„Frühzeitige Hepatitis C-Therapie bei Suchtpatienten“ …time to change the rules?

Fakten zur Hepatitis C (HCV) Weltweit ca. 170 Mio. Menschen infiziert, in Europa ca. 4 Mio. HCV für die meisten Non-A-Non-B-Hepatitiden verantwortlich Mögliche Folgen: Dekompensation, Leberzellkarzinom Bei i.v. Drogengebrauchern heutzutage Todesursache Nr. 2 (nach Überdosis)

HCV-Inzidenz in verschiedenen Gruppen Blutspender 0,4 – 0,5% Medizinisches Personal 1,0% Dialysepatienten 10 – 25% Haemophile 60% Bis 1990 erfolgte die überwiegende Zahl der Infektionen durch Bluttransfusionen und Blutprodukte zur Behandlung der Haemophilie. Nach der Einführung entsprechender Tests ist dieser Übertragungsweg heute nahezu irrelevant. Die Hauptgruppe der HCV-infizierten Menschen ist heute die Gruppe der Patienten mit Drogenvorgeschichte. Die Übertragung der HCV-Infektion erfolgte überwiegend durch Needle-Sharing. Seltener erfolgt die Infektion: über Verletzungen bei medizinischem Personal und medizinischem Reinigungspersonal, durch unsaubere Instrumente z.B. bei Tätowierungen, Piercing, Ohrlochstechen, durch Sexualkontakt oder unter der Geburt (vertikal). Bei 10 - 40 % der Infizierten ist der Übertragungsweg unbekannt. i.v.-Drogenabhängige 70 – 90%

HCV-Prävalenz weltweit 2,2 % hoch moderat niedrig sehr niedrig >3% 2-2,9% 1-1,9% <1% Nordafrika Osteuropa Westeuropa Nordeuropa (Ägypten) Asien N/S-Amerika GB unsaubere therapeutische Illegaler Drogen- Injektionen missbrauch

Epidemiologie Prävalenz Allgemeinbevölkerung: 0.4% - 0.63% (Palitzsch et al. 1999, Thierfelder et al. 2001) Heroinabhängige: 62% - 98% (Backmund et al. 2001, Backmund et al. 2003, Reimer et al. 2005) 500 000 – 600 000 Opioidabhängige in Europa sind HCV- infiziert (Nalpas et al. 1998) Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

HCV-Prävalenz bei Heroinabhängigen Reimer et al. CID 2005; 40 (suppl5):S373-378

Risikofaktoren im ivDU-Bereich Gemeinsames Benutzen von Nadeln („needle sharing“; Stark et al. 1997, Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000, Cook et al. 2001) Gemeinsames Benutzen von dem gesamten Equipment (Bertisch-Möllenhoff et al. 2000, Haltmayer et al. 2000, Hagan et al. 2001, Hahn et al. 2002, Thorpe et al. 2002) Spritzenaustauschprogramme schützen vor HCV nicht so effektiv wie vor HIV (Hagan et al. 1999, Manson et al. 2000)

restitutio ad integrum Krankheitsverlauf restitutio ad integrum 75 – 80 % 20 – 25 % Entwicklung einer Leberzirrhose 25 % Chronischer Verlauf Mögliche Folgen Hepatitis C wird im akuten Stadium häufig nicht erkannt. Die Erkrankung verläuft überwiegend asymptomatisch. Nur in 10 -20 % der Fälle treten grippeähnliche Symptome auf, etwa 1% der Erkrankungen verläuft fulminant und endet mit akutem Leberversagen. 20 – 25 % der Erkrankungen heilen komplikationslos ab, 75 – 80 % chronifizieren. Eine chronische HCV-Infektion führt in bis zu 25% der Fälle innerhalb von 10–20 Jahren zu einer Leberzirrhose mit den möglichen Folgen einer Leberfunktionsdekompensation und / oder eines Leberzellkarzinoms. Dekompensation Leberzellkarzinom Zweithäufigste* Todesursache bei Opiatabhängigen * Nach Tod durch Überdosis

Therapieziele HCV-Therapie Maximale dauerhafte Virussuppression/-elimination Verminderung von Leber-Folgeerkrankungen Minimierung extrahepatischer Manifestationen Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

Basisdiagnostik vor Therapiebeginn Nach Berg „ Hepatitis C. Diagnostik Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung Nach Berg „ Hepatitis C. Diagnostik und Therapieverlaufskontrolle“

Diagnostik Laborkontrollen während der Therapie Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

Diagnostik - Leberbiopsie Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung Nach Zeuzem et al. 2004, Leitlinien DGVS

Diagnostik - Leberbiopsie Grading (Entzündungsaktivität) Score Periportale oder periseptale Mottenfraßnekrose 0-4 Nekrose 0-6 Lytische Nekrose, Apoptose 0-4 Portale Entzündung 0-4 Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

Diagnostik - Leberbiopsie Metavir-Score Staging (Fibrosegrad) Score Keine Fibrose 0 Portale Fibrose, ohne Septen 1 Portale Fibrose, einige Septen 2 Portale Fibrose, viele Septen 3 Zirrhose 4 Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung Nur aussagekräftig, wenn die Gewebeprobe mindestens 2 cm lang ist und mindestens 11 komplette Portalfelder enthält.

Diagnostik - Leberbiopsie Reale Häufigkeit der Durchführung Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung Daten aus online-AWB, N = 326

Evolution der Hepatitis C-Therapie Heilungschancen früher und heute 1990 2004

Indikationsstellung HCV-Therapie allgemein Eine Hepatitis C-Therapie mit PEG-IFN-α-2a ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, deren Serum HCV-RNA-positiv ist, einschließlich Patienten mit - normalen Transaminasen - kompensierter Leberzirrhose - eingeschränkter Nierenfunktion - stabiler HIV-Begleitinfektion Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung Fachinformation Pegasys Juni 2007

Aktueller Stand der Therapie Pegyliertes Interferon-α 1x/Woche  Ribavirin Genotyp- und gewichtsadaptiert 800 – 1200 mg / die

Vom „Natur“ IFN zum pegylierten IFN

Wirkspiegel PegInterferon alfa 2a PegInterferon alfa 2b Mittlere PegIntron-Konzentration in Woche 1 (solide) und Woche 4 (gestrichelt) Mittlere Pegasys-Konzentration in Woche 1 (solide) und Woche 4 (gestrichelt) [ng/mL] [pg/mL] Zeuzem S. et al., Seminars in Liver Disease / Volume 23, Supplement 1, 2003

Ribavirin Wirkungen Nur in Kombination mit Interferon wirksam !!! Virustatikum, Antimetabolit Guanin-Nukleosidanalogon Hemmt virale Polymerase und führt während der Nukleinsäuresynthese zum Kettenabbruch Beeinflusst das Cytokinprofil und damit die Aktivität der Killerzellen Nur in Kombination mit Interferon wirksam !!! Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

Grundsätzliches zur Hepatitis C Standardtherapie Ausgangs - HCV RNA Bestimmung Therapiestart Peg IFN + RBV Woche 4: HCV RNA Bestimmung negativ =RVR (rapid virological response) Woche 12: HCV RNA Bestimmung < 2 log Stufen negativ =EVR (early virological response) Stopp Therapie Ende Genotyp 2 (3) Woche 24: HCV RNA Bestimmung negativ = EOT (end of treatmant) Therapie Ende Genotyp 1 (4) Woche 48: HCV RNA Bestimmung Erfolgskontrolle: HCV RNA Bestimmung Woche 24 nach EOT: negativ = SVR (sustained virological response)

Diagnostik Erfolgskontrollen während der Therapie Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung NIDDK. Chronic hepatitis C: current disease management.

Responseverhalten Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

Therapierfolgsaussicht Je rascher und länger die HCV RNA- Negativität im Behandlungsverlauf erreicht ist, desto sicherer ist der Therapieerfolg !

Therapieerfolg Prädiktor: Virusfreie Zeit unter Therapie log HCV RNA 7 Virusfreie Zeit 6 5 Virusfreie Zeit 4 log HCV RNA 3 2 Nachweisgrenze < 10 IU/ml 1 4 12 24 36 48 60 72 Wochen

Therapieoptimierung Genotyp 1 Standard: 48 Wochen 60% Standard Voraussetzungen: Viruslast bei Therapiestart < 800.000 IU/ml Zirrhose diagnostisch ausgeschlossen Keine Ribavirin-Dosisreduktion HCV-RNA < 10-30 IU/ml nach Woche 4 (TaqMan, TMA) 10% Verkürzung 30% Verlängerung Berg, Roche Hepatitis Tag 2006

Nicht Schnell-Ansprecher Therapieverkürzung GT1 Schnell-Ansprecher* 100 91% 88% Therapiedauer 24 Wochen 80 Therapiedauer 48 Wochen 60 Heilungsraten bei Schnell-Ansprechern nach Woche 24 und 48 vergleichbar. 44% SVR (%) 40 23% 20 Nicht Schnell-Ansprecher Schnell-Ansprecher* * Schnell-Ansprecher = HCV-RNA < 50 IU/ml nach Woche 4 Baseline HCV-RNA < 800,000 IU/ml fixe Dosis PEGInf = 180 μg / Woche Jensen D, et al., Hepatology, Vol. 43, No.5, 2006

Was ist mit Patienten ohne RVR? nach Expertenmeinung ca. 30% ??? Extended Treatment Duration for Hepatitis C Virus Type 1: Comparing 48 versus 72 Weeks of Peginterferon-Alfa-2 plus Ribavirin Berg et al.; Gastroenterology, Volume 130, No.4, Pages 1086-1097 (2006) Zur Erzielung hoher SVR- und geringst möglicher Relapsraten bieten sich für Patienten ohne RVR verlängerte Therapiezyklen an: Multizentrische prospektive offene randomisierte Studie zur Überprüfung des Einflusses einerTherapieverlängerung auf SVR,Relapsrate und Verträglichkeit bei GT-1 Patienten

Wie sind die Erfahrungen mit Suchtpatienten ? Bisher wenige Daten aus klinischen Studien Häufig Ausschluss aus Studien Warum ?

Besonderheiten bei Drogenabhängigen Hohe Komorbidität „Suchtpersönlichkeiten“ Fragliche Therapietreue Zusätzliche Schädigungen (Alkohol, illegale Drogen, Medikamente) Koinfektion mit z.B. HIV Re-Infektionsgefahr

Therapiestudien mit ivDU (SVR) 18/50 18/50 21/76 40/120

Therapieerfolg bei Patienten mit iv-Drogengebrauch Robaeys et al. Europ. J Gastroenterology & Hepatlogy 2006, 18:159-166

Therapieerfolg bei methadonsubstituierten Patienten Mauss et al. Hepatology 2004;40(1):120- 4

HCV-Therapie bei opiatsubstituierten Patienten Gründe Große Chance auf Virusfreiheit Vermeidung von Folgeerkrankungen wie Leberzirrhose und Leberkrebs Verbesserung des persönlichen Gesundheitsempfinden Reduktion des Transmissionsrisikos Enges Arzt-Patient-Verhältnis unter Subsitutionstherapie fördert die Compliance und ermöglicht ein optimales Nebenwirkungs-management. Erfolgreiche Hepatitis C-Therapie führt zu Steigerung der Patientenmotivation die Drogensucht zu überwinden. Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

Therapieentscheidung Welche Patienten? Patienten mit stabilem Verhältnis zu Arzt und Drogenberater Patienten mit Eigenmotivation nach Aufklärung Patienten mit stabiler HIV-Begleitinfektion Auch Patienten mit Angststörung, Depression und schizophrenen Psychosen Die angestrebten Ziele einer Hepatitis C-Therapie sind: maximale dauerhafte Virussuppression Verminderung der Wahrscheinlichkeit von Leberfolgeerkrankungen wie Leberzirrhose mit Komplikationen (z.B. hepatozelluläres Karzinom) Minimierung bzw. Behandlung extrahepatischer Manifestationen - Arthralgie - Arthritis - Glomerulonephritis - Kryoglobulinämische Vaskulitis - Raynaud-Syndrom - Sicca-Syndrom Einschränkung der Ausbreitung Verbesserung der Lebensqualität chronisch HCV-infizierter Patienten bzw. Verlängerung der Lebenserwartung

Therapieentscheidung Wann? Während Substitution oder stationär während der frühen Entwöhnung Frühestens 6 Monate nach Abstinenzbeginn Nach sozialer Stabilisierung Nach Sistieren des Beikonsums und stabiler Betreuungssituation Nach psychopharmakologischer Einstellung der psychiatrischen Komorbidität

Historie der Empfehlungen Suchtkranke sind von der Behandlung ausgeschlossen (NIH 1997; EASL 1999) Drogenabhängige sollen therapiert werden (NIH 2002) Therapie während Substitution empfohlen (Expertenrunde RKI & BMGS 9/2003) Therapie nach 6 Monaten Karenz als „kann“-Empfehlung (DGVS 2004) i.v.-Drogenabusus ist keine absolute Kontraindikation (EASL 2005) 2006: Neuer Konsens der DGS wird im Rahmen des 7. Interdisziplinären Kongresses für Suchtmedizin verabschiedet

Take home HCV und Sucht Heroinabhängige sind Hochrisikogruppe Höchste Neuinfektionsrate Hauptinfektionsquelle Sehr hohe Prävalenz Hepatitis C – die größte Bedrohung für Heroinabhängige- kann behandelt werden, am besten im Setting der Substitution  Gewinnung von Daten sehr wichtig !!!