Andrologie Sabine Kliesch Klinische Andrologie, Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Münster

Infertilität Fertilitätsprotektion - Kryokonservierung von Spermien Mobiltelefone und Ejakulatqualität Cochrane Library: FSH Therapie bei idiopathischer Infertilität Spermienselektion für die ICSI

Fertilitätsprotektion: Stiefkind der Onkologie Nur 24% der Tumorpatienten kryokonservieren Spermien (Daten 2002, n=904) (50-70% mit späterem Kinderwunsch) (Shover et al. JCO 2002) 91% der Onkologen stimmen darin überein, dass die Kryokonservierung den onkologischen Patienten angeboten werden sollte; aber nur 24% klären darüber auf (Schrover et al. 2002) Gründe: Mangel an Information und Zeit Hauptgründe ASCO 2006: Empfehlungen formuliert Umfrage 2013: nur 39% der Onkologen beraten ihre Patienten im Hinblick auf die Kryokonservierung! Clinical guideline for sperm cryopreservation in cancer patients; Nangia et al., Fertil Steril 2013

Cryopreservation, semen use and the likelihood of fatherhood in male Hodgkin lymphoma survivors 1974 – 2004; 1849 männliche H.-Patienten (Survivors) 902 (40%) kryokonservierten Ejakulat 21% nutzten ihr Kryodepot Odds ratio von 2.03 für eine Vaterschaft, wenn eine Kryokonservierung von Samen vor Therapie erfolgt! Die Option der prätherapeutischen Kryokonservierung von Spermien verdoppelt die Häufigkeit einer Vaterschaft bei Langzeitüberlebenden bei M. Hodgkin EORTC-GELA lymphoma cohort study; Kaaij et al. Hum Reprod 2014

Fertilitätsprotektion: auch bei Patienten mit Prostatakarzinom 495 Patienten mit Prostatakarzinom vor Therapie 20% wünschten die Kryokonservierung Kryowunsch Kein Kryowunsch Alter 62.2 Jahre 65.1 Jahre Kinderlos 21.2 % 8.8% Wunsch nach Vaterschaft 64.7 % 9.3% Bei einem von 5 Männern mit Prostatakarzinom besteht der Wunsch nach Fertilitätsprotektion! Sperm banking is of key importance in patients with prostate cancer; Salonia et al., Fertil Steril 2013

Fertilitätseinschränkungen nach onkologischer Therapie Follow up von 453 Patienten Mittleres Alter 26.7 Jahre (Zeitpunkt der Kryokonservierung) Mittleres FU 40 Monate Ejakulatqualität Patienten (n) Patienten (%) Normozoospermie (> 20 mill/ml) 144 37.1 % Oligozoospermie (0.1 – 19.9 mill/ml) 307 30.7 % Kryptozoospermie (< 0.1 mill/ml) 29 6.4 % Azoospermie 117 25.8 % 32,2% 62.9 % bleiben infertil, 32.2 % ohne Chance auf spontane Vaterschaft Ines Sander, Dissertation, CeRA, 2014

Unfruchtbar (Azoospermie) nach Therapieabschluss Risiko der posttherapeutischen Azoospermie bei onkologischer Grunderkrankung N = 453 Unfruchtbar (Azoospermie) nach Therapieabschluss Knochenkrebs 72.0 % Blutkrebs 62.5 % Hodenkrebs 18.8 % Lymphdrüsenkrebs 17.1 % Ines Sander, Dissertation, CeRA, 2014

Europäischer Konsensus zum Schutz der Fruchtbarkeit beim Jungen vor der Pubertät und Jugendlichen (2013) Einfrieren von unreifem Hodengewebe Präpubertär Keine Möglichkeit zur Abgabe einer Samenprobe Einfrieren von unreifem Hodengewebe ODER Hodenspermien Pubertär Geeignet für die Abgabe einer Samenprobe Einfrieren von Samenzellen aus dem Ejakulat A European Perspective On Testicular Tissue Cryopreservation For Fertility Preservation In Prepubertal And Adolescent Boys. HM Picton1, C Wyns2 , RA Anderson3, E Goossens4, K Jahnukainen5, S Kliesch6, RT Mitchell3, G Pennings7 , N Rives8, H Tournaye9, AMM Van Pelt10 , U Eichenlaub-Ritter11, E Van den Abbeel12, S Schlatt6 , Hum Reprod Update, accepted, 2014

Mobiltelefone und Ejakulatqualität (Cochrane Analyse) 18 Studien bis Mai 2013 (3947 Männer, 186 Ratten) Analyse von 12 Studien 4 klinisch (1533 Männer) 4 in-vitro-Studien 4 tierexperimentell (97 Ratten) Association between mobile phone use and semen quality: a systematic review and meta-analysis; Liu et al., Andrology 2014

Mobiltelefone und Ejakulatqualität Systematic review – Ergebnis: Klinische und in vitro-Daten zeigen negative Effekte auf Samenqualität Meta-Analyse – Ergebnis: Klinische Studien: kein Effekt auf Samenqualität in vitro-Daten: negative Effekte auf Motilität und Vitalität der Spermien Tierexperimentell: negative Effekte auf Spermienkonzentration und -motilität Association between mobile phone use and semen quality: a systematic review and meta-analysis; Liu et al., Andrology 2014

6 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) mit 456 Patienten Gonadotropintherapie bei idiopathischer männlicher Infertilität (Cochrane Analyse) 6 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) mit 456 Patienten FSH -Therapie versus keine Therapie oder Placebo Zielparameter: Lebendgeburtenrate (1 Studie, n= 30) Spontane Schwangerschaftsrate (5 Studien, n=412) Gondotrophins for idiopathic male factor subfertility Attia et al., The Cochrane Library 2013

Gonadotropintherapie bei idiopathischer männlicher Infertilität (Cochrane Analyse) FSH Placobo / keine OR Qualität der Evidenz Lebend-geburtenrate 27 % 0% 9.31 Sehr niedrig (1 Studie, n=30) Spontane Schwanger-schaftsrate 16% 7% 4.94 Mittel (5 Studien, n=412)

spontan ICSI IUI

Gonadotropintherapie bei idiopathischer männlicher Infertilität (Cochrane Analyse) 6 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) mit 456 Patienten, FSH -Therapie versus keine Therapie oder Placebo Schlußfolgerung: Vielversprechende Ergebnisse der FSH-Therapie für die spontane Konzeption bei idiopathischer Infertilität, wenngleich die Datenbasis noch zu gering ist, um hieraus eine Therapieempfehlung abzuleiten. Gondotrophins for idiopathic male factor subfertility Attia et al., The Cochrane Library 2013

Spermienselektion für die ICSI: Lichtmikroskopie versus IMSI (Cochrane Analyse) ICSI: intrazytoplasmatische Spermieninjektion, Therapie der männlichen Infertilität mit eingeschränkten Samenwerten „Motile sperm organelle morphology examination“ (MSOME), 6000-fache Vergrößerung zur Spermienselektion IMSI: intrazytoplasmatische morphologisch selektiert Spermieninjektion; Potential, das ICSI Ergebnis zu verbessern? Regular (ICSI) versus ultra-high magnification (IMSI) sperm selection for assisted reproduction; Teixeira et al., The Cochrane Library 2013

Klinische Schwangerschaftsrate (9 Studien, 2014 Paare): Geringer Unterschied zwischen ICSI und IMSI (RR 1.29) mit sehr geringer Qualität der Evidenz (very low) RR 1.29

Insgesamt 9 RCT (parallel design studies) mit 2014 Paaren (1002 x IMSI, 1012 x ICSI); Lebendgeburtenrate (1 Studie, 168 Paare): kein Unterschied zwischen ICSI und IMSI (RR 1.14) RR 1.14 Fehlgeburtenrate: KEIN Unterschied (RR 0.82); (6 Studien mit 552 Paaren)

Spermienselektion für die ICSI: Lichtmikroskopie versus IMSI (Cochrane Analyse) ICSI: intrazytoplasmatische Spermieninjektion, Therapie der männlichen Infertilität mit eingeschränkten Samenwerten oder IMSI: intrazytoplasmatische morphologisch selektiert Spermieninjektion; Schlußfolgerung: Die Daten unterstützen den klinischen Einsatz der IMSI nicht. IMSI verbessert weder die Lebendgeburtenrate noch reduziert es die Fehlgeburtenrate. Regular (ICSI) versus ultra-high magnification (IMSI) sperm selection for assisted reproduction; Teixeira et al., The Cochrane Library 2013

Hypogonadismus Deutsche Fassung der EAU Guideline zum Hypogonadismus Risiken der Testosteronsubstitutionstherapie (TRT) Kardiovaskuläres Risiko Mortalität und TRT PSA als Marker für den Hypogonadismus? TRT und Krebsrisiko TRT nach PCA Diagnose

Seit Dezember 2013 Deutsche Fassung, Leitlinie männlicher Hypogonadismus publiziert im JRE, abrufbar unter folgendem Link: www.kup.at/kup/pdf/11899.pdf

Positive Effekte einer Testosteronbehandlung Positive Effekte auf Muskelmasse, -kraft und Knochendichte, Abnahme der Fettmasse und Zunahme der trockenen Körpermasse. (Tracz et al. 2006, Saad et al., 2011, Storer et al. 2008, Caminiti et al. 2009, Bhasin et al. 2001) Körperzusammensetzung Positive Effekte auf glykämisches und Lipidprofil, Insulinresistance und viszerales Fett mit verbesserter Glukosetoleranz und vermindertem kardiovaskulärem Risiko. (Kapoor et al. 2006, Haider et al. 2010, Isidori et al. 2005) Metabolische Parameter Verbesserung von Libido, Erektion und Ejakulation mit signifikantem Anstieg des IIEF; Verbesserung der depressiven Stimmungslage und kognitiver Funktionen. (Moon et al. 2010, Yassin et al. 2006, Giltay et al. 2010, Zitzmann et al. 2001) Psychologische und sexuelle Parameter

Risiken der Testosterontherapie Kardiovaskuläres Risiko ? Mortalität ? PSA als Marker für den Hypogonadismus? TRT und Krebsrisiko TRT nach PCA Diagnose Testosteron / Prof. Dr. med. Sabine Kliesch, Chefärztin, CeRA Münster

Kardiovaskuläres Risiko und Testosterontherapie Basaria et al. NEJM 2010 T 3.5 – 12.1 nmol/l Placebo oder T-Gel Therapiedauer: 6 Mon. Dosierung 50 mg/d 100 mg/d 150 mg/d (supraphys.!) N= 209, 74 Jahre (mittel) Preexisting CVD 53% (T) 47 % (Pl)

Kardiovaskuläres Risiko und Testosterontherapie Vigen et al. JAMA 2013 T < 300 ng/dl & Koronaruntersuchung 20% vorherige MI 50% vorbestehenden DM 80% vorherige KHK Keine Therapie oder T (nach ca. 500 Tagen) Dosierung T-Gel 50 mg/d ( 1.1%) TE 200 mg/ ?? (35.7%) T-Patch 2,5 mg/24h (63.3%)

Kardiovaskuläres Risiko und Testosterontherapie Vigen et al. JAMA 2013 67 Todesfälle / 1223 T Beh. 681 Todesfälle / 7486 Unbeh. 5.47 % T vs. 9.09% no T Todesfälle, MI, Schlaganfall: T 123 /1223 (10.1%) No T 1587 / 7486 (21.2%) And the risk of no treatment?

Kardiovaskuläres Risiko und Testosterontherapie Finkle et al. PLOS one 2014 T Wert vor Therapie: keine Angaben; Therapiedauer: min 90 Tage, max 180 Tage Dosierung: T-Gel / TE / T-Pflaster: Nicht bekannt N= 55.593, Alter 54.4 Jahre (mean)

Kardiovaskuläres Risiko und Testosterontherapie Studien-design Patien-tenzahl Testosterontherapie CVD:MI Basaria et al. 2010 RCT 209 (T 3.5 -12.1 nmol/l) T-Gel 50mg / 100 mg / 150 mg pro Tag über 6 Monate 23/106 (T) vs. 5/103 (Pl) Vigen et al. 2013 Retrospek-tive Kohorten-studie 8709 (T < 300 ng/dl) T-Gel 50 mg/d ; TE 200 mg (Intervall?); T-Pflaster 2,5 mg/24h. Therapiedauer ? 23/1223 (T) vs. 420/7486 (no T) Finkle et al. 2014 55.593 (keine Angaben zu T Werten vor Therapie) T Gel, TE, T Pflaster: Dosierung? Minimum Therapiedauer 90 Tage bis 180 Tage follow up 4.75 Ereignisse per 1000 Patienten-jahre nach T-Verordnung vs. 3.48 vor T-Verordnung

Mortalität und Testosteron Figure 1 Multivariate-adjusted survival curves using Cox regression model for all-cause mortality based on total testosterone (TT). Multivariate-adjusted survival curves using Cox regression model for all-cause mortality based on total testosterone (TT). The solid line represents male subjects with a baseline TT >10.4 nmol/l and the broken line represents TT ≤10.4 nmol/l. HR, hazard ratio for decreased survival after adjusting for BMI, HbA1c, pre-existing cardiovascular disease, smoking, statin and ACEI/ARB therapy. *The number of patients alive at the start of the study and at the end of the study. Muraleedharan V et al. Eur J Endocrinol 2013;169:725-733

Mortalität und Testosteron Figure 2 Multivariate-adjusted survival curves using Cox regression model for all-cause mortality based on calculated bioavailable testosterone (cBT). Multivariate-adjusted survival curves using Cox regression model for all-cause mortality based on calculated bioavailable testosterone (cBT). The solid line represents male subjects with a baseline cBT >2.6 nmol/l and the broken line represents cBT ≤2.6 nmol/l. HR, hazard ratio for decreased survival after adjusting for BMI, HbA1c, pre-existing cardiovascular disease, smoking, statin and ACEI/ARB therapy. *The number of patients alive at the start of the study and at the end of the study of a total of 437 patients analysed. Muraleedharan V et al. Eur J Endocrinol 2013;169:725-733

Mortalität und Testosteron-therapie Figure 3 Multivariate-adjusted survival curves using Cox regression model for treated and untreated groups compared with those with normal testosterone. Multivariate-adjusted survival curves using Cox regression model for treated and untreated groups compared with those with normal testosterone. The lighter broken line represents male subjects with total testosterone (TT) levels <10.4 nmol/l without treatment, the continuous line represent those with TT levels >10.4 nmol/l and the darker broken line represent those with TT levels <10.4 nmol/l and who received physiological testosterone replacement. HR, hazard ratio for decreased survival after adjusting for BMI, HbA1c, pre-existing cardiovascular disease, smoking, statin and ACEI/ARB therapy. *The number of patients alive at the start of the study and at the end of the study. Muraleedharan V et al. Eur J Endocrinol 2013;169:725-733

Effekt von Testosteron auf die kardiovaskuläre Grunderkrankung (CVD) CVD ist eine der häufigsten Todesursachen Literaturdaten legen kardioprotektiven Effekt der TRT beim Hypogonadismus nahe Testosteron beeinflusst das metabolische Profil bei hypogonadalen Patienten positiv (Gewichtsverlust, Abnahme der Fettmasse, Zunahme der fettfreien Muskelmasse, verbesserte Insulinresistenz) The effect of Testosterone on cardiovascular disease: a critical review of the literature; Su et al., Am J Men´s Health 2014 Testosterone and glucose metabolism in men: current concepts and controversies; Grossmann J Endocrinol 2014

Serum PSA als Prediktor für einen Testosteornmangel 3.156 Patienten analysiert, eingeschlossen wurden mit Patienten ohne bekannte Prostataerkrankung und einem PSA-Wert ≤ 4 ng/ml (n= 2.967) T < 8 nmol/l, n=254 (8.8%) Beste Sensitivität und Spezifität bei PSA < 0.65 ng/ml The effect of Testosterone on cardiovascular disease: a critical review of the literature; Rastrelli et al., J Sex Med 2013

Serum PSA als Prediktor für einen Testosteornmangel Schlußfolgerung: PSA ist ein Biomarker der Testosteron-wirkung; Niedrige PSA-Werte können einen klinisch signifikanten Hypo-gonadismus anzeigen. The effect of Testosterone on cardiovascular disease: a critical review of the literature; Rastrelli et al., J Sex Med 2013

Testosterontherapie und Krebserkrankungsrisiko 458 andrologische Patienten, matched mit dem Krebsregister 247 unter T-Therapie 211 keine T-Therapie Dokumentierte Krebsdiagnosen: N= 47 kein T TRT Testosteron Therapy and Cancer Risk; Eisenberg et al., accepted 2014

Testosterontherapie und Krebserkrankungsrisiko kein T TRT kein T TRT Testosteron Therapy and Cancer Risk; Eisenberg et al., accepted 2014

Testosterontherapie nach PCA Erkrankung 458 andrologische Patienten, matched mit dem Krebsregister 247 unter T-Therapie 211 keine T-Therapie Dokumentierte Krebsdiagnosen: N= 47 kein T TRT Testosteron Therapy and Cancer Risk; Eisenberg et al., accepted 2014

PCA 1991-2007; ≥ 65 Jahre alt; TRT 149.345 Männer; davon 1.181 unter TRT (i.m. Injektionen oder s.c. Implantate); 148.173 ohne TRT TRT Keine TRT Kaplan et al., J Sex Med 2014

Kaplan et al., J Sex Med 2014

Schlußfolgerung: Einsatz der TRT bei Patienten mit therapiertem PCA ist insgesamt selten; TRT ist nicht mit einer schlechteren Überlebens- wahrscheinlichkeit oder einer erhöhten krebs- spezifischen Mortalität assoziiert Die Daten zeigen, dass die TRT wahrscheinlich eine sichere Therapie beim Patienten mit therapiertem Prostatakarzinom darstellt. Kaplan et al., J Sex Med 2014

Fertilitätsprotektion - Kryokonservierung von Spermien Mobiltelefone und Ejakulatqualität Cochrane Library: FSH Therapie bei idiopathischer Infertilität Spermienselektion für die ICSI Deutsche Fassung der EAU Guideline zum Hypogonadismus Risiken der Testosteronsubstitutionstherapie (TRT) Kardiovaskuläres Risiko Mortalität und TRT PSA als Marker für den Hypogonadismus TRT und Krebsrisiko TRT nach PCA Diagnose

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! http://repro.klinikum.uni-muenster.de Email: andrologie@ukmuenster.de