Methoden der Psychoneuroendokrinologie Universität Trier Fachbereich I: Psychologie, WS 07/08 Forschungsorientierte Vertiefung: Psychoneuroendokrinologie Dozenten: Dr. habil. Brigitte Kudielka-Wüst, Dr. habil. Stefan Wüst Referentin: Katrin Bertram 07. Dezember 2007

Gliederung I Die Provokationstests Grundlagen Insulin-Toleranz-Test Naloxon-Test CRH-Test ACTH1-24-Test Dexamethason-Test Metyrapon-Test TRH-Test GnRH-Test GHRH-Test Glucose-Test Metoclopramid- Test Kombinationstests CRH-/ AVP- Stimulationstest Dexamethason/CRH-Test, Dexamethason/AVP-Test, Dexamethason/ITT-Test Metyrapon-/CRH-Test Grundlagen Psychoneuroendokrinologie Zirkadiane Rhythmik von Hormonen Hormonmessung Speichelanalyse (Cortisol) Messungstypen basale Bedingung pharmakologische Bedingung psychosoziale Stressbedingung Das neuroendokrine System, ihre Hormone und ihre spezifischen Funktionstests HHNA HHSA HHGA HHSS HHPS

Gliederung II Methode Befunde Fazit der Forschung Durchführung Konfundierungsvariablen Testgütekriterien Befunde Depression Angststörung Schizophrenie Essstörungen Fazit der Forschung Nicht-pharmakologische Provokationstests TSST Studie Kirschbaum, Pirke & Hellhammer, 1993

Psychoneuroendokrinologie Verhalten ZNS ES Erleben Beginn um 1950 Hintergrund: Beobachtungen, dass endokrine Erkrankungen neben körperlichen auch mit klinisch manifesten psychischen Störungen einhergehen. Schwerpunkt: klinische Untersuchungen Ziel der Forschung: Identifikation biologischer Marker für psychische oder psychosomatische Störungen Forschungsgegenstand: wechselseitige Zusammenhänge zwischen Verhalten und Erleben einerseits und ZNS und ES andererseits. (Charakterisierung neuroendokriner Korrelate psychischer und psychosomatischer Störungen) Studienannahmen: starker Zusammenhang zwischen Stresserfahrungen und der Manifestation psychischer/ psychomatischer Störungen durch stress-induzierte Dysregulationen des neurendokrinen Systems vermittelt Insbesondere Untersuchungen über Veränderungen der HHNA Beitrag zu einem verbesserten Verständnis und generellen Erkenntnis der Pathophysiologie psychischer und psychosomatischer Störungen Pathophysiologie: Pathologie die Lehre von den krankhaften Veränderungen am Körper eines Lebewesens und die Physiologie die Lehre von der Funktionsweise des Körpers (gr. Physis) eines Lebewesens

Zirkadiane Rhythmik Freisetzung einiger Hormonen unterliegen zirkadianen Schwankungen und pulsatilen Sekretionen. Während des Tagesablaufs ein kontinuierlicher Abfall mit kurzen Anstiegen um die Mittagszeit Sekretionsbeginn einige Stunden nach Schlafbeginn Starke Pulse in den frühen Morgenstunden Achtung: Beeinflussung exogener synchronisierender Zeitgeber Veränderung des zirkadianen Normalprofils durch Adaptionsversuche an exogene Stimuli Hormone besitzen einen generellen Kurvenverlauf (CRH, ACTH, Cortisol) Sekretionsbeginn: nach dem Einschlafen: Tiefstand um 0Uhr Kurz vor/nach dem Aufwachen Max Anstieg Mittag: Mahlzeitbedingt Zeitgeber (Schlaf-Wach-Zyklus, Licht-Dunkelheitszyklus, soziale Interaktionen) bsp. Jet Lag (Phasenverschiebungen) Schichtarbeit: Veränderung des Schlaf-wachrythmus Den Hyppocamalen Neuronen wird die Steuerung der Zirkadianen Rythmik, der Feedbacksensitivität sowie der Stressreaktion der HHNA zugeschrieben.

Wo messen Konzentration der Hormone auf den verschiedenen neuroendokrinen Achsen Cerebrospinalflüssigkeit Blut Speichel Urin Cerebro: sehr heikel wegen Eingriff Blut: auch gebundenes Cortisol Speichel: nur freies Cortisol

Blut- vs. Speichelproben Proben in kurzen Intervallen Keine ethischen Probleme Feldstudien Ökonomie bei der Speichelprobenentnahme Unkompliziertes Speichern und Versenden der Proben Große Querschnittsstudien mit bis zu 1000 Vpn VL- Unabhängigkeit Kleine Moleküle wie Steroide aufgrund ihrer Lipophilität im Speichel Selektiver Transport bei Peptiden CRH im peripheren Blut messen, ist nicht sinnvoll Blutproben: Messung von ACTH und CRH möglich Laborintensiv, teuer Kontraproduktiv Proben können in kurzen Intervallen genommen werden Ethik: vor allem bei Kinderuntersuchungen In Feldstudien anwendbar Salivette: Watterolle-> kostengünstigst Speicherung: 4 Wochen bei Zimmertemperatur, längere Perioden bei -20°C Messungen können unabhängig vom Versuchleiter genommen werden Kontraproduktiv: Braunüle legen verursacht Cortisolproduktion, Messung ist nicht mehr natürlich

Speichelanalysen Salivacortisol- Fluoreszenzimmunoassay (FIA) Mittel: Cortisol- Biotinkonjugat, Streptavidin, fluoreszentem Europium Vorgehen: 75 μl Speichelprobe, 50 μl biotinkonjugiertes Cortisol, Antikörpern 30 Minuten Inkubationszeit auf einem Hochfrequenzschüttler 3x Waschen fluoreszierende Streptavidin- Europiumkomplexe hinzufügen 30 Minuten Inkubationszeit 6x Waschen auf Mikrotiterplatte mit Licht angeregt DELFIA Reader misst die reflektierte Lichtmenge Standardkurve: Normrelation zwischen Cortisol und Cortisol-Biotin Methodenreliabilität: alle Proben zweimal bestimmen Hoch reliables Auswertungsverfahren von Speichelcortisol (NUR ein Verfahren: andere sind Radioaktivität (jedoch teuer und gefährlich) Kompetetives (Wettbewerb) Ligandenbindungsassay -> Die, die sich nicht binden konnten haben verloren Assay= standardisierter Reaktionsablauf zum Nachweis einer Substanz mit einer spezifischen Methode. Speichelprobe durch Salivette oder eine native Speichelprobe(spucken in ein Röhrchen) Antiköpermenge ist festgelegt (antigenspezifische Cortisolantikörper, die auf speziesspezifischen Fangantikörpern/Eiweißen sitzen) 30 Minuten: (Cortisol-Biotinmoleküle und Speichelprobencortisol konkurrieren um freie Antikörper) Nicht gebundene Elemente werden herausgespült. 2. 30 Minuten: (Bindung der Europiumkomplexe mit den Cortisol-Biotinkomplexen) Durch eine Zugabe von 200 μl Enhancer Vergrößerung der Affinität von Europium an das Cortisol-Biotin Nach Fluorizieren: Cortisol- Biotin- Streptavidin- Europiumkomplexe durch Photozellen bestimmbar. Reliabilität: Minimierung der analysebedingten Fehlervarianz; , zu große Abweichung (> 15%) findet eine erneute Auswertung statt.

Basale Messung Durchführung punktueller Einzelmessungen Nachteil: starke Variabilität -> Keine eindeutige Interpretierbarkeit Probleme: - keinen Aufschluss über Integrität, Funktion/ Reaktivität und Feedbackeigenschaften der neuroendokrinen Achsen. - auffällige basale Hormonkonzentrationen nicht eindeutig bestimmbar auf welcher Achse eine Dysregulation vorliegt. Lösung: pharmakologische Tests Variabilität durch: aufgrund der pulsatilen Freisetzung der Hormone. Messungen geben keinen Aufschluss… Dysregulationsbereich: (gegenseitige Kompensierung möglich)

Die neuroendokrinen Achsen In sich geschlossene, selbstregulative Feedbacksysteme: HHNA HHSA HHGA HHSS HHPS HHNA (Nebennierenrinde) HHSA (Schilddrüse) HHGA (Gonaden-Achse) HHSS (Somatotropes System) HHPS (prolaktinerges System)

HHNA Hypothalamus- Hypophysen- Nebennierenrinden-Achse Einschätzung der Funktion durch: Insulin-Toleranz-Text /ITT Dexamethason- Suppressionstest/ DST Naloxon-Test CRH-Test ACTH1-24-Test Metyrapon-Test Hypothalamusebene: ACTH, Adrenalin, Histamin, Prolaktin stimulieren die CRH-Freisetzung GABA inhibiert diese Hypophysenebene: Adrenalin, Noradr, Oxytocin, Vasopressin stimulieren die ACTH-Sekretion NNR: ACTH stimuliert die Cortisolfreisetzung

CRH/F, ACTH CRH/F: ACTH: 41- Aminosäure langes Peptid Hypothalamushormon -> Induziert die Bildung und Ausschüttung von ACTH -> primärer Aktivator der HHNA ACTH: 39- Aminosäure langes Peptid Hypophysen-Vorderlappen-Hormon -> Induziert die Bildung und Ausschüttung von Glukokortikoiden (Adenohypophyse) GLuc.(Cortisol)

Cortisol Steroidhormon der NNR Hochlipophiles Molekül Eigenschaften: Im Blut: Starke Bindung an CBG, SHBG, Albumin, Erythrozyten (95%) und freies Cortisol Im Speichel: nur freies Cortisol, 50% geringere Werte-> 11- β-HSD allgemeine Funktion: Metabolismusregulation Elektrolythaushalt Lipidmetabolismus Immunsystemregulation ZNS Lipophilität-> ohne ATP in die Drüsenendstückzellen und anschließend in die Speichelflüssigkeit diffundierbar CBG: Corticosteroid-bining-globulin (nur freies Cortisol existiert im Speichel-> ist das einzig aktive!!! Gebundene sind inaktiv (Cortisol-Abbau-Enzym) 50% niedrigere Cortisolwerte als im Blut durch eine erhöhte Konzentration von 11-β- Hydroxysteriod- Dehydrogenase Metablolismus: Kohlenhydratstoffwechsel (Glucogenese+,Insulinsensitivität-), Proteinmetabolismus (Abbau von Eiweißvorräten), Enzym: 11-β- Hydroxysteriod- Dehydrogenase

Insulin 51 Aminosäure langes Peptidhormon Bauchspeicheldrüsenhormon -> Regelung der Glucosekonzentration im Blut. -> hemmt den Fettstoffwechsel (Lipolyse) -> Förderung des Zellwachstums -> Einfluss auf den Aminosäurestoffwechsel -> Einfluss auf den Kaliumhaushalt Aufbau: in zwei Ketten angeordnet, die durch Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind. Funktion: (kann als einziges Hormon den Spiegel senken.)

ITT/ Insulin-Toleranz-Test Ermöglicht: Einschätzung der zentralen und endokrinen Reaktivität auf einen physiologischen Stressor -> Testet den ganzen HHNA- Verlaufsprozess Verlauf: Durchführungszeitraum: vormittags, nüchterner Zustand des Pbn, sowie Bettruhe Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Verabreichung von 0.1-0.15 IE/kg Insulin Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme über einen 2 h Zeitraum im 10-30-minütigem Intervall Resultate: - Abfall des Blutzuckerspiegels auf 40 mg/dl - Anstieg von ACTH und Cortisol, Prolaktin und GH Nebenwirkung: Hypoglykämie, hypoglykämischer Schock Insulin (50%-Dextrose bereithalten zur intravenösen Verabreichung) Anwendung bei HHNA,HHSS,HHPS NICHT bei HHSA und HHGA ÜBERGEORDNETE ZENTRALE DYSREGULATION

Naloxon Opiatantagonist -> wirkt an allen Opioidrezeptoren und hebt die Wirkung von Opiaten auf. Opiate: (tragen zur Schmerzunterdrückung bei)

Naloxon-Test Ermöglicht: Beurteilung des zentralen opiodergen Systems und der Regulation der endogenen CRH-Freisetzung Verlauf: Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Intravenöse Verabreichung von 125 μg/kg Naloxon über eine Minute hinweg Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme über einen 2 h Zeitraum im 15-minütigem Intervall Resultat: - Anstieg von ACTH, Cortisol Nebenwirkung: keine hochdosiertem Opiatantagonisten Naloxon Parvozelluär: unterschiedliche Verarbeitung der Bewegung- und Farbinformation (Das was Opiate anrichten)

CRH-Test Ermöglicht: Einschätzung der hypohysären und der adrenalen Reaktivität. (klärt bspw. Ursachen eines Glukokortikoidüberschusses und einer NNR-Insuffizienz) Verlauf: Durchführungszeitraum: später Nachmittag, liegende Position des Probanden Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte in einem 30-minütigen Intervall Verabreichung von 1μg/kg oCRH/100μg hCRH Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme zu den Zeitpunkten 5, 15, 30, 60, 90, 120 Min Resultat: - Anstieg von ACTH und Cortisol Nebenwirkung: Wärmegefühl, Engegefühl, Tachykardie Kurzatmigkeit, metallische Geschmackssensationen, kurzfristige Kältegefühl, Anstieg von Atem- und Pulsfrequenz, leichter Blutdruckabfall Cushing-Syndroms Gluco-Überschuss; NNR-Versagens Später Nachmittag weil: (endogene HHNA-Aktivität ist niedrig) Ovines CRH (längere Wirksamkeit)-> bindet nicht an CRH-Bindungsproteinen (in USA angewandt, D verboten) Humanes CRH (Menschliches)-> in d genutzt Mittlere Ebenenfunktionen werden betrachtet

ACTH1-24 24- Aminosäure langes Peptid künstlich hergestellt Synonym: Synacthen

ACTH1-24-Test Ermöglicht: Beurteilung der Reaktivität und maximalen Stimulierbarkeit der NNR (klärt bspw. Ursachen eines Glukokortikoidüberschusses und einer NNR-Insuffizienz) Verlauf: Durchführungszeitraum: vormittags, nüchterner Zustand des Pbn, Bettruhe Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Intramuskuläre/ intravenöse Verabreichung von 250 μg ACTH1-24 Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme zu den Zeitpunkten 30, 60, 90, 120, 150 und 180 Min. Resultat: - Anstieg von ACTH und Cortisol Nebenwirkung: keine Unterste Ebenenfunktion wird betrachtet

Dexamethason künstliches Glukokortikoid -> entzündungshemmend und dämpfend auf das Immunsystem, -> Feedbackwirkung: reduziert die Cortisolfreisetzung

DST / Dexamethason- Suppressionstest Ermöglicht: Beurteilung der Feedback-Sensitivität der HHNA -> klärt die Entstehung + Ursachen eines Glukokortikoidüberschusses Verlauf: Durchführungszeitraum: im Schnelltest über Nacht, Einnahme um 23 Uhr Orale Verabreichung von 2, 1,0.5 ,0.25 mg Dex. Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme am Folgetag um 8 Uhr und um 16 Uhr. Resultat: - Abfall von ACTH und Cortisol Nebenwirkung: keine Anmerkung: Dexamethason difundiert kaum durch die Bluthirnschranke und wirkt damit kaum auf den Hypothalamus ein, sondern hat eine ausgiebige Wirkung auf die Hypophyse. Rückkopplung wird betrachtet -> testet die Sensitivität der Glucocorticoid-Rezeptoren der Hypophyse Verschiedene Dosisgabe durch: erhöhter Feedback-Sensitivitätserkennung bei Probanden (???) Dosis verringern - Suppression der ACTH- und Cortisolfreisetzung - Hemmung-> bei normgerechter Cortisolsuppression: Anmerkung: interindividuelle Feedback- Sensitivität und ACTH-Suppressionsausmaß beachten, um Konfundierungen durch veränderte Reaktivität der NNR für ACTH zu vermeiden

Metyrapon 11-β-Hydroxylase-Hemmer -> Blockade der enzymatischen Umwandlung des Vorläufermoleküls 11-Desoxycortisol in Cortisol in der NNR -> schwach hemmende Wirkung auf die ACTH-Freisetzung -> hemmt die Biosynthese von Aldosteron

Metyrapon- Test Ermöglicht: Beurteilung der Feedbackwirkung auf die gesamte HHNA -> testet die Kombination der Hormonhöhe mit der resultierende Feedbackhemmung der HHNA Verlauf: Durchführungszeitraum: Schnelltest über Nacht Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Orale Verabreichung von 3 g Metyrapon um 23h Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme am nächsten Morgen um 7h Resultat: - Anstieg von ACTH, 11-Desoxycortisol - Abfall von Cortisol auf null Nebenwirkung: Magen- Darm- Beschwerden, Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit, Blutdruckabfall und allergische Hautreaktionen Adrenalektomie: chirurgische Entfernung der Nebenniere (Ausbleiben der Feedbackschleife des Cortisols-> Bleibende HHNA- Aktivität) Rückkopplungsfunktion wird betrachtet

HHSA Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Einschätzung der Funktion durch: basale TSH-, T3- und T4- Messungen TRH-Stimulationstest Abbildung 1:Schematische Darstellung der Regulation der Hormonsekretion der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse. TRH=Thyreotropin-releasinghormone, TSH=Thyreotropin, T4= Thyroxin, T3= Trijodthyronin, rT3=reverse T3

TRH, TSH, T3 und T4 TRH: TSH: T3+T4: Hypothalamus-Releasing-Hormon (Protein) -> Induziert die Ausschüttung von TSH TSH: Hypophysenvorderlappenhormon -> Induziert die Ausschüttung von T3 und T4 T3+T4: Schilddrüsenhormone (Aminhormon) -> Steigerung des zellulären Energiestoffwechsels, der Insulin- und GH-Freisetzung

TRH-Stimulationstest Ermöglicht: Funktionseinschätzung des HHSA, Beurteilung der hypophysären Reaktivität für TRH und der Reaktivität der Schilddrüse für endogenes TSH Verlauf: Durchführungszeitraum: vormittags, im nüchternen Zustand des Pbn, Bettruhe Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Orale/ intravenöse/ intramuskuläre/ subkutane Verabreichung von 200-400 μg TRH Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme nach 30 und 60 Min. Resultat: - Anstieg von TSH, T3, T4, PRL Nebenwirkung: Wärmegefühl, Parästhesien, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Blutdruckanstieg, Tachykardie, vereinzelt Krampf- und Asthmaanfälle Subkutane: „unter der Haut“ Parästhesien:Fehlwahrnehmung, Sensibilitätsstörung der Nerven (Kribeln) Tachykardie: Schnellherzigkeit, ist eine anhaltende Pulsbeschleunigung Nebenwirkungen: (teils Symptomatiken der Panikattacken des DSM) Anmerkung: Starke intra- und interindividuelle Varianz

HHGA Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse Erklärung der Funktion: Naloxon-Test GnRH-Stimulationstest Naloxon- Test hier sinnvoll (durch den inhibitorischen opioidergen Tonus auf die hypothalamische GnRH-Freisetzung)

GnRH, LH, FSH, Geschlechtshormone Hypothalamus- Releasinghormon (Protein) -> Induziert die Bildung und Ausschüttung von LH + FSH LH: Hypophysenhormon (Protein) -> Induziert die Bildung und Ausschüttung von Androgenen und Östrogenen FSH: -> Induziert die Keimzellenreifung Geschlechtshormone: Steroidhormone der Gonaden Testosteron, Östrogen, Progesteron

GnRH-Stimulationstest Ermöglicht: Einschätzung einer hypophysären-gonadalen Funktion, Beurteilung der Reaktivität der gonadotropen Hypophysenzellen für GnRH. Verlauf: Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Intravenöse Verabreichung von 50-100 μg GnRH Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme in einem 15-minütigem Intervall Resultat: - Anstieg von LH und FSH - Anstieg von Sexualsteroide in den Gonaden Nebenwirkung: Kopfschmerzen, Benommenheit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Wärmegefühl Anmerkungen: bei Frauen in der frühen Folikelphase durchführen (gesteigerter mitzyklischer Gonadotropin-Reaktionen)

HHSS Hypothalamisch- Hypophysäres-Somatotropes- System Einschätzung der Funktion durch: ITT Clonidin-Test GHRH-Stimulationstest Glucose- Suppressionstest

GHRH, GH GHRH: 44- Aminosäure langes Peptid Hypothalamus- Releasinghormon -> induziert die Bildung und Ausschüttung von GH GH: 191- Aminosäure langes Peptid Hypophysenvorderlappenhormon -> Funktion: primäres Knochenwachstum und Zelldifferenzierung

Clonidin Arzneistoff aus der chemischen Gruppe der Imidazoline -> Senkung des Blutdruckes, der Herzfrequenz, -> Dämpfung von Entzugserscheinungen, -> Schmerzlinderung Imidazoline: Strukturähnlichkeit

Clonidin- Test Ermöglicht: Beurteilung der adrenergen Kontrolle und der hypothalamischen Regulation des HHSS Verlauf: Durchführungszeitraum: vormittags, nüchterner Zustand des Pbn, Bettruhe Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Intravenöse Verabreichung von 0.15 mg/m² Clonidin, orale Verabreichung von 100-200 μg Clonidin Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme über 2h in 10-30-minütigem Intervall Resultat: - GHRH-Freisetzung+ Hemmung des GHIH - Anstieg von GH Nebenwirkung: Benommenheit, markant Blutdruckabfälle Zeitangaben immer ab Injektion/Einnahme der Substanz berechnet Anmerkung: sehr starke intra- und interindividuelle Variabilität -> Test wird nicht empfohlen

GHRH-Test Ermöglicht: Einschätzung der Reaktivität der somatotropen Hypophysenzelle Verlauf: Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Intravenöse Verabreichung von 1-5 μg/kg GHRH Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme nach 15, 30, 60 und 90 Minuten Resultat: - Anstieg von GH Nebenwirkung: vereinzelt Wärmegefühle, gestörte Geschmacks- und Geruchsempfindungen, Kopfschmerzen, Blässe Somatotrop: den körper beeinflussend Anmerkung: starke interindividuelle Variation der GH- Reaktion

Glucose ein Einfachzucker (Monosaccharid) und gehört damit zu den Kohlenhydraten. -> Ausgangsstoff zur Produktion von Vitamin C -> füllt den Glykogen- Speicher des Körpers wieder auf

Glucose-Suppressionstest Ermöglicht: Einschätzung der Feedback-Sensitivität des HHSS Verlauf: Durchführungszeitraum: vormittags, nüchterner Zustand des Pbn, Bettruhe Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Orale Verabreichung von 100 g gelöster Glukose Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme nach 30, 60, 90 Minuten Resultat: - Freisetzung der GHIH - Erhöhung des Blutzuckerspiegels - Abfall von GH Nebenwirkung: keine Somatotropin(STH): Zellteilungstimulation=> GH???

HHPS Hypothalamisch-Hypophysäres-Prolaktinerges System Einschätzung der Funktion durch: ITT TRH-Stimulationstest Metoclopramid-Test

Prolaktin Synonyme: LTH, Laktotropin Hypophysenvorderlappenhormon -> Funktion: Wachstum der Brustdrüse im Verlauf der Schwangerschaft und für die Milchsekretion (Laktation) während der Stillzeit

Metoclopramid ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antiemetika. Dopamin-Rezeptorantagonisten -> Besserung von Bewegungsstörungen im oberen Magen-Darm-Trakt, -> Linderung von Übelkeit und Erbrechen -> Förderung der Aufnahmefähigkeit des Körpers für andere Wirkstoffe

Metoclopramid- Test Ermöglicht: Beurteilung des zentralen dopaminergen Sytsems und der endogenen PRL-Reserve Verlauf: Braunüle setzten Zwei Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Intravenöse Verabreichung von 10mg Metoclopramid Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme nach 30 Minuten Resultat: - PRL- Anstieg Nebenwirkung: Durchfall, Müdigkeit, Benommenheit, extrapyramidale und kardiovaskuläre Störungen => Peak bei 200 ng/ml latente Hyperprolaktinämie, ab 300 ng/ml eine manifeste Hyperprolaktinämie) extrapyramidale Störung: Bewegungsstörung Anmerkung: Variation der Resultate aufgrund des Menstruationszyklus -> Testzeitpunkt in der Zyklusphase

Kombinationstests CRH-/ AVP- Stimulationstest Dexamethason/CRH-Test, Dexamethason/AVP-Test, Dexamethason/ITT-Test Metyrapon-/CRH-Test

CRH-/ AVP- Stimulationstest Ermöglicht: Beurteilung der Reaktivität der kortikotropen Hypophysenzellen auf den kombinierten Releasingfaktor Verlauf: Durchführungszeitraum: später Nachmittag Anlegen einer Braunüle Blutprobenentnahme zur Bestimmung der basalen Hormonwerte Intravenöse Verabreichung von 100 μg CRH und 0.3 IE AVP oder Intramuskuläre Verabreichung von 100 μg CRH und 3-5 IE AVP Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme nach 15, 30, 45, 60, 90, 120 Min. Resultat: - Anstieg von ACTH, Cortisol Nebenwirkung: Wärmegefühl, Engegefühl, Tachykardie Kurzatmigkeit, metallische Geschmackssensationen, kurzfristige Kältegefühl, Anstieg von Atem- und Pulsfrequenz, leichter Blutdruckabfall Durchführungszeitraum: später Nachmittag (analog zum CRH-Test) (welcher unter Stressbedingungen tatsächlich freigesetzt wird und stimuliert damit die natürliche hypophysäre Stressreaktion.) CRH und AVP/Vasopressin werden simultan freigegeben bei Stressbedingungen Resultate und Nebenwirkungen sind gleich!!! (mit höheren Konzentrations- und Peakwerten als bei CRH-Test)

Dexamethason/CRH-Test/AVP-Test/ ITT-Test Ermöglicht: Aufschluss, ob die zusätzliche Verabreichung von Releasingfaktoren die Aufhebung einer Suppression bewirken kann. Verlauf: Durchführungszeitraum: Einnahme um 23 Uhr Orale Verabreichung von 1.5 mg Dexamethason Am nächsten Tag um 15h der CRH-Test Bestimmung der Hormonantwort durch Blutabnahme von 14-18 Uhr in einem 15-minütigen Intervall. Resultat: - keine Aufhebung der Dexamethason- induzierten Cortisolsuppression durch CRH - bei AVP oder ITT: eine Aufhebung der Cortisolsuppression Nebenwirkung: nicht genannt Resultate: => AVP und andere ACTH-Releasingfaktoren weisen auf eine Verursachung einer Nonsuprression hin. CRH und AVP nachmittags ITT wird doch morgens durchgeführt, wie das???

Metyrapon-/CRH-Test Ermöglicht: Beurteilung der Mechanismen, welche an der dysregulierten ACTH-Reaktion im CRH-Stimulationstest beteiligt sind. Verlauf: Durchführungszeitraum: am Abend 30 mg/kg, 3 g Metyrapon Am Folgetag der CRH-Test durchgeführt Resultat: eine ACTH- und 11-Desoxycortisolreaktion induziert Ausschaltung peripherer Feedbackwirkung -> Cortisolabfall auf null Nebenwirkungen: nicht genannt CRH-Test unterdrückt eine ACTH-Reaktion Metyrapon= Cortisolsyntheseblocker nur Metyrapon wirkt schwach hemmend auf ACTH wirkt, kein Cortisol mehr produziert

Methode Interpretierbarkeit der Ergebnisse durch: sachgemäße Durchführung des Tests Kontrolle möglicher Konfundierungsvariablen Berücksichtigung der Testqualitäten hinsichtlich der klassischen Testgütekriterien

Durchführungshinweise Adäquates klinisches Setting Pdn mehrere Stunden vor Testbeginn einbestellen Pdn sollten möglichst unter ruhigen Bedingungen im Sitzen/ Liegen die serielle Blutabnahme bekommen Braunüle 30-60Minuten vor Testbeginn Verabreichung und Lagerung Nutzung eines Assays Assay= standardisierter Reaktionsablauf zum Nachweis einer Substanz mit einer spezifischen Methode 2. (testabhängig/ITT) 4. (stressinduzierter Hormonanstieg durch Mehrfachstechung vermeiden) 5. (Hormonabhängig) 6. (Vergleichsproben aus einer Studie simultan analysieren)

Konfundierungsvariablen Homogenität der Untersuchungspopulation Standardisierung der äußeren Bedingungen SV: Alter, Geschlecht, Ethnizität -> Gleichverteilung in EG/KG Gewicht -> gewichtsrelativierte Dosen Schlafdauer, Nahrungseinnahme, emotionaler Stress, Rauchen, Alkohol, Drogeneinnahme, Leistungssport -> Konstanthaltung im klinischen Setting medizinische Grundkrankheiten, metabolische Störungen, Medikamenteneinnahme, Drogen- und Alkoholmissbrauch -> aus der Untersuchung ausgeschlossen Individuelle Unterschiede -> Placebokontrollgruppe Frauen -> Kontrolle der Zyklusphasen, Messung der Östradiol- und Progesteronkonzentration, Einnahme oraler Kontrazeptiva Individuelle Unterschiede (psychische Reaktionen auf die Testsituation, unterschiedliche Hormonbasalwerte) Angst vor Spritzen (Fachbegriff: )

„Das Problem Frau“ Starker Einfluss der Geschlechtshormone aufgrund des Menstruationszyklus Follikelphase stärkere Cortisolsuppression durch die Dexamethasongabe bei depressiven Frauen (Tandon et al., 1991) unveränderte/ erhöhte TSH-Reaktionen im TRH-Test (Leibenluft, Fiero & Rubinow, 1994) Höhere GH-Konzentration in der Follikelphase (Besset, 1980) Lutealphase gleichbleibende/erhöhte basale Hormonkonzentration bezüglich der HHSA (Leibenluft, Fiero & Rubinow, 1994) Höhere PRL-Reaktion im TRH-Stimulationstest (Boyd & Sanchez-Franco, 1976) Selbstkritisierend 2.Phase: erhöhter Cortisolspiegel

Testgütekriterien Objektivität: Biologische Messung unterliegen keiner subjektiven Verfälschungstendenzen Re-Test-Reliabilität: ITT: Cortisolantwort -> stabile Werte (Variation 10%) GH-Antwort-> m=41% Varianz, w= 104% ACTH1-24-Test: Cortisolantwort-> stabile Werte (Variation 12%) CRH-Test: Cortisolantwort -> stabile Werte (r =.63) ACTH-Antwort -> unzufriedenstellende Reliabilität TRH-Test: TSH-Antwort Variation 1.1-68%-> instabile Werte Clonidin-, GHRH-Test: niedrige Reliabilitätswerte auf GH-Antwort Validität: Vergleich mit Placebokontrollgruppe Vergleich mit anderen Provokationstest Evaluation der Sensitivtät und Spezifität eines Test für eine jeweilige Störung Verfälschungen: absichtlich (warum??) unabsichtlich (hohe Standardisierung nicht möglich)

Befund I: Depression -> Hyperaktivität der HHNA bei depressiven Patienten Ursachen: erhöhte CRH-Freisetzung (Hypersekretion), Verminderte CRH-Rezeptoren im frontalen Kortex, gestörte Feedbackhemmung der HHNA Tests: CRH-Test: unterdrückter Anstieg der ACTH-Freisetzung, normale Cortisolreaktion Metyrapon/CRH-Test: Normalisierung der verminderten ACTH-Reaktion bei Depressiven. ACTH1-24-Test: gesteigerte Cortisolausschüttung DST: Nonsuppression der Cortisolfreisetzung DST/CRH-Test: eine CRH-induzierte Aufhebung der Cortisolsuppression TRH-Test: uneinheitliche Befunde der PRL-Reaktion Hypersekretion und Feedbackstörung: für zahlreiche Depressionssymptome verantwortlich Antidepressiva bewirken eine Normalisierung der CRH-Sekretion durch CRH- Senkung.

Befund II: Angststörung Panikstörung, Phobie, Zwangsstörung, PTBS -> zentrale Dysregulation und Anpassung der hypophysären CRH-Rezeptoren Tests: CRH-Test: unterdrückte/erhöhte ACTH-Reaktion, unveränderte Cortisolausgangswerte DST: normale Suppression der Cortisolfreisetzung DST/CRH-Test: CRH-induzierte Aufhebung der Cortisolsuppression TRH-Test: normale TSH-Reaktion DST: Nonsuppression der Cortisolfreisetzung GHRH-Test: unterdrückte GH-Reaktion Clonidin-Test: normale GH-Reaktion Befunde sind vom Störungsbild abhängig

Befund III: Schizophrenie -> Hypersensibilität zentraler Dopamin-Rezeptoren. Veränderung der HHNA- Funktion Uneinheitliche Befunde durch Heterogenität des Störungsbildes Tests: ITT- und CRH-Tests: unauffällige und normale basale ACTH- und Cortisolreaktionen DST: vermehrtes Auftreten einer Cortisolsuppression DST/CRH-Test: Aufhebung der Cortisolsuppression nach CRH-Gabe TRH-Test: normale und unterdrückte TSH-Reaktionen, normale PRL-Reaktion GHRH-Test: normale GH-Reaktionen ITT-Test: normal Anstieg! TRH-Test: auch eigentlich Anstieg GHRH-Test: auch Anstieg

Befund IV: Essstörungen Bulimie, Anorexia -> basaler Hypercortisolismus durch gestörten Feedbackmechanismus Tests: CRH-Test: unterdrückte ACTH-, normale Crotisolreaktion Naloxon-Test: verminderte Hormonreaktion DST: ausgeprägte Nonsuppression der Cortisolfreisetzung TRH-Test: normgerechter TSH-Anstieg GnRH-Test: reduzierte Gonadotropin-Reaktion Hypocorticolismus: Mangel an immunkontrolliereten Eigenschaften des Cortisols

Fazit Psychoneuroendokrinologische Forschungen tragen wesentlich zu unserem Verständnis der Pathophysiologie psychischer Störungen bei. Methoden dienen zur dynamischen Einschätzung des neuroendokrinen Systems. Künftige Studien sollten sich noch spezifizieren, Konfundierungsvariablen stärker kontrollieren oder gar eliminieren, alle Regulationsebenen näher beleuchten…

Psychosoziale Stressinduktion Nicht-pharmakologische Verfahren: Kriterien: Empfundene Unkontrollierbarkeit der Pbn Soziale Beurteilung der Pbn Beispiel: TSST Kriterien sind wichtig, damit die Stressinduktion funktioniert

Der TSST Nicht pharmakologisches Verfahren der Stressinduktion Prozedur: Nach dem Ankommen des Pbn im Labor, warten sie in einem Raum A. (basale Hormonwertmessung) Pbn wird in Raum B geführt und bekommt eine Einweisung in seine Aufgaben. 1. Aufgabe: Bewerbungsgesprächsimulation mit einer 10-minütigen Vorbereitungszeit in Raum A und einer anschließenden 5-minütigen freien Rede in Raum B vor dem Publikum. 2. Aufgabe: Kopfrechnen in der in 5-Minuten von 1022 in 13er-Schritten, so schnell und fehlerfrei wie möglich, Rückwärtszählen. Pbn wird in Raum A zurückgeführt und aufgeklärt. Abschließend werden in einem Zeitraum von 30-70 Minuten die Hormonwerte gemessen. Standardisiertes Verhalten: hat der Proband noch einige Zeit, weist ein Manager daraufhin: Sie haben noch einige Minuten, bitte fahren sie fort.“ Hat er noch wenige Sekunden bleibt der Manager diese über ruhig. Der VEruschleiter führt ihn immer von einem Raum zum anderen Aufklärung: über die eigentlichen Ziele der Studie und dass weder Aufgenommen noch Aufgezeichnet wurde.

Studie Kirschbaum, Pirke, Hellhammer, 1993 5 Studien: 1.(N=20m), 2.(N=48), 3.(N=50), 4.(N=37), 5.(N=11) Alter 15-33 Jahren 4 Studien: Studenten der Uni Trier mit Bezahlung 1 Studie: nicht-akademische Freiwillige ohne Bezahlung Kontrolle von SV TSST: 9-13Uhr oder 16-19Uhr KG: Studie 1 Cortisolmessung: FIA ACTH,GH,PLC: handelsübliche Assays Herzrate: Durchschnittliche Herzrate in einem 1-minütigem Intervall Statistische Methode: ANOVA mit Messwiederholung; Endokrine- und Herzratenantworten korreliert durch Pearson‘s Korrelationkoeffizient Speichelprobe mit einer Salivette (großes Watterolle) (bekamen einen Venenkatheter, Blutabnahme und Speichelprobe wurden entnommen,Kochsalzlösung, keinen TSST, ACTH, GH, Prolactin und Cortisolmessungen wurden gemessen)

Ergebnisse Alle Hormone erreichten einen signifikanten Anstieg beim induzieren eines physiologischen Stressors Speichelcortisolantwort durch den TSST stiegen von 4-9 nmol/l auf 5.3-8.2 nmol/l Herzrate stieg ebenfalls signifikant unter der TSST- Stimulation an. ABER: Herzratenantwort und Endokrine- Antwort waren nicht signifikant miteinander korreliert! (zeitlich eher. HrzR: 10-20Minuten Peak; EndR: 30-40Minuten Peak)

Schlussfolgerung TSST hat einen tiefgründigen Effekt auf die Ausschüttung von ACTH, GH, PLC, Blut- und Speichelcortisol. Geschlechtsunterschiede: Männer hatten eine höhere Cortisolantwort beim TSST Genetischer Faktor: Höhere Ähnlichkeit von Cortisolwerten bei eineiigen Zwillingen verglichen mit zweieiigen Zwillingen Drittvariablen: Raucher zeigten eine niedrigere Cortisolantwort auf den TSST als Nicht-Raucher (Kirschbaum, Strasburger, Langkrär, 1993) Persönlichkeitseigenschaften: Keine signifikanten Korrelationen von Cortisol- und Persönlichkeitswerten. (Kirschbaum, Bartussek, Strasburger, 1992) => Künftige Studien: Einsatz in klinischen Stichproben näher und spezifischer erforschen. (2-4facher Anstieg im Speichelcortisol)

Literaturverzeichnis Heim, C., & Ehlert, U. (1999). Pharmakologische Provokationstests zur Einschätzung der neuroendokrinen Funktion, pp. 307-359. In „Enzyklopädie der Psychologie. Biologische Psychologie, Band 3: Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie“ (Kirschbaum,C. & Hellhammer, D., Hrsg.), Vol. 3. Göttingen: Hogrefe Kirschbaum, C., Hellhammer, D. (1994). Salivary Cortisol, pp. 379-383. In „Encyclopledia of Stress, 2nd edition (Fink,G., Hrsg. 2007). Oxford/UK: Elsevier Inc. Kudielka, B.(2000). Empirische Untersuchungen zur Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse: Der Einfluss von Lebensalter, Geschlecht und Sexualsteroiden auf die Stressreaktion, 1.Auflage. Göttingen: Cuvillier Verlag Kirschbaum, C., Hellhammer, D. (1996). Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse, pp. 79-125. In „Sonderdruck aus Enzyklopädie der Psychologie. Themenbereich C: Theorie und Forschung. Biologische Psychologie, Band 3: Psychoneuroendokrinologie und Psychoimmunologie“ (Kirschbaum, C & Hellhammer, D., Hrsg.), Serie 1. Göttingen: Hogrefe Birbaumer, Schmidt.(2006). Biologische Psychologie, 6.Auflage. Heidelberg: Springer Medizin Verlag. Kirschbaum, C., Pirke, K.-M., Hellhammer, D.(1993). The ‘Trier Social Stress Test‘ - A Tool for Investigating Psychobiological Stress Responses in a Laboratory Setting, pp- 76-81. Basel: S. Karger AG.

Literaturverzeichnis Internet: http://de.wikipedia.org/wiki/Portal:Psychologie, Stand: 28.11.07 http://ntbiouser.unibe.ch/Trachsel/teaching/Hormone/Hormone.htm, Stand: 28.11.07 http://www.biologie-online.eu/verhaltensbiologie/endokrinologische-ethologie.php, Stand: 28.11.07 http://www.diavet.ch/d/publikationen/detail.php?NewsId=54, Stand: 28.11.07 http://faculty.clintoncc.suny.edu/faculty/Michael.Gregory/files/Bio%20102/Bio%20102%20lectures/Endocrine%20System/endocrin.htm, Stand: 28.11.07 http://www.bioc.unizh.ch/bipweb/lexikon/metaboliten/cortisol/cortisol.html, Stand: 29.11.07 http://flexikon.doccheck.com/GHRH, Stand: 3.12.07 http://www.med4you.at/laborbefunde/lbef3/lbef_glukokortikoide.htm#LABORTESTS, Stand: 4.12.07

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