hormon biologisch aktiv ist. 1:1000. In der SS wird mehr TGB gebildet. Also muß auch mehr Hormon gebildet werden und dazu wird mehr Jod benötigt. 4.) Ohne Erklärung

LNG-IUD Kein Unterschied Inzidenz Studie (Backman 2005) n=17 360; Finnland; Finn. Cancer Registry Kein Unterschied Inzidenz 27.2 vs. 25.5/100T (30-34a) 74.0 vs. 49.2/100T (35-39a) 120.3 vs. 122.4/100T (40-44a) 203.6 vs. 232.5/100T (45-49a) 258.5 vs. 272.6/100T (50-55a) p=0,056

In keiner der Studien erhöhtes Brustkrebsrisiko als sAE Mammakarzinomrisiko 2 Cochrane-Analysen (Lethaby 2000; French 2004) Hormonspiralen Kontrazeption/Hypermeorrhoe Zusammenfassung aller kontrollierter Studien 21 RCTs/5 RCTs In keiner der Studien erhöhtes Brustkrebsrisiko als sAE

N = 76 N. mammae+LNG-IUD N = 120 matched Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients Trinh et al., Fertil Steril 2007 Retrospektive Fallkontroll-Studie 6 Spitäler; Belgien (Trinh 2007/8) N = 76 N. mammae+LNG-IUD N = 120 matched Alter, Tumorcharakteristika, Behandlungsmodalität

Anwendung bei Mammakarzinom? Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients Trinh et al., Fertil Steril 2007 Anwendung bei Mammakarzinom? Figure 1 shows the Kaplan-Meier survival curve of the control group vs. the LNG IUS group. There were 21.5% (17/79) recurrences in the LNG IUS group and 16.6% (20/120) recurrences in the control group.

Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients Trinh et al., Fertil Steril 2007 Anwendung bei Mammakarzinom? Subgruppe A: Zum Zeitpunkt Diagnose und weiter verwendet – grenzwertig erhöhtes Rezidivrisiko gegenüber Non-Users Subgroup A contained patients who were using their LNG IUS at the time of diagnosis and continued using this LNG IUS. Subgroup B were patients who had their LNG IUS inserted after a breast cancer diagnosis. The LNG IUS was inserted in these patients after completion of their breast cancer treatment or while they were using adjuvant anti-hormonal therapy.

Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in breast cancer patients Trinh et al., Fertil Steril 2007 Anwendung bei Mammakarzinom? Subgruppe A: Zum Zeitpunkt Diagnose und weiter verwendet – grenzwertig erhöhtes Rezidivrisiko gegenüber Non-Users Subgroup A contained patients who were using their LNG IUS at the time of diagnosis and continued using this LNG IUS. Subgroup B were patients who had their LNG IUS inserted after a breast cancer diagnosis. The LNG IUS was inserted in these patients after completion of their breast cancer treatment or while they were using adjuvant anti-hormonal therapy.

Risiko für Mammakarzinom? Keine Studie hoher Evidenz Die besten verfügbaren Studien zeigen keine Risikoerhöhungen Im Beipacktext ein möglicherweise gering erhöhtes Risiko!! Anwendung bei Mammakarzinom?

1960-2006 N. endometrii: 9 Fallkontroll-, 1 Kohortenstudie

Mirena® Kontrazeption  Hypermenorrhoe/Menorrhagie  HRT  off label Endometriose  off label Endometriumhyperplasie ohne Atypien  Tamoxifen  Protektion Endometriumkarzinom  Mammakarzinom Risikoerhöhung  Z. n. N. mammae 