Tomitas E-Cell Software-Umgebung zur Simulation ganzer Zellen Sonja Lorenz Sommerakademie St. Johann 2002

1 Einführung: in vivo - in vitro - in silico 2 Mycoplasma genitalium: Konstruktion einer hypothetischen Minimalzelle 3 E-Cell-Simulationssystem 3.1 Ontologie 3.2 Mathematische Grundlagen 3.3 Software-Architektur 3.4 Benutzeroberfläche 4 Virtuelle Experimente 4.1 Glykolyse 4.2 Human Erythrocyt 5 Ausblick

In vivo 1

1 1 In vivo In vitro 1

In vivo In vitro In silico 1

Metabolische Pfade (Ausschnitt) 1

Metabolische Pfade (Ausschnitt) 1

Metabolische Pfade (Ausschnitt) 1

Simulation isolierter zellulärer Prozesse Qualitative Modelle Genregulation und Expression Zellteilungszyklus Mechanismen der Signaltransduktion Circadiane Rhythmik bei Drosophila Bakterielle Chemotaxis Quantitative Simulation biochemischer Stoffwechselpfade 1

Integrative Modelle ganzer Zellen Erythrocyten-Modelle (Palsson et al., 1989; Lee et al., 1992; Ni et al., 1996) DBSolve (Goryanin et al. 1997) V-Cell (Schaff et al., 1999) Alliance For Cellular Signaling (AFCS) Microbial Cell Project (MCP) Smartcell (Serrano) E-Cell (Tomita et al.,1997) 1

Mycoplasma genitalium E.coli Erythrocyt Circadiane Rhythmik E-Reis Zellzyklus E-Cell Projekt E-Neuron Myocard Modell Mycoplasma genitalium Chloroplast Mitochondrium Diabetes mellitus 1

Mycoplasma genitalium: ein genomischer Minimalist Grampositives, parasitäres Bakterium Vorkommen im Genital-und Respirationstrakt von Primaten Totalsequenzierung: Fraser et al., 1995 ! ! 580 kb Genom ca. 470 Gene 2

Das self-surviving Genom Tomita, 2001 2

Überblick: Metabolismus der E-Cell Tomita, 2001 2

Ontologie des E-Cell-Systems Takahashi et al., 1998 3.1

Scomplex: Subkategorie eines Komplexes vacant site binding substance Scomplex binding reaction Takahashi et al., 1998 3.1

Ontologie des E-Cell-Systems Takahashi et al., 1998 3.1

Substanz-Reaktor-Modell Transformation Assoziation Dissoziation 2-Substrat-2-Produkt-Reaktion 3.1 Takahashi et al., 1998

Ontologie des E-Cell-Systems Takahashi et al., 1998 3.1

Strukturiertes Substanz-Reaktor-Modell Reaktor in Supersystem Reaktor in Subsystem A B A A Transmembranärer Transport Reaktor in externem System Takahashi et al., 1998 3.1

Ontologie des E-Cell-Systems Takahashi et al., 1998 3.1

Mathematische Grundlagen Takahashi et al., 1998 3.2

Objekt-orientiertes MVC-Modell view control model change get data update Tomita et al., 1997 3.3

Elementare Struktur des E-Cell-Systems environment interpreter rule file experiment controller membrane chromosome cytoplasm e-cell Takahashi et al., 1998 3.3

Informationsfluß in der E-Cell 3.3 Takahashi et al., 1998

Simulationsumgebung der E-Cell Takahashi et al., 1998 3.3

Benutzeroberfläche 3.4 Tomita et al., 1997

Glykolyse: Übersicht 2 ATP 4.1

Glykolyse: Simulation Zeit ATP ? Glc-Entzug 4.1 4.

Glykolyse: im Detail 4.1

Glykolyse: im Detail 4.1

Glykolyse: im Detail 2 Pyruvat 2 C3-Körper 4.1

Glykolyse: im Detail 2 Pyruvat 4 ATP 4 ADP 2 C3-Körper 4.1

2 energieliefernde Schritte Glykolyse: im Detail 2 energieliefernde Schritte Enol- bzw. Pyruvat 4.1

Glykolyse: im Detail 2 C3-Körper 2 Pyruvat 4 ADP 4 ATP 4.1

Nucleotidmetabolismus Human Erythrocyt Glykolyse Pentosephosphatweg Membrantransport Nucleotidmetabolismus Tomita, 2001 4.2

Mangel an quantitativen Daten Ausblick ! ! Mangel an quantitativen Daten 5

Mangel an quantitativen Daten Automatisierung der Informationssammlung Ausblick ! ! Mangel an quantitativen Daten Automatisierung der Informationssammlung 5

! ! Ausblick 5 Mangel an quantitativen Daten Automatisierung der Informationssammlung Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle 5

! ! Ausblick 5 Mangel an quantitativen Daten Automatisierung der Informationssammlung Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle Identifikation neuer Enzym- und Transportergene 5

! ! Ausblick 5 Mangel an quantitativen Daten Automatisierung der Informationssammlung Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle Identifikation neuer Enzym- und Transportergene Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom 5

! ! Ausblick 5 5 Mangel an quantitativen Daten Automatisierung der Informationssammlung Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle Identifikation neuer Enzym- und Transportergene Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom Simulation pathologischer Prozesse Individuelle Behandlungsmethoden (customized medicine) 5

Ausblick ! ! Mangel an quantitativen Daten Automatisierung der Informationssammlung Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle Identifikation neuer Enzym- und Transportergene Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom Simulation pathologischer Prozesse Individuelle Behandlungsmethoden (customized medicine) => Ganzheitliches Verständnis der Dynamik des zellulären Metabolismus 5

Numerische Integration Takahashi et al., 2000 3.2

Modellierung von Chromosomen und Genexpression 3.1 Takahashi et al., 1998

Human Erythrocyt