MORBUS PARKINSON – DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

Vorwort Autor: PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich Letzte Aktualisierung: Januar 2012 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

Inhalt Einleitung Seite 06 Kleine Basalganglien-Physiologie 08 Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14 Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16 Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21 Referenzen 35 DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

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1. Einleitung Einleitung Alltägliches Problem des behandelnden Neurologen beim Parkinson-Patienten: Levodopa ist nach wie vor die wirksamste und gut verträgliche Behandlung [Miyasaki et al., 2002; Rascol et al., 2002] ist jedoch assoziiert mit dem Auftreten von motorischen Komplikationen Motorische Komplikationen beinhalten motorische Fluktuationen und verschiedene Arten der Dyskinesie [Luquin et al., 1992; Marconi et al., 1994] treten pro Jahr in ca. 10% der Patienten unter Levodopa-Therapie auf [Marsden et al., 1977; Marsden, 1994] sind wahrscheinlich (teils) assoziiert mit der pulsatilen Stimulation von striatalen Dopaminrezeptoren DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

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Kleine Basalganglien-Physiologie Darstellung des direkten und des indirekten striatopallidalen Basalganglien-Pfads. Dopamin inhibiert (via D2-Rezeptoren) exzitiert (via D1-Rezeptoren) die striatopallidale Aktivität. DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 8

Kleine Basalganglien-Physiologie (in Wahrheit ist jedoch wie immer alles viel komplexer) Legende: Das moderne Paradigma des Basalganglien-Netzwerks SMA = supplementär-motorisches Areal GPe = Globus pallidus pars externa Gpi = Globus pallidus pars interna CM-PF = centromedianer parafaszikulärer Nukleus STN = Nucleus subthalamicus SNc = Substantia nigra pars compacta VL = ventrolateraler Nucleus des Thalamus Diese Skizze zeigt die Komplexität der Basalgangliennetzwerke auf. Zahlreiche feedback- und feedforward-loops sind ersichtlich. Es ist zu beachten, dass die dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta ausser dem Striatum noch weitere Komponenten der Basalganglien innervieren. [Obeso et al., 2000; Olanow et al., 2006] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 9

Kleine Basalganglien-Physiologie Dopaminerge Zellen zeigen verschiedene Muster der Aktivität: Die tief-frequente tonische Aktivität (tonic firing, 3-6 Hz), unabhängig von Bewegungen, ist der Normalzustand. Bursts von hochfrequenter phasischer Aktivität (phasic firing) können z.B. bei Exposition gegenüber neuen Stimuli auftreten. [Schultz, 1998; Schultz, 1994] Die stabile Reuptake-Funktion der Dopamin-Transporter führt zu einer zusätzlichen Stabilisierung der striatalen Dopamin-Konzentration. [Grace, 1991; Floresco et al., 2003] Konstante synaptische und extrasynaptische Dopamin-Konzentration [Abercrombie et al., 1990; Venton et al., 2004] Striatale Dopamin-Rezeptoren sind kontinuierlich Dopamin-exponiert Essentiell für die normale Basalganglien-Funktion DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 10

Kleine Basalganglien-Physiologie Tierversuche zeigen [Bamford et al., 2004]: Dopamin kann kortikostriatale Afferenten sowohl stimulieren als auch supprimieren. Die glutamaterge Ausschüttung von weniger aktiven kortikostriatalen Afferenten wurde in dieser Studie supprimiert. Die glutamaterge Ausschüttung von aktiveren Afferenten jedoch potenziert.  Wenn viele kortikale Afferenzen auf einem striatalen Neuron konvergieren, werden die kräftigeren Afferenzen unterstützt und die schwächeren inhibiert. Dieser Mechanismus könnte ausschlaggebend sein für die Unterstützung einer gewünschten Bewegung oder Aktion, und für die Minimierung von Interferenzen konfliktträchtiger neuronaler Aktivität. DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 11

Kleine Basalganglien-Physiologie Zusammenfassend: Dopamin spielt eine wichtige Rolle in der Erhaltung der Stabilität des Basalganglien- Netzwerkes und ist essentiell für die Selektion und die Prozessierung der neuronalen Aktivität, welche für normale Bewegungen notwendig ist. [Obeso et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 12

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Kleine Basalganglien-Pathophysiologie Morbus Parkinson: Verlust von dopaminergen nigralen Neuronen führt zu verminderter Modulation der kortikostriatalen Aktivität. Die Stabilität im Basalganglien-Netzwerk nimmt ab. Zu Beginn der Erkrankung kann das striatale dopaminerge Defizit durch eine Down- Regulation des Dopamin-Transporters, durch erhöhte postsynaptische Rezeptoren-Sensitivität und durch veränderte Aktivität in andere Basalganglien-Kernen kompensiert werden.  Mit der Zeit versagen diese Kompensationsmechanismen, die Fähigkeit der Basalganglien zur Selektion und Erleichterung normaler Bewegungen nimmt ab. [Obeso et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 14

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Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation Dopaminerge Behandlung des Morbus Parkinson: Die Behandlung mit oralem Levodopa stellt die normale Basalganglienfunktion NICHT wieder her: Ausgeprägte unkontrollierte Schwankungen der striatalen Dopamin-Konzentration  Dopamin-Rezeptoren sind nicht mehr kontinuierlichen Spiegeln ausgesetzt, sondern abnorm hohen und tiefen Dopamin-Konzentrationen Zusätzliche Destabilisierung der ohnehin schon instabilen Basalganglien [Obeso et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 16

Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation In dieser Arbeit in einem Parkinson-Affen-Modell zeigen Heimer und Kollegen, dass die Behandlung mit kurzwirksamem Levodopa zu einer pathologischen Aktivität in den Basalganglien, insbesondere im Globus pallidus, führt. DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 17

Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation Diskontinuierliche Stimulation mit Apomorphin, einem Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten mit sehr kurzer Halbwertszeit, führt im Parkinson-Affen-Modell rasch zu Dyskinesien, im Gegensatz zur kontinuierlichen Stimulation mit Apomorphin. Legende: Plasmaspiegel bei insgesamt 7 MPTP-Affen, welche Apomorphin s.c. injiziert erhielten, und bei solchen mit implantierter Apomorphin-Pumpe. Diejenigen Affen mit Injektionen entwickelten schwere Dyskinesien innert 7-10 Tagen, jene mit der Pumpe blieben frei von motorischen Fluktuationen während bis zu 6 Monaten. [Bibbiani et al., 2005] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 18

Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation Die diskontinuierliche dopaminerge Stimulation in Assoziation mit der Entwicklung von Dyskinesien geht im Tiermodell einher mit der veränderten Expression von verschiedenen Genen und Proteinen inklusive cFos deltaFosB preproenkephalin (bestätigt in postmortem-Hirnen von Parkinson-Patienten) preprodynorphin junB CdK5 ERK1/2 DARP32 D1-Signal-Proteine [Morissette et. Al, 1997; Aubert et al., 2005; Calon et al., 1998; Cenci et al., 1999; Blanchet et al., 2004; Pavon et al., 2006] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 19

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Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Es zeigte sich schon zuvor, dass Dopaminagonisten (mit längerer Halbwertszeit als Levodopa) deutlich weniger Dyskinesien auslösen im Krankheitsverlauf. Frage: Effekt über Wirkstoff oder über kontinuierlichere dopaminerge Stimulation? [Rascol et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 21

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation [Rascol et al., 2000] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 22

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Nach einem mittleren Follow-up von 6 Jahren hatten 50% der Patienten, welche initial eine Therapie mit Pramipexol begonnen hatten, motorische Fluktuationen, im Gegensatz zu 68,4% von Patienten, welche initial mit Levodopa therapiert wurden. [Parkinson Study Group, 2009] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 23

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Die ADAGIO-Studie ist eine Untersuchung mit einem delayed start design. Dabei wird geprüft, ob bei einem verspäteten Einsatz eines Medikamentes (gegenüber Placebo) eine krankheitsverlangsamende Wirkung zu beobachten ist. Endpunkte sind (1) die Differenz der Symptome am Studienende (roter Pfeil), (2) die Steigung der Kurven unter Placebo und Verum in der ersten Phase (gelber Pfeil), und (3) die Steigung der Kurven unter Verum in der 2. Phase (dunkelblauer Pfeil). [Olanow et al., 2009] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 24

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Die ADAGIO-Studie war positiv für 1mg Rasagilin pro Tag, nicht aber für 2 mg. [Olanow et al., 2009] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 25

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Posthoc-Analyse der ADAGIO-Studie: Sowohl Patienten unter 1mg als auch unter 2mg Rasagilin benötigten länger keine zusätzliche dopaminerge Behandlung. [Rascol et al., 2011] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 26

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Schwächen der ADAGIO-Studie: Diagnose Parkinson nicht ganz sauber (zusammengefasst wurden verlangt: 2 aus 3: Tremor, Rigor, Bradykinesie) Datenkollektion und Statistik durch Sponsor (Teva Pharmaceutical Industries) Warum soll Rasagilin 1mg neuroprotektiv sein, Rasagilin 2mg aber nicht? Unterschiede in der UPDRS-Veränderung minim (UPDRS I-III !!) Spannende Ergebnisse, aber eine relevante Konklusion ist nicht ableitbar Effekt via Wirkstoff oder kontinuierlichere dopaminerge Stimulation? [Olanow et al., 2009] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 27

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression Die Studie wurde konzipiert, den Effekt von (langwirksamem) Pramipexol und (kurzwirksamem) Levodopa auf einen Marker der neuronalen Degeneration zu untersuchen. Das Bild oben zeigt den progressiven Verlust an striatalem Dopamin-Transporter, dargestellt durch diese SPECT-Bildgebung. [Parkinson Study Group, 2002] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 28

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Der Verlust an Dopamin-Transporter war in allen untersuchten Basalganglien-Strukturen bei jenen Patienten, welche initial mit Pramipexol behandelt wurden, verlangsamt, gegenüber den Patienten mit initialer Levodopa-Behandlung. [Parkinson Study Group, 2002] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 29

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Zusammenfassend: Die Anwendung von Substanzen oder Strategien, welche eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation gewährleisten, ist aus folgenden anzunehmenden Gründen günstig: Compliance Bessere motorische Kontrolle Verminderung motorischer Komplikationen im Verlauf Wieweit die Substanz selber zur Förderung oder Verhinderung motorischer Komplikationen beiträgt, bleibt unklar. DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 30

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Praktische Aspekte Kann ich problemlos von einer immediate release- auf eine extended release-Formulierung wechseln (overnight switch)? Ja. 84.5% der mit Pramipexol IR behandelten Patienten wurden erfolgreich über Nacht auf Pramipexol ER umgestellt, ohne Umstellung der Dosis. Ein 1:1-overnight switch wird in der Regel gut toleriert. [Rascol et al., 2010] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 31 31

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation Praktische Aspekte 2. Ist eine extended release-Formulierung einer gleichen Substanz mit immediate release in der Wirkung ebenbürtig? Ja. Kein signifikanter Unterschied betreffend Endpunkt „mittlerer Anteil (in %) pro Tag im OFF [Schapira et al., 2011] DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION 32 32

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