Reproduktionsmedizin und Mehrlingsschwangerschaften Hormonell Aktuell, 26 Oktober 2011 Reproduktionsmedizin und Mehrlingsschwangerschaften Lösungsansätze zur Verringerung Christoph Brezinka, Innsbruck Christoph Brezinka

Mehrlinge als geburtshilflich-neonatologisches Problem Mehrlinge durch ART Mehrlinge durch nicht-ART -medikamentöse Ovarialstimulation Lösungsansätze

Egal ob die Mehrlinge Am Rücksitz eines Renault Twingo.. In einem sittsamen Ehebett… In einem Labor… ….gezeugt wurden…

Bei Mehrlingen besteht immer eine Kumulation der Risikofaktoren! „Mehrlinge“ ist per se ein Risikofaktor für Frühgeburtlichkeit, Präeklampsie und postpartale Blutungen!

Bei Gemini Kumulation der Risikofaktoren dazu kommen noch Spezifisches Patientinnenkollektiv bei assistierter Reproduktion Frauen über 35 erste Schwangerschaft Senat 2008

Mehr als die Hälfte aller Zwillinge kommen als Frühgeburten zur Welt! 50% 25%

Geburtstermin bei Einlingen vs Zwillingen 1 2

Fruchtblasenprolaps bei Gemini in der 24 SSW Auf Bedrohung Frühgeburt hin spezifisch untersuchen ! z.B. regelm Zervixlängen-Messung Fruchtblasenprolaps bei Gemini in der 24 SSW

VASA PRAEVIA Zwillinge haben doppelt so viel Placenta, zwei Nabelschnüre, daher schon aus diesem Grund erhöhte Rate von Nabelschnurproblemen und vasa praevia

Zwillinge sind ab der 38 SSW als post-date (übertragen) zu betrachten… Zwillinge sind ab der 38 SSW als post-date (übertragen) zu betrachten…. Man muss entsprechend intervenieren Minakami H, Sato I: Re-estimated date of delivery in multifetal pregnancies JAMA 275:1996 Luke B: the changing patterns of mutliple births in the US, maternal and infant characteristics , 1973 to 1990 Obstet Gynecol 84:101 1994

Totgeburten Einlinge vs Zwillinge 2 1

Zwillings-schwangerschaften haben eine wesentlich höhere Wahrscheinlichkeit auf schlechten Ausgang als Einlinge! Also wird mehr geklagt!

IVF-Drillinge 2 intrauterin verstorben 16 Tage nach Tod des zweiten Akut-Sectio in der 25. SSW um 3.Kind zu retten Auch dieses Kind verstirbt Anklage § 80 StGB wg fahrlässiger Tötung: weil bei der Drillingsdiagnose kein Infantizid an zwei Kindern gemacht wurde, um so eines zu retten

Bei höhergradigen Mehrlingen steigt das Präeklampsie-Risiko weiter an! Auch wenn sie auf Zwillinge reduziert werden, bleibt das Präeklampsie-Risiko der Höhergradigkeit bestehen Uzan 2000

Blondel Peristat BJOG 113: 528-535 2006

Blondel Peristat BJOG 113: 528-535 2006

General obstetrics: Preterm birth and multiple pregnancy in European countries participating in the PERISTAT project Distribution of gestational age of multiple live births in selected countries. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology Volume 113, Issue 5, pages 528-535, 24 APR 2006 DOI: 10.1111/j.1471-0528.2006.00923.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-0528.2006.00923.x/full#f1

USA (2008) CDC betreibt NASS National ART Surveillance System Alle zugelassenen IVF Zentren in den USA müssen alle Zyklen und alle Schwangerschaften jährlich melden

ART in den USA derzeit (2008) verantwortlich für 1,2% der Lebendgeburten 16% aller Zwillinge 38% aller Drillinge und höhergradigen Mehrlingen 41% aller IVF Kinder kommen vor der 37 SSW zur Welt ! Schieve et al Am J Epidemiol 179:1396-1407 2009

Österreich 2010: 76.663 Mütter 78.080 Kinder 75.090 Einlingsgeburten 1.394 Mehrlingsgeburten Geburtenregister

Es fehlen noch 170 Kinder „ohne Angabe“ – vermutlich Einlinge Österreich 2010: 75.090 Einlingsgeburten 1.394 Mehrlingsgeburten 1361 Zwillinge (1,8%) 30 Drillinge 2 Vierlinge Summe Mehrlingskinder: 2820 Addiert zu Kindern mit Einlingen 77.910 Es fehlen noch 170 Kinder „ohne Angabe“ – vermutlich Einlinge Geschätzt: zusätzlich 169 Einlinge 1 x Zwillinge

Nach Hellin‘scher Regel hätten in Österreich 2010 sein „müssen“ 902 Zwillinge 10 Drillinge 0,1 Vierlinge Die Hellinsche Regel basierte auf den Zwillingsaufzeichnungen in sächsischen Pfarrbüchern von 1830 bis 1860 Frauen bekamen ihre Kinder damals um ca 10 Jahre früher als heute, die Hellin‘sche Regel ist kein Naturgesetz sondern gibt eine damals gemessene Fertilität wieder

Vergleich 1971 108.525 Geburten 107.489 Einlinge 1031 Zwillinge 0,95% 5 Drillinge Würde für 2010 bedeuten: 728 „natürliche“ Zwillinge 3 „natürliche“ Drillinge 170 weniger als „Hellin“

Würde für 2010 bedeuten: 728 „natürliche“ Zwillinge 3 „natürliche“ Drillinge 170 weniger als „Hellin“ 53% unserer Zwillinge sind „natürlich“ die übrigen 633 Zwillinge, 27 Drillinge und die 2 Vierlinge sind mit medizinischer Unterstützung entstanden.

Anzahl der sicher mit ART gezeugten Mehrlinge 24.165 17,28% USA 4 Mio Geburten/a 140.000 Mehrlingsgeburten Auf Basis der Mehrlinge 1971 kalkulierte Anzahl der geschätzten „spontanen“ Mehrlinge 2005 (höherer Anteil an Menschen afrikanischer Abstammung) 83.750 59,9 % Anzahl der sicher mit ART gezeugten Mehrlinge 24.165 17,28% 2005 Anteil der Mehrlinge durch Nicht-ART Ov-Auslösung 31.902 22,82% Schieve et al Am J Epidemiol 179:1396-1407 2009

Anzahl der mit ART gezeugten Mehrlinge 251 Geburten 18% Österreich 2010 1394 Mehrlingsgeburten Auf Basis der Mehrlinge 1971 kalkulierte Anzahl der geschätzten „spontanen“ Mehrlinge ( im Vergleich zu USA niedriger Anteil an Menschen afrikanischer Abstammung) 739 Geburten 53 % Anzahl der mit ART gezeugten Mehrlinge 251 Geburten 18% Anteil der Mehrlinge durch Nicht-ART Ov-Auslösung 320 Geburten 23% Umgerechnet auf Basis von Schieve et al Am J Epidemiol 179:1396-1407 2009 Unklar: 6% (84 Geburten))

Andere Länder….. Belgien Nicht-ART Ovulations-Auslösung verantwortlich für 33% aller Mehrlingsschwangerschaften Onbelet et al Multiple gestation and infertility treatment-the Belgian project Hum Reprod Update 11:3-14 2005

Gesamtzahl der Geburten durch nicht-ART Ovulationsauslösung 4,62% Umrechnung der Schätzungen von Schieve für die USA auf Österreich geschätzte Zahl der durch nicht-ART Ovulationsauslösung geborenen Einlinge 3,98% 3.051 Gesamtzahl der Geburten durch nicht-ART Ovulationsauslösung 4,62% 3.541 Schieve et al Am J Epidemiol 179:1396-1407 2009

Leichte Unschärfe in der Geburtenstatistik…. Geburtenregister Austria dokumentiert Krankenhausgeburten und von Hebammen gemeldete Hausgeburten in Österreich, auch von Frauen, die nicht in Ö gemeldet sind Statistik Austria dokumentiert Geburten aller in Österreich gemeldeten Mütter (z.B. auch Frauen aus Kl.Walsertal in Kempten/D) aber nicht der nicht in Österreich wohnhaften Mütter Differenz von 1000 Kinder pro Jahr

? Was uns auch noch für verlässliche Zahlen fehlt… … ART – Kinder in Österreich außerhalb des IVF- Fonds … ART-Kinder, die in Österreich geboren werden, aber im Zuge von „Reproduktionstourismus“ entstanden ?

Zwi 1361 728 145 488 Dri 30 3 7 20 Vier 2 0,1 Österreich 2010: 75.090 Einlingsgeburten 1.394 Mehrlingsgeburten Total Ö Basis 1971 IVF Fonds unklar Zwi 1361 728 145 488 Dri 30 3 7 20 Vier 2 0,1

Keine Möglichkeit, Schwangerschaften, die durch Ovulationsauslösung entstanden sind, zu erfassen, durch Clomifenhandel über Internetapotheken (für Doping) unklare Dunkelziffer und Selbstmedikation In Internetapotheken erhältlich als: Clomid, Clomin, Clomhexal, Clomifert, Clomiphene, Clomivid, Clomphid, Clostilbegyt, Androxal, Milophene, Serophene, Dyneric, Omifin, Ikaclomin

750 Geburten 53 % „natürlich“ Wir merken uns… Pro Jahr ca 1400 Mehrlingsgeburten davon etwas mehr als die Hälfte 750 Geburten 53 % „natürlich“ Knapp 20 % IVF und ICSI 251 Geburten 18% Knapp 25% Clomifen und Lowdose Ovulations-Auslösung 320 Geburten 23% Unklar: 6% (84 Geburten)) Faustregel für Tirol: 10% von Österreich Umgerechnet auf Basis von Schieve et al Am J Epidemiol 179:1396-1407 2009

Auch wir finden Zwillinge süß….. Trotzdem sollte man sie nicht leichtfertig auf den Weg bringen ! 60% Risiko niedriges Geburtsgewicht und/oder Frühgeburt

Kosten…

13.890 € ART-Mehrlinge 3 x mehr als 1 Australische Zahlen„birth admission costs“ 4098 € Nicht-ART Einling 4818 € ART-Einlinge +18% 13.890 € ART-Mehrlinge 3 x mehr als 1 54.294 € ART-Drilling/Vierling 11 x mehr

Mehr-Kosten für den NHS – Schwangerschaft bis 1.Lebensjahr Britische NHS Zahlen Mehr-Kosten für den NHS – Schwangerschaft bis 1.Lebensjahr (Pfund-Euro Kurs 2002) 5.273 € ART Einling 14.519 € ART Zwillinge 51.416 € ART Drillinge Ledger et al The cost to the NHS of multiple births after IVF treatment in the UK BJOG 113 21-25 2006

Dafür müssen die ersten 3 Zyklen SET sein Frauenklinik Brünn 2009 Gemini spontan # 41 36 SSW 82.000 € Gemini nach IVF # 74 32 SSW 7,4 Mio € Tschechisches Parlament hat im Juni 2011 entschieden, dass die Krankenkassen die Kosten für 5 Zyklen übernehmen sollen Dafür müssen die ersten 3 Zyklen SET sein P.Uher, Pörtschach, Oktober 2011

P.Uher, Pörtschach, Oktober 2011

9 Fälle von Anencephalie bei einem von Zwillingen Fehlbildungen Israel: 1998 – 2009 1154 Schwangerschaften mit schweren Fehlbildungen, (78 Zwillinge) 43 davon Ancenzephalie 9 Fälle von Anencephalie bei einem von Zwillingen 8 der Zwillinge durch ART, 1 der Zwillinge spontan Ben Ami et al Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University Do assisted conception twins have an increased risk of anencephaly? Hum Reprod Oct 2011 E-Pub ahead of print

eSET elective single embryo transfer „aus vielen der Beste, Rest Kryo“ Non-eSET Zyklus in dem ein Embryo rücktransferiert wird und kein Embryo kryokonserviert wird DET double embryo transfer

DET double embryo transfer War ursprünglich die Standardmethode – nicht um bewusst Mehrlinge zu produzieren, sondern damit „wenigstens einer angeht“ Bei 25-30% der DETs kommt es zu Zwillingsschwangerschaften Bei 10% der DETs kommt es zum „vanishing twin“, ursprünglich 2 Fruchtsäcke mit Herzaktion, dann nur mehr einer

Die Einlinge nach DET sind nicht wie Einlinge nach eSET Diese Einlinge mit „vanishing twin“ haben ein deutlich erhöhtes Risiko auf Komplikationen einschließlich Wachstumsrückstand (SGA) und Frühgeburtlichkeit Pinborg et al Vanishing twin: a predictor of small-for-gestational age in IVF singletons Hum Reprod 22:2707-2714, 2007 Sazonova et al Factors affecting obstetric outcome of singletons born after IVF Hum Reprod 26: 2878-2886, 2011 Bei 10% der DETs kommt es zum „vanishing twin“, ursprünglich 2 Fruchtsäcke mit Herzaktion, dann nur mehr einer

eSET funktioniert am Besten in Kombination mit Kryo-Zyklen FET frozen embryo transfer In Finnland bis zu 50% aller Zyklen…. … „einer nach dem Anderen“

Tiitinen, 2008

Weniger Mehrlinge durch eSET Belgien: Reduktion der Zwillinge von 19% aller IVF/ICSI-Geburten auf 3% Onbelet et al Multiple gestation and infertility treatment-the Belgian project Hum Reprod Update 11:3-14 2005 Schweden: Reduktion 20% auf 5% Källen et al Trends in outcome after IVF in Sweden, Hum Reprod 25:1026-1034 2010 Finnland: Reduktion 28% auf 9% Tiitinen et al The impact of SET to reduce preterm birth in Finland, Hum Reprod 23:726-734 2008

Tiitinen, 2008

Tiitinen, 2008

Schwedisches IVF-Register verbunden mit Geburtenregister-alle Zyklen 2002-2006 8941 Einlinge nach IVF Davon 4191 eSET 1860 non-eSET 2715 DET 175 DET mit vanishing twin Sazonova et al Factors affecting obstetric outcome of singletons born after IVF Hum Reprod 26: 2878-2886, 2011

a) Erhöhte Rate an Frühgeburt vor 32 SSW (2% nach IVF, 0,9% spontan) Auch Einlingsschwangerschaften nach IVF/ICSI haben einen etwas ungünstigeren geburtshilflichen Outcome als spontane Einlinge a) Erhöhte Rate an Frühgeburt vor 32 SSW (2% nach IVF, 0,9% spontan) Assoziiert mit – Primiparität - Rauchen der Mutter - Vanishing Twin Sazonova et al Factors affecting obstetric outcome of singletons born after IVF Hum Reprod 26: 2878-2886, 2011

b)Small for gestational age Assoziiert mit - Ältere Mutter Auch Einlingsschwangerschaften nach IVF/ICSI haben einen etwas ungünstigeren geburtshilflichen Outcome als spontane Einlinge b)Small for gestational age 3,2 % nach IVF, 2,4% spontan Assoziiert mit - Ältere Mutter - Jahre der Infertilität - BMI – Primiparität - Rauchen der Mutter - Vanishing Twin Sazonova et al Factors affecting obstetric outcome of singletons born after IVF Hum Reprod 26: 2878-2886, 2011

Assoziiert mit – Alter der Mutter - Multiparität Auch Einlingsschwangerschaften nach IVF/ICSI haben einen etwas ungünstigeren geburtshilflichen Outcome als spontane Einlinge c) Placenta praevia 1,5% nach IVF, 0,3% spontan Assoziiert mit – Alter der Mutter - Multiparität - Blastozystentransfer (3,4% pl praevia gegen 1,5% praevia bei Tag 2 Embryonen) -Diagnostischer Bias? Sazonova et al Factors affecting obstetric outcome of singletons born after IVF Hum Reprod 26: 2878-2886, 2011

Placenta Praevia

Österreich – es werden immer noch zu viele Embryonen rücktransferiert! Zervomanolakis,

Wer heute noch vier Embryonen rücktransferiert, rüttelt am medizinpolitischen Watschenbaum ! Die „unnötigen frühgeborenen Mehrlinge der Reproduktions-mediziner“ sind längst ein Thema der Gesundheitspolitik!

Der Nachteil der geringeren Konzeptionsrate im ersten Zyklus bei eSET wird durch Erfolg bei folgenden Kryozyklen kompensiert (vorausgesetzt die Frau ist unter 36 und gesund) 341:c6945 2010

Überlassen wir alles dem Markt? ..oder den Klerikern und Ethikern? Oder den Gerichten? „das Kind mit dem Bade ausschütten“ Als Sprichwort ist seit 1560 im deutschen Sprachraum belegt (als es üblich wurde, Kinder zu baden)

Müssen wir die Zwillinge dämonisieren? Muss die Perinatalmedizin die verursachten Kosten so betonen? 6 Monate Lebensverlängerung für enorme Kosten sind für Onkologen ein Erfolg, auf den sie stolz sind….. Ein Frühgeborenes, das 70 Jahre lebt, soll eine Fehlentwicklung der Medizin sein?

Wie invasiv, wie investigativ, wie indiskret darf / muss die Mehrlings-Proveninenzforschung sein ? „Wir sagen nie mehr, dass wir mit IVF schwanger wurden, Ärzte und Hebammen haben uns so zur Sau gemacht…“

Vor Beginn einer Kinderwunsch-behandlung: doppelt so viel Aufklären! Gegen verkitschte Illusion der „Zwillinge – 2 für den Preis von einem“ argumentieren!

Lösen wir die Raum- und Personalprobleme der Neonatologie mit strengen Gesetzen….. ….wenn das Ausweichen ins Ausland so leicht ist ?

In jeder Studie weltweit zeigt sich, daß Zwillingsschwangerschaften öfter schlechteren Ausgang mehr Fehlbildungen mehr Frühgeburten mehr Kinder mit postpartalen Schäden haben .......als Einlings-Kollektive Achten Sie bei der bestehenden Klagefreude, daß nicht alles an Ihnen hängen bleibt, weil Sie vermeidbare Fehler gemacht haben!

Twin Shamans Tom Lanford; Ojibway Eineiige Zwillinge werden bei den amerikanischen Ureinwohnern zu Schamanen ausgebildet, weil sie die Stimmen der Geister in der Natur besser hören und verstehen können.

Danke für Ihre Aufmerksamkeit !